MONITORING DE LA GLYCEMIE MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: EN CONTINU:

Approches Technologiques et Approches Technologiques et Applications CliniquesApplications Cliniques

Professeur Eric RENARDProfesseur Eric RENARD

Service des Maladies Endocriniennes, Service des Maladies Endocriniennes,

Hôpital LapeyronieHôpital Lapeyronie, Montpellier, France, Montpellier, France

e-renard@chu-montpellier.fre-renard@chu-montpellier.fr

E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

RATIONNEL POUR UNE MESURE RATIONNEL POUR UNE MESURE GLYCÉMIQUE CONTINUEGLYCÉMIQUE CONTINUE

Réduire les « zones d’ombre » hyperglycémiques de l’ACGRéduire les « zones d’ombre » hyperglycémiques de l’ACG Mieux connaître les Mieux connaître les périodes post-prandiales +++périodes post-prandiales +++ Atteindre l’HbA1c-cibleAtteindre l’HbA1c-cible Réduire l’incidence des complications du diabèteRéduire l’incidence des complications du diabète

Repérer les périodes à risque hypoglycémiqueRepérer les périodes à risque hypoglycémique Période nocturne et périodes à risquePériode nocturne et périodes à risque (/ex: conduite automobile) (/ex: conduite automobile) Prévenir les hypoglycémies, surtout sévèresPrévenir les hypoglycémies, surtout sévères

Améliorer la sécurité et les performances de l’insulinothérapieAméliorer la sécurité et les performances de l’insulinothérapie Meilleur ajustement des doses d’insulineMeilleur ajustement des doses d’insuline Aboutir finalement à une Aboutir finalement à une insulinothérapie « gluco-régulée » en temps insulinothérapie « gluco-régulée » en temps

réelréel Bénéficier d’une meilleure qualité de vieBénéficier d’une meilleure qualité de vie

Meilleure stabilité glycémiqueMeilleure stabilité glycémique Remplacer l’ACGRemplacer l’ACG

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PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN DÉTECTEUR DE GLUCOSE (1) DÉTECTEUR DE GLUCOSE (1)

Principe du Détecteur de Principe du Détecteur de Glucose (glucose sensor)Glucose (glucose sensor)

SYSTEME GLUCOSENSIBLE

GENERATEUR DU SIGNAL

MILIEU BIOLOGIQUEMILIEU BIOLOGIQUE

ApplicationsApplications

SANG, LIQUIDE SANG, LIQUIDE INTERSTITIELINTERSTITIEL

- DETECTEUR ENZYMATIQUE: - DETECTEUR ENZYMATIQUE: GLUCOSE OXYDASEGLUCOSE OXYDASE

- DETECTEUR OPTIQUE- DETECTEUR OPTIQUE

- DETECTEUR FLUORESCENT- DETECTEUR FLUORESCENT

- ...- ...

MONITEURMONITEURSIGNAL CONFORME AU SIGNAL CONFORME AU NIVEAU GLYCEMIQUENIVEAU GLYCEMIQUE

GLYCEMIEGLYCEMIE

CALIBRATIONCALIBRATION

(étalonnage)(étalonnage)

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Conditions nécessaires à Conditions nécessaires à l’exactitudel’exactitude:: SensibilitéSensibilité au glucose au glucose SpécificitéSpécificité pour le glucose pour le glucose PrécisionPrécision de mesure dans la gamme rencontrée de mesure dans la gamme rencontrée LinéaritéLinéarité intensité du signal-niveau glycémique intensité du signal-niveau glycémique StabilitéStabilité de mesure de mesure Etalonnage (calibration) Etalonnage (calibration) appropriéapproprié

Options selon l’usage attendu:Options selon l’usage attendu: RéactivitéRéactivité (temps de réponse) (temps de réponse) Durée de stabilitéDurée de stabilité (jours, semaines, mois, années) (jours, semaines, mois, années) CoûtCoût

PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN DÉTECTEUR DE GLUCOSE (2) DÉTECTEUR DE GLUCOSE (2)

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Non invasifNon invasif = pas d’effraction corporelle = pas d’effraction corporelle Peu invasifPeu invasif = effraction corporelle minime = effraction corporelle minime InvasifInvasif

TranscutanéTranscutané ImplantéImplanté

PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN DÉTECTEUR DE GLUCOSE (3) DÉTECTEUR DE GLUCOSE (3)

E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

PROCESSUS D’EVALUATION D’UN PROCESSUS D’EVALUATION D’UN DÉTECTEUR DE GLUCOSEDÉTECTEUR DE GLUCOSE

Evaluation technique:Evaluation technique: FAISABILITÉ DE LA MÉTHODEFAISABILITÉ DE LA MÉTHODE Sensibilité au glucose et spécificité pour le glucoseSensibilité au glucose et spécificité pour le glucose Linéarité du signal par rapport à la concentration de glucoseLinéarité du signal par rapport à la concentration de glucose Stabilité de la production du signal liée au détecteur et à son Stabilité de la production du signal liée au détecteur et à son

environnementenvironnement Evaluation clinique:Evaluation clinique: TOLÉRANCE, FIABILITÉ & EXACTITUDETOLÉRANCE, FIABILITÉ & EXACTITUDE

Méthodologie de mise en place et innocuitéMéthodologie de mise en place et innocuité Stabilité de la mesure; conditions d’étalonnageStabilité de la mesure; conditions d’étalonnage Exactitude de la mesure par rapport à une mesure de référence:Exactitude de la mesure par rapport à une mesure de référence:

• Ecart moyen (mg/dl) ou Erreur (déviation) moyenne absolue (%)Ecart moyen (mg/dl) ou Erreur (déviation) moyenne absolue (%)• Erreur au sens de la décision thérapeutique (Grille d’erreur de Erreur au sens de la décision thérapeutique (Grille d’erreur de

Clarke)Clarke) Evaluation globale:Evaluation globale: DOMAINE D’APPLICATIONDOMAINE D’APPLICATIONE Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

EXEMPLE D’ÉVALUATION D’UN EXEMPLE D’ÉVALUATION D’UN DÉTECTEUR ENZYMATIQUE DÉTECTEUR ENZYMATIQUE

TRANSCUTANÉTRANSCUTANÉCARACTERISTIQUES & CONSEQUENCES (1)CARACTERISTIQUES & CONSEQUENCES (1)

SPECIFICITE LIEE A L’ENZYME SENSIBILITE & LINEARITE VALIDEES IN VITRO

(si pO2 > 18 mmHg) SENSIBILITE IN VIVO VARIABLE

< ENVIRONNEMENT SC

< REPRODUCTIBILITE INTER-DISPOSITIFS

REACTIVITE VARIABLE IN VIVO SELON LA SENSIBILITE ET LES CONDITIONS PHYSIOLOGIQUES, ET LIEE A LA MESURE DU GLUCOSE INTERSTITIEL

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CARACTERISTIQUES & CONSEQUENCES (2)CARACTERISTIQUES & CONSEQUENCES (2)

CONTRÔLE DE QUALITE A LA PRODUCTION +++CONTRÔLE DE QUALITE A LA PRODUCTION +++

MISE EN PLACE PRECAUTIONNEUSE: pas de trauma

DUREE D’UTILISATION LIMITEE: quelques jours

ETALONNAGE FREQUENT: plusieurs fois par jour

DISPONIBILITE DOUTEUSE DES DONNEES « ON LINE »

DONNEES = TENDANCES GLYCEMIQUES

EXEMPLE D’ÉVALUATION D’UN EXEMPLE D’ÉVALUATION D’UN DÉTECTEUR ENZYMATIQUE DÉTECTEUR ENZYMATIQUE

TRANSCUTANÉTRANSCUTANÉ

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EVALUATION CLINIQUE D’UN DETECTEUR DE EVALUATION CLINIQUE D’UN DETECTEUR DE GLUCOSE SC: LE CGMSGLUCOSE SC: LE CGMS

++ --

GLUCOSEGLUCOSE HH2200OO22

SIGNAL eSIGNAL e--

Glucose OxydaseGlucose Oxydase

Détecteur de glucoseDétecteur de glucose implanté implanté sous la peausous la peau

Enregistrement du signal par le Enregistrement du signal par le MoniteurMoniteur pendant 2-4 jours pendant 2-4 jours

Calibration du signal enregistré Calibration du signal enregistré sur les glycémies par le PCsur les glycémies par le PC

VARIATIONS ESTIMÉES DE LA VARIATIONS ESTIMÉES DE LA GLYCÉMIE DURANT GLYCÉMIE DURANT L’ENREGISTREMENTL’ENREGISTREMENT

Contrôle glycémique x 4/jourContrôle glycémique x 4/jour

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EXTERIORISER LA MESURE EXTERIORISER LA MESURE ENZYMATIQUEENZYMATIQUE

IONTOPHORESE IONTOPHORESE INVERSEINVERSE Extraction du glucose Extraction du glucose

interstitiel par interstitiel par application application d’un champ électrique d’un champ électrique transcutanétranscutané

Mesure enzymatique Mesure enzymatique dans dans la chambre la chambre d’iontophorèse d’iontophorèse percutanéepercutanée

MICRODIALYSEMICRODIALYSE Extraction du glucose Extraction du glucose

interstitiel par interstitiel par dialyse dialyse passive trans-passive trans-membranairemembranaire

Transport du glucose Transport du glucose extrait par micro-pompe extrait par micro-pompe et sonde transcutanée et sonde transcutanée perfusant une solution perfusant une solution tampontampon

Mesure enzymatique Mesure enzymatique extracorporelleextracorporelle

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PERFORMANCES RESPECTIVES DES PERFORMANCES RESPECTIVES DES DETECTEURS ENZYMATIQUESDETECTEURS ