Mora-Duarte J et al. Comparison of Caspofungin and Amphotericin B for invasive Candidiasis

Mora-Duarte J et al.

Comparison of Caspofungin and Amphotericin B for invasive Candidiasis

New England Journal of Medicine 2002, 347 : 2020-2029

Mora-Duarte J et al.

Comparison of Caspofungin and Amphotericin B for invasive Candidiasis

New England Journal of Medicine 2002, 347 : 2020-2029

Comparaison de la caspofungine et Comparaison de la caspofungine et de l’amphotéricine B de l’amphotéricine B dans le traitement des candidoses invasives*dans le traitement des candidoses invasives*

* Cancidas est indiqué dans le traitement de la candidose invasive chez les patients adultes non neutropéniques.

2

Description de l’essai

Multicentrique, randomisé, en double-aveugle

Candidose invasive documentée (clinique + hémoculture, autre site positif)

Stratification en fonction de la présence ou non d’une neutropénie et score Apache II

Critère principal : efficacité en fin de traitement IV (analyse en ITTM)

Critère d’évaluation de l’efficacité : une réponse globale au traitement

Une réponse globale positive : résolution de tous les symptômes et signes d’infection à Candida et éradication de l’infection confirmée par culture.

3

Description de l’essai (suite)

Analyse de non-infériorité La non-infériorité de la caspofungine était démontrée si l’intervalle de confiance bilatéral à

95,6% de la différence d’efficacité entre les deux groupes traités ajusté sur le statut neutropénique et le score APACHE II, incluait 0 et si la limite inférieure ne se situait pas en dessous de -20%.

Analyse menée sur deux populations prédéfinies : Patients inclus dans l’analyse en intention de traiter modifiée ITTM (analyse

primaire) : diagnostic documenté de candidose invasive et au moins un jour de traitement.

Patients « évaluables » présentant les critères d’évaluation prédéfinis ci-dessous : - Inclusion dans analyse ITTM

- Absence de traitement antifongique concomitant- aucune déviation au protocole- évaluation en fin de traitement- traitement administré pendant au moins 5 jours

4

Critères d’inclusion

Patients agés de plus de 18 ans

Une ou plusieurs cultures positives à Candida (sang ou autre site stérile) dans les 4 jours précédents

Et au moins l’un des critères suivants au cours des deux jours précédents :

– Fièvre– Hypothermie clinique significative– Hypotension– Signes d’inflammation présents sur un site infecté par Candida

5

Schéma de l’essai*

50 mg/j50 mg/j 0,7 à 1 mg/kg/j0,7 à 1 mg/kg/j0,6 à 0,7 mg/kg/j0,6 à 0,7 mg/kg/j

70 mg J170 mg J1 Pas de neutropéniePas de neutropénie NeutropénieNeutropénie

n = 114 n = 125

RandomisationRandomisation

INCLUSIONINCLUSIONINCLUSIONINCLUSION

Amphotéricine BAmphotéricine BCaspofungineCaspofungine

* Schéma réalisé conformément aux données de la publication

6

Durée du traitement

Durée du traitement IV

Au moins 10 jours avant relais Per OsPermanent si C. krusei ou C. glabrata

Durée du traitement antifongique (IV + PO)

14 jours après la dernière culture positive à Candida

Traitement PO

Fluconazole 400 mg/jSeulement pour les patients non neutropéniques

Durée moyenne de traitement IV : 11,9 jours (1-28 jours)

7

Caractéristiques initiales des patients inclus dans l’analyse en ITTM*

10 (8,7)14 (12.8)ouiNeutropénie

(neutrophiles < 500/mm3) n (%)

105 (91,3)95 (87.2)non

15,414,8Score moyen

23 (20,0)21 (19,3)> 20

92 (80,0)88 (80,7)≤ 20Score APACHE n (%)

18 - 8117 - 84Extrêmes5556MédianeAge

(années)

46 (40,0)53 (48,6)Femmes

69 (60,0)56 (51,4)Hommes

N=115N=109

Sexe n (%)

Amphotéricine BCaspofungine

* Aucune différence entre les groupes n’était statistiquement significative.

8

N=115N=109


30 (26,1)23 (21,1) Insuffisance rénale (modérée ou sévère)

13 (11,3)16 (14,7) Leucémie ou lymphome évolutifs

Pathologie sous-jacente

3 (2,6) 4 (3,7) Infection VIH (n’importe quel stade)

21 (18,3)25 (22,9) Diabète sucré

58 (50,4)54 (49,5) Chirurgie récente

90 (78,3)80 (73,4) Cathétérisme veineux central récent

Facteurs de risque de candidose inv.

55 (47,8)39 (35,8) Alimentation parentérale

102 (88,7) 90 (82,6) ATB large spectre

1 (0,9) 6 (5,5) Greffe

18 (15,7)28 (25,7) TT immunosuppresseur

38 (33,0)30 (27,5) Pathologie maligne sous-jacente

Caractéristiques initiales des patients inclus dans l’analyse en ITTM* (suite)

n (%)

n (%)


9

N=115N=109


2114 1 - 2 jours

5444 < 1 jour

TT Antifongique préalable - n (%)

2 3 > 2 jours

77 (67,0)61 (56,0) Oui

9 (7,8)4 (3,7) Abcès

8 (7,0)8 (7,3) Liquide péritonéal

Site de l’infection – n (%)

2 (1,7)1 (0,9) Liquide pleural

91 (79,1)90 (82,6) Sang (candidémie)

4 (3,5) 5 (4,6) Sites multiples

1 (0,9)0 Peau (confirmée par biopsie)

01 (0,9) Poumon (confirmée par biopsie)

Caractéristiques initiales des patients inclus dans l’analyse en ITTM* (suite)


10

Caspofungine

35,6%35,6%12,8%12,8%

19,8%19,8%19,8%19,8%

Amphotéricine B

54,1%**54,1%**18,3%18,3%

9,2%9,2%12,8%12,8%

Isolats de Candida au début de l’étude (nombre de patients en %)*

Principales espèces retrouvées chez les patients

C. albicans** C. glabrata C. parapsilosis C. kruseiC. tropicalis C. guillermondiiC. lipolytica ; C. rugosa : 1% ; Espèces multiples : 3%


4%4%3%3%

** P = 0.009

11

Patients évaluablesn = 185

ITTM (analyse primaire) n = 224

15,4 (1,1 à 29,7)

p = 0,03

64,9 %

(63 / 97)

80,7 %

(71 / 88)

12,7 (-0,7 à 26)

p = 0,09

61,7 %

(71 / 115)

73,4 %

(80 / 109)

Différence

après ajustement*

(IC 95,6%)

Ampho B

0,6 - 1 mg/kg

Caspofungine

70 puis 50 mg/j

Réponse favorable au traitement

Fin de traitement IV

* Ajustement sur le statut neutropénique et le score Apache II

12

Patients évaluables

ITTM analyse primaire

15,2 (0,6 à 31,0 %)

p = 0,0664,6 %80,3 %

10,0 (-4,5 à 24,5 %)

p = 0,2262,8 %71,7 %

Différence

après ajustement*

(IC 95,0%)

Ampho B

0,6 - 1 mg/kg

Caspofungine

70 puis 50 mg/j

Réponse favorable au traitement

Chez les patients atteints de candidémie (n=186, 77% des patients)

* Ajustement sur le statut neutropénique et le score Apache II

13

66,3%

77,30%

43,5%

57,10%

40,0%

50%

63,8%

76,80%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Apache II < 20 Apache II 20 Neutrophiles < 500 mm3

Neutrophiles > 500 mm3

Amphotéricine B Caspofungine

66,3%

77,30%

43,5%

57,10%

40,0%

50%

63,8%

76,80%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Apache II < 20 Apache II 20 Neutrophiles < 500 mm3



(61/92)(61/92)

(68/88)

(10/23)(10/23)

(12/21)

(4/10)(4/10)

(7/14)

(67/105)(67/105)

(73/95)

Patients de l’analyse en ITTM

Réponse favorable au traitement*

* Schéma réalisé conformément aux données de la publicationIl y avait trop peu de patients neutropéniques pour en tirer des conclusions d’efficacité chez ces patients.

14

67,9%

80,30%

52,6%

83,30%

37,5%

75%67,4%

81,20%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Apache II < 20 Apache II > 20 Neutrophiles < 500 mm3



67,9%

80,30%

52,6%

83,30%

37,5%

75%67,4%

81,20%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Apache II < 20 Apache II > 20 Neutrophiles < 500 mm3



(53/78)(53/78)

(61/76)

(10/19)(10/19)

(10/12)

(3/8)(3/8)

(6/8)

(60/89)(60/89)

(65/80)

Patients qui répondent aux critères d’évaluation

Réponse favorable au traitement*

*Schéma réalisé conformément aux données de la publicationIl y avait trop peu de patients neutropéniques pour en tirer des conjclusions d’efficacité

15

26,6 %

38,3 %

6,4 % 7,0 %

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

Echec en fin detraitement

récidive 6 à 8 semainesaprès traitement

Caspofungine

Amphotéricine B

26,6 %

38,3 %

6,4 % 7,0 %

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

Echec en fin detraitement

récidive 6 à 8 semainesaprès traitement

Caspofungine

Amphotéricine B

(29/109)

(7/109)

(44/115)(44/115)

(8/115)(8/115)

Echec et récidives* Analyse en ITTM


16

42,1 %

75,2 %

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Caspofungine Amphotéricine B

42,1 %

75,2 %

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Caspofungine Amphotéricine B

(48/114)

(94/125)(94/125)

Evénement clinique ou constantes biologiques anormales

Evénements indésirables*

P=0,002


17

11,4 %

26,4 %

8,4 %

24,8 %

20,2 %

48,8 %

2,6 %

23,2 %

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

Hypokaliémie Néphrotoxicité Pb perfusion Arrêt pour EI

11,4 %

26,4 %

8,4 %

24,8 %

20,2 %

48,8 %

2,6 %

23,2 %

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

Hypokaliémie Néphrotoxicité Pb perfusion Arrêt pour EI

(13/114)

(33/125)(33/125)

(8/95)

(23/114)

(26/105)(26/105)

(65/125)(65/125)

(29/125)(29/125)

(3/114)(3/114)

p=0,003p=0,003p=0,002p=0,002p=0,02p=0,02p=0,02p=0,02

Evénements indésirables*


CaspofungineAmphotéricine B

# Un effet nephrotoxique était défini comme un taux de créatinine sérique deux fois supérieur au moins à la valeur initiale ou comme une augmentation d’au moins 1mg/dl (88,4μmol/l) chez les patients ayant un taux initial de créatinine sérique excédant la limite supérieure de la normale.

#

18

0,0020,0027373 (58,4 %) (58,4 %)33 (28,9 %)33 (28,9 %)Evénements cliniquesEvénements cliniques

44 (3,2 %) (3,2 %)11 (0,9 %) (0,9 %)Eruption cutanéeEruption cutanée

1313 (10,4 %) (10,4 %)0 0 TachypnéeTachypnée

1010 (8,0 %) (8,0 %) 44 (3,5 %) (3,5 %)VomissementsVomissements

77 (5,6 %) (5,6 %)22 (1,8 %) (1,8 %)NauséesNausées

1313 (10,4 %) (10,4 %)22 (1,8 %) (1,8 %)TachycardieTachycardie

66 (4,8 %) (4,8 %)44 (3,5 %) (3,5 %)Phlébite-thrombophlébitePhlébite-thrombophlébite

88 (6,4 %) (6,4 %)22 (1,8 %) (1,8 %)HypertensionHypertension

0,01 0,01 2929 (23,2 %) (23,2 %)88 (7,0 %) (7,0 %)FièvreFièvre

0,0030,0033333 (26,4 %) (26,4 %)66 (5,3 %) (5,3 %)FrissonsFrissons

pp

Amphotéricine BAmphotéricine B

N=125N=125

CaspofungineCaspofungine

N=114N=114

73 (58,4 %)73 (58,4 %)

44 (3,2 %) (3,2 %)

13 13 (10,4 %)(10,4 %)

1010 (8,0 %) (8,0 %)

77 (5,6 %) (5,6 %)

1313 (10,4 %) (10,4 %)

66 (4,8 %) (4,8 %)

88 (6,4 %) (6,4 %)

2929 (23,2 %) (23,2 %)

3333 (26,4 %) (26,4 %)

Evénements indésirables

n (%)

19

Constantes biologiques Constantes biologiques

AnémieAnémie

HypokaliémieHypokaliémie

Créatininémie

Urée

Bilirubine totale

Ph. alcalines

ASAT

ALAT

0,0020,00227/111 (24,3 %)27/111 (24,3 %)

1/1111/111 (0,9 %) (0,9 %)

11/11111/111 (9,9 %) (9,9 %)

4/1094/109 (3,7 %) (3,7 %)

2/1082/108 (1,9 %) (1,9 %)

3/1093/109 (2,8 %) (2,8 %)

9/1099/109 (8,3 %) (8,3 %)

0,050,05

2/1082/108 (1,9 %) (1,9 %)

0,020,02

4/1094/109 (3,7 %) (3,7 %)

ppAmphotéricine BAmphotéricine BCaspofungineCaspofungine

0,040,04

67/124 (54,0 %)67/124 (54,0 %)

13/12413/124 (10,5 %) (10,5 %)

29/12429/124 (23,4 %) (23,4 %)

28/12428/124 (22,6 %) (22,6 %)

19/12019/120 (15,8 %) (15,8 %)

11/12411/124 (8,9 %) (8,9 %)

19/12219/122 (15,6 %) (15,6 %)

11/12211/122 (9,0 %) (9,0 %)

10/12310/123 (8,1 %) (8,1 %)

Evénements indésirables

n (%)

20

Conclusion

La caspofungine constitue une alternative à l’amphotéricine B, au moins aussi efficace, avec un meilleur profil de tolérance dans le traitement de la candidose invasive chez les patients adultes non neutropéniques.

Avant de prescrire, veuillez consulter le RCP.

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