Nombre de sujets nécessaires en recherche clinique FRT C6.
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Nombre de sujets nécessaires
en recherche clinique
FRT C6
Types d’études
• Problème d’estimation– Nombre de sujets pour une précision de
l’estimation
• Problème de comparaison :– Nombre de sujets pour une puissance suffisante
pour montrer une différente attendue
• Problème de prédiction– Nombre de sujets pour mettre en évidence un
niveau de risque attendu
Problème d’estimation• Etude d’un échantillon représentatif de n
sujets pour extrapoler les résultats observés à la population entière dont est issu l’échantillon
Problème d’estimation• Etude d’un échantillon représentatif de n
sujets pour extrapoler les résultats observés à la population entière dont est issu l’échantillon
• Estimation sur l’échantillon de la mesure– Évènement en terme de fréquence pobservé avec
son écart-type pq/n (1)– Mesure d’une variable quantitative sous forme
de moyenne avec son écart-type sem (s²/n)(2)
Problème d’estimation• Etude d’un échantillon représentatif de n
sujets pour extrapoler les résultats observés à la population entière dont est issu l’échantillon
• Estimation sur l’échantillon de la mesure– Évènement en terme de fréquence pobservé avec son
écart-type pq/n (1)– Mesure d’une variable quantitative sous forme de
moyenne avec son écart-type sem (s²/n)(2)
• On montre que la mesure dans la population a 95 % de chances de se situer dans l’intervalle– (1) po poqo/n
– (2) m s/n = 1,96 pour =5%
Précision d’une estimation
• Soit i la précision i correspond à l’intervalle autour de
l’estimation ponctuelle : pq/n ou sn – Pour une fréquence :
• i = pq/n, en montant tout au carré i² = ² p q /n
• n = ²p q / i²
– Pour une moyenne :• i = s/n, en montant tout au carré i² = ²s² /n
• n = ²s² / i²
Exemples
• Observatoire de malades traités pour hépatite C : estimer le % d’adéquation à l’AMM– Hypothèse : 80 %, précision 5 % au risque 5% n = (1,96² x 0,80 x 0,20)/ 0,05²= 246– Hypothèse : 60 %, précision 3 % au risque 5% n = (1,96² x 0,60 x 0,40)/ 0,03²= 1025
. Estimer le nombre de CD4 des malades sous HAART. une petite étude préliminaire a montré une variance de 4900 (s = 70)- précision de la moyenne à 20 au risque 5% n = (1,96² x 4900)/ 20² = 48
- précision de la moyenne à 15 au risque 2% n = (2,326² x 4900)/ 15² = 118
Problème de comparaison (1) de moyennes
• Rappel sur le principe des tests
Problème de comparaison (1) de moyennes
• Rappel sur le principe des tests– Formuler les hypothèses :
H0 : µ1 = µ2
H1 : µ1 ≠ µ2 formulation bilatérale
Problème de comparaison (1) de moyennes
• Rappel sur le principe des tests– Formuler les hypothèses :
H0 : µ1 = µ2
H1 : µ1 ≠ µ2 formulation bilatérale
– Calculer la probabilité des observations sous H0, connaissant la loi de distribution de la différence m1-m2
Problème de comparaison (1) de moyennes
• Rappel sur le principe des tests– Formuler les hypothèses :
H0 : µ1 = µ2
H1 : µ1 ≠ µ2 formulation bilatérale
– Calculer la probabilité des observations sous H0, connaissant la loi de distribution de la différence m1-m2
– Choisir la règle de décision : on rejette ou non H0 avec un certain risque d’erreur, càd pour une valeur seuil L telle que ll > L
Problème de comparaison (1) de moyennes
• Rappel sur le principe des tests– Formuler les hypothèses :
H0 : µ1 = µ2
H1 : µ1 ≠ µ2 formulation bilatérale
– Calculer la probabilité des observations sous H0, connaissant la loi de distribution de la différence m1-m2
– Choisir la règle de décision : on rejette ou non H0 avec un certain risque d’erreur, càd pour une valeur seuil L telle que ll > L
• Les 2 risques d’erreur– De 1ère espèce : = P(rejet H0 si H0 vraie) = P(ll > seuil L si H0
vraie)
– De 2ème espèce : = P(non rejet H0 si H1 vraie) = P(ll < seuil L si
H1 vraie). 1- = puissance d’un test = P(rejet H0 si H1 vraie)
Comparaison (1) de moyennes
• On ne peut pas calculer exactement car on ne connaît pas la valeur exacte de = µ1- µ2
• H1 est une hypothèse composite : il faut spécifier une hypothèse particulière. Il y a une valeur de pour chaque valeur de µ1- µ2
Réalité Conclusion du testvaleur de rejet de H0 non rejet de H0
H0 est vraie = 0 1-
H1 est vraie H1 1 -
’H1 1 - ’ ’
Comparaison de 2 moyennes
• Distribution de la différence observée = m1-m2 selon que H0 est vraie ou H1 est vraie en supposant même ²
Comparaison de 2 moyennes
• Sous H0, µ1- µ2 suit une loi Normale de moyenne 0 et on rejettera H0 si m1-m2 > L
– P[(m1-m2)>lLl/H0] = L-0 =
L = 1/n1+1/n2 ²1/n1+1/n2
• Sous H1 on attend une différence µ1- µ2 = , différence minimale que l’on souhaite montrer; on ne rejettera pas H0 si m1-m2 < L’,– P[(m1-m2)<L’/H1] = L’ - =-2 si <50%
L’ = -21/n1+1/n2 ²1/n1+1/n2
• Si on fait correspondre L et L’ on obtient 1/n1+1/n2 = - 21/n1+1/n2
Comparaison de 2 moyennes
n1n2 = ²(+2)² et si n1=n2 alors n1n2/ n1+n2 = n/2
n1+n2 ² n = 2 ²(+2)²
²
Si on inclut dans chaque échantillon un nombre n’<n, on peut calculer a posteriori la puissance qu’avait l’étude de montrer la différence attendue :
2= n ² - 1,96 d’où on tire en lisant dans la table
2 ² la valeur de 2 puis la puissance 1-
Ex : 2= 1,0 2 ≈ 0,32, ≈ 0,16, d’où une puissance de 0,84
Problème de comparaison (2) de pourcentages
• Les hypothèses s’écrivent : H0 : P1=P2 H1 : P1≠P2
• On observe p1 et p2. On ne peut pas faire l’hypothèse d’égalité des variances, P1Q1/n étant forcément différent de P2Q2/n si H1 est vraie changement de variable : p y = Arcsinusp (Arcsinus est la fonction inverse de la fonction sinus : p = sin(y))
• Cette transformation angulaire permet :– Y suit une distribution proche de la Normale– Var(Y) tant vers une constante 1/4n dès que n > 20
• Dans la formule de comparaison de moyennes, on remplace ² par ¼ par (Arcsinusp1 - Arcsinusp2)
Comparaison de 2 pourcentages
• Pour un test bilatéral :n (+2)²
2(Arcsinusp1 - Arcsinusp2)²
et 2 = 2n(Arcsinusp1 - Arcsinusp2) – 1,96
=
Table d’Arcsinus
Cas des effectifs inégaux
• Essai thérapeutique : 2 fois plus de malades dans le groupe nouveau Ttt que dans le groupe placebo
• Étude épidémiologique : 2 témoins pour un cas en partant de 1/n1 + 1/n2 = 2/n en cas d’effectifs égaux
Pour n2/n1 = 2 on obtient : n1 = n/2 (1+1/2) et n2 = n/2(1+2)
Et de façon plus générale, pour n2/n1 =
n1 = n/2 (1+1/ ) et n2 = n/2(1+ )
• On calcule d’abord n, effectifs égaux, puis n1 et n2 en fonction de
• n1 + n2 est toujours supérieur à 2n
Problème de prédictionM+ M-
E+ a b R1 risque de maladie chez E+
E- c d R0 risque de maladie chez E-P 1-P
Pour quantifier l’association entre exposition et maladie :– Risque relatif RR = R1 / R0
– Odds ratio OR R1 / (1 - R1) estimé par ad/bc
R0 / (1 - R0)En l’absence d’association RR et OR = 1En cas d’association positive RR et OR > 1
