Nouveautés sur les médicaments du VHC

Réunion LAROPHA

Montpellier le 11 juin 2015

Dr Didier Ribard. Service d’hépato-gastroentérologie. CHU Nîmes

Traitement de l’hépatite C chronique en 2015

Les agents antiviraux directs

Évolution des traitements de l’hépatite CGénotype 1

PEG-IFN

Ribavirine

+

+

+

Pol Inhibiteur

+

StratégieTout Oral

Association

AVD

1989-1998 1998-2001 2001-2010 2011-2013 Début 2014 2014-2020

10 %

35 %

45 %

75-90 %

+

+

IP

100 % ?

Tau

x d

e R

VS

(%

) 75 %

IP 2éme génération

Inhibiteurs de protéase1ére génération:BoceprevirTelaprevir

2éme génération:DanoprevirSimeprevirFaldaprevirAsunaprevirParitaprevirGrazoprevirSovaprevirACH-2684

Inhibiteurs de la NS5A

DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirGS-5816ACH-3012PPI-668GSK-2336805SamatasvirElbasvir

Inhibiteur de la polymerase

Nucs Non Nucs

Sofosbuvir DasabuvirVX-135 DeleobuvirACH-3422 BeclabuvirIDX-20963 GS-9369

TMC-647055PPI-383

Antiviraux directs

…previr…asvir

…buvir

Inhibiteurs de protéase1ére génération:BoceprevirTelaprevir

2éme génération:Danoprevir

SimeprevirFaldaprevirAsunaprevir

ParitaprevirGrazoprevirSovaprevirACH-2684

Inhibiteurs de la NS5A

DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirGS-5816ACH-3012PPI-668GSK-2336805SamatasvirElbasvir

Inhibiteur de la polymerase

Nucs Non Nucs

Sofosbuvir DasabuvirVX-135 DeleobuvirACH-3422 BeclabuvirIDX-20963 GS-9369

TMC-647055PPI-383

Antiviraux directs

…previr…asvir

…buvir

L’accès aux agents anti-viraux directs

La situation en France en Juin 2015

Sofosbuvir

SimeprevirDaclatasvir

+/-Ribavirine

Ledipasvir+/-

Ribavirine

Ribavirine

Peg Interferon+

Ribavirine

Les associations à base de Sofosbuvir

Ombitasvir+

Paritaprevir/ritonavir

Dasabuvir+/-

RibavirineRibavirine

Les combinaisons 3D et 2D d’Abbvie

Les associations d’antiviraux directs sans interféron ayant une AAM (1):

• Sofosbuvir + Simeprevir : Sovaldi / Olysio(Génotypes 1 et 4)

Durée de traitement: 12 semaines

• Sofosbuvir + Daclatasvir Sovaldi / Daklinza(Pangénotypique)

Durée de traitement: 12 ou 24 semaines+/- associés à la Ribavirine

• Sofosbuvir + Ledispavir Harvoni(Pangénotypique)

Durée de traitement: 12 ou 24 semaines

+/- associé à la Ribavirine

Les associations d’antiviraux directs sans interféron ayant une AAM (2):

ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Viekirax(2 cps/j en une prise)

+

dasabuvir Exviera(1 cp x 2/j)

Génotype 1: Viekirax + Exviera +/- Ribavirine

Génotype 4: Viekirax + Ribavirine

Durée: 12 ou 24 semaines

Prescription d’origine hospitalière et par un médecin spécialiste autorisé (hépato-gastroentérologue, interniste, infectiologue).

Initiation du traitement conditionnée à la tenue d’une RCP.

Délivrance par pharmacie à usage intérieur des établissements de santé autorisées à la rétrocession au public.

Des indications et des conditions de remboursement très « encadrées »

Sofosbuvir : SOVALDI®

Selon le Journal Officiel du 4 novembre 2014, le Sovaldi® est remboursé dans les indications suivantes :

- en association avec d’autres médicaments de l’hépatite C chronique chez l’adulte présentant un stade de fibrose hépatique F2 sévère, F3 ou F4

- en association avec d’autres médicaments, de l’hépatite C chronique chez l’adulte infecté concomitamment par le VIH, quel que soit le stade de fibrose hépatique

- en association avec d’autres médicaments, de l’hépatite C chronique chez l’adulte atteint de cryoglobulinémie mixte (II et III) systémique et symptomatique, quel que soit le stade de fibrose hépatique

- en association avec d’autres médicaments, de l’hépatite C chronique chez l’adulte atteint de lymphome B associé au VHC quel que soit le stade de fibrose hépatique

Le Journal Officiel du 4 novembre 2014 a également précisé les conditions de remboursement du Sofosbuvir :

«Au vu des exigences de qualité et de sécurité des soins, l’agrément à l’usage des

collectivités de cette spécialité pharmaceutique est subordonné au respect de la

condition relative à l’organisation des soins suivante: l’initiation du traitement est

subordonnée à la tenue, dans les services experts de lutte contre les hépatites

virales, d’une réunion de concertation pluridisciplinaire. »

Les spécialités DAKLINZA, OLYSIO et HARVONI indiquées dans le traitement de l'hépatite C chronique ont récemment reçu l’agrément aux collectivités.

Publié au Journal officiel du 6 mai 2015*, l'arrêté ministèriel du 29 avril 2015 précise les conditions de prise en charge de ces 3 AAD (antiviraux d'action directe).

Confirme que l’initiation du traitement est subordonnée à la tenue d’une réunion de concertation pluridisciplinaire.

*JORF n°0105 du 6 mai 2015, page 7769 - texte n° 10

Traitement en association ou non (en fonction de la spécialité concernée) avec d’autres médicaments de l’hépatite C chronique chez l’adulte :

• Présentant un stade de fibrose hépatique F3 ou F4

• Présentant un stade de fibrose hépatique F2 sévère

• Infecté concomitamment par le VIH, quel que soit le stade de fibrose hépatique

• Atteint de cryoglobulinémie mixte systémique et symptomatique quel que soit le stade de fibrose hépatique

• Atteint de lymphome B associé au VHC, quel que soit le stade de fibrose hépatique

Indications ouvrant droit à la prise en charge par l’assurance maladie

Daclatasvir : DAKLINZA®

Génotype 1, 3 ou 4

Génotype 1 ou 4

Simeprevir : OLYSIO®

Sofosbuvir + Ledipasvir : HARVONI®

Génotype 1, 3 ou 4

en association avec d'autres médicaments

en association avec d'autres médicaments

Problèmes soulevés par cet arrêté:

Certaines indications mentionnées dans l’ATU de cohorte ont disparu

- malade sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou rénale

- malade ayant subi une transplantation hépatique et présentant une récidive de l’infection par le VHC

- malade transplanté rénal

Daklinza dans le génotype 2 ?

Génotypes 5 et 6 ?

Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir (VIEKIRAX®) + Dasabuvir(EXVIERA®) avec ou sans ribavirine:

Prescription selon leur indication d’ATU de cohorte :

- patients de génotype 1 présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).

Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir (VIEKIRAX®) avec ribavirine:

Prescription, selon son indication d’ATU de cohorte :

- patients de génotype 4 ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).

Quelques chiffres…

Combinaisons sans interféron chez les cirrhotiques G1 naïfs (1)

Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualiséPoordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé

Mangia A, Italie, EASL 2014, Abs. O164 actualiséLawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165, actualisé

RVS chez G1 naïfs cirrhotiques

G1a G1b

94100

94100

92,2 92,9100 100

9097 97 97 100 100 100

66

0

20

40

60

80

100

2831

2829

3031

2930

33

55

66

23

5964

5256

2222

1818

3234

3333

3133

3636

Combinaisons sans interféron chez les cirrhotiques G1 prétraités (2)

RVS chez G1 cirrhotiques prétraités

G1a G1b

8682

100 10093,3

100 100 100

80

92,9100 100

85,7

100 100 100 94 91100 97 100 100

80

100

Rechuteurs ou non répondeurs

bi ou tri

Rechutebi

R Partielbi

R Nulbi

Rechutebi

R Partielbi

R Nulbi

R Nulbi

R Nulbi

67

1414

1010

3032

45

99

44

44

1111

4050

3942

2525

1922

1822

2222

1415

2222

1313

1010

2020

33

3033

3232

2930

0

20

40

60

80

100

Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualiséPoordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé

Mangia A, Italie, EASL 2014, Abs. O164 actualiséLawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165, actualisé

Chez les patients de génotype 1 en échec d’une trithérapie Peg IFN – Ribavirine – Telaprevir ou Boceprevir

Sofosbuvir + Daclatasvir 24 semaines

Réponse virologique

91 %100 % 100 % 100 % 100 %

80 %

95 % 100 % 100 % 95 %**

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S24 RVS4 RVS12

DCV + SOF

DCV + SOF + RBV

Manquant

21 20 21 20 21 20 21 20 21 20n =

Mal

ades

ave

c A

RN

VH

C <

LD

Q*

(%)

*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml

Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé

VALENCE

SOF + RBV

12 wk

LONESTAR-2

SOF + PegIFN + RBV

12 wk

FISSION

SOF + RBV

12 wk

VALENCE

SOF + RBV

12 wk

SV

R12 (

%)

Treatment-Naïve Treatment-Experienced

Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1878-87. Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085.Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1867-77.

FUSION

SOF + RBV

12 wk

POSITRON

SOF + RBV

12 wk

97% 100%

29/30 2/20%

20%

40%

60%

80%

100%98%

31/36

91%

30/33

60%

96%

25/26 6/10

91% 88%

30/33 7/8

92%

85/92

94%

16/17

100%

9/9

93%

13/14

Noncirrhotic Cirrhotic

TT SOF + RBV ± PegIFN 12 sem même % SVR avec ou sans cirrhose ou échec TT préalable

Patients HCV 2% SVR12 dans différentes études faites avec le sofosbuvir

Sofosbuvir + daclatasvir 12 semaines

chez les patients de génotype 3 : ALLY-3

• Phase III : 152 patients G3

SOF + DCV pendant 12 semaines est efficace chez les patients G3 non-cirrhotiques

Le traitement du patient G3 cirrhotique reste indéterminé

Nelson DR, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. LB-3 actualisé

91/101 11/19 44/51 32/34

90 %

80

100

91/101

Tous

Sans cirrhose

Echec de traitement

Cirrhose

Naïfs

73/75 11/19

97 %

58 %

86 %

94 %

69 %

44/51 32/34 9/13

60

40

20

0

Le futur proche

Inhibiteurs de protéase1ére génération:BoceprevirTelaprevir

2éme génération:DanoprevirSimeprevirFaldaprevirAsunaprevirParitaprevir

GrazoprevirSovaprevirACH-2684

Inhibiteurs de la NS5A

DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirGS-5816ACH-3012PPI-668GSK-2336805Samatasvir

Elbasvir

Inhibiteur de la polymerase

Nucs Non Nucs

Sofosbuvir DasabuvirVX-135 DeleobuvirACH-3422 BeclabuvirIDX-20963 GS-9369

TMC-647055PPI-383

Antiviraux directs

…previr…asvir

…buvir

Inhibiteurs de protéase1ére génération:BoceprevirTelaprevir

2éme génération:DanoprevirSimeprevirFaldaprevir

AsunaprevirParitaprevirGrazoprevirSovaprevirACH-2684

Inhibiteurs de la NS5A

DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirGS-5816ACH-3012PPI-668GSK-2336805SamatasvirElbasvir

Inhibiteur de la polymerase

Nucs Non Nucs

Sofosbuvir DasabuvirVX-135 Deleobuvir

ACH-3422 BeclabuvirIDX-20963 GS-9369

TMC-647055PPI-383

Antiviraux directs

…previr…asvir

…buvir

Inhibiteurs de protéase1ére génération:BoceprevirTelaprevir

2éme génération:DanoprevirSimeprevirFaldaprevirAsunaprevirParitaprevirGrazoprevirSovaprevirACH-2684

Inhibiteurs de la NS5A

DaclatasvirLedipasvirOmbitasvir

GS-5816ACH-3012PPI-668GSK-2336805SamatasvirElbasvir

Inhibiteur de la polymerase

Nucs Non Nucs

Sofosbuvir DasabuvirVX-135 DeleobuvirACH-3422 BeclabuvirIDX-20963 GS-9369

TMC-647055PPI-383

Antiviraux directs

…previr…asvir

…buvir

Conclusion (1):

La guérison de pratiquement tous les patients atteints d’hépatite C est concevable dans les prochaines années avec des traitements

• Sans interféron

• Associant des médicaments avec une très forte efficacité anti-virale et une forte barrière de résistance

• De durée relativement brève

• Avec une bonne tolérance

• avec des interactions médicamenteuses à ne pas méconnaitre

Mais avec un gros inconvénient: leur coût … !

Conclusion (2):

. L’utilisation de ces traitements est actuellement possible chez les patients ayant une fibrose sévère ou une cirrhose, certaines manifestations extra hépatiques, les co-infectés VIH-VHC.

. Les récentes recommandations de l’AFEF, préconisent d’étendre l’accès à ces traitements pour:

- les patients avec fibrose modérée (F2)

- tous les patients avec génotype 3

- les patients à risque de transmettre le VHC.

- les patients avec comorbidités

. En attendant qu’une réduction du coût de ces traitementspermette leur accès au plus grand nombre avec pour ultimeobjectif l’éradication de cette maladie.

Merci de votre attention !