Principe : calculer le nombre de sujets nécessaires E+ et E- pour montrer un OR choisi, avec une puissance définie, connaissant la fréquence de la maladie (R0) chez les E-
=
Exemples numériques
• Evaluation du risque de cancer du foie sur cirrhose chez les sujets atteints d’hémochromatose – Hypothèse : le risque de cancer du foie chez les cirrhotiques
non hémochromatosiques est de 5 % – Combien de malades pour montrer un risque 3 fois plus grand
avec une puissance de 80 %
• Résolution– E- = cirrhoses sans hémochromatose– E+ = cirrhoses sur hémochromatose
– R0 = 0,05, OR attendu = 3– On lit dans des tables : il faut inclure 168 malades par groupe
Si l’on craint des PDV ou sujets non évaluables, il faut majorer d’un % dépendant du problème. Ici 10 %, il faut donc 185 sujets/groupe
Exemples numériques
• Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S1 et S2
– Soit par la durée de sommeil l1 - 2l = 1 heure en supposant les variances égales de valeur 1,5²quel nombre de sujets pour montrer 1 ≠ 2 avec = 5 %, = 10 % et n1 = n2
– Soit par le % de sujets ayant une durée de sommeil d’au moins 6 heures. Avec S1 on sait que ce taux est de 30 %, on désire qu’il soit d’au moins 50 % avec = 5 %, = 10 % et n1 = n2
Exemples numériques
• Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S1 et S2
– Soit par la durée de sommeil l1 - 2l = 1 heure en supposant les variances égales de valeur 1,5²quel nombre de sujets pour montrer 1 ≠ 2 avec = 5 %, = 10 % et n1 = n2
• Résolution– Test bilatéral de comparaison de moyennes
– n = (2 x 1,5²)/1² x (1,96 + 1,282)² = 47,3 soit n = 48 sujets/groupe
Si l’on craint des PDV ou sujets non évaluables, il faut majorer d’un % dépendant du problème. Ici 10 %, il faut donc 53 sujets/groupe
Exemples numériques
• Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S1 et S2
– Soit par le % de sujets ayant une durée de sommeil d’au moins 6 heures. Avec S1 on sait que ce taux est de 30 %, on désire qu’il soit d’au moins 50 % avec = 5 %, = 10 % et n1 = n2
• Résolution– Test unilatéral de comparaison de pourcentages– n = (1,645 + 1,282)²/2x(0,785 – 0,580)² = 101,9
donc 102 sujets /groupe– En majorant de 10 % pour les sujets non évaluables il faut 113 sujets par groupe
Même problème, critère de jugement différent, il faut 2 fois plus de malades pour montrer une différence de 20% que d’1 heure
Exemples numériques
• En fait, le nombre de malades recrutés est plus faible que prévu et seuls sont analysables n1=n2=30– On observe : m1 = 5,8 (s = 1,6) p1 = 0,30
m2 = 6,5 (s = 1,7) p2 = 0,53
le test = 1,64, non rejet H0 le test ² = 3,36, non rejet H0
• Quelle était la puissance pour montrer les différences attendues sous les mêmes hypothèses ?1. 2= n ² - 1,96 2 = 0,622 2 0,51 0,255
2 ² et la puissance 1- = 0,745
2. 2 = 2n(Arcsinusp1 - Arcsinusp2) – 1,645 = 0,175 2 0,86 0,43 et la puissance 1- = 0,57
Ce qu’il ne faut pas faire
• Un essai thérapeutique est mis en place sur 3 centres. Le nombre de sujets prévu est de 98 par groupe pour montrer une différence de 20% (60 vs 40) en test bilatéral, avec 5% et 20%
• Un des 3 centres inclut la moitié soit 50 malades par groupe et observe 58 vs 40 % de bons résultats.
• Il décide d’analyser et de publier lui-même ses propres résultats ² = 3,24, p = 0,072, NS
• L’ensemble des résultats sur les 3 centres montre des taux de réponses de 57 vs 41% ² = 5,23, p < 0,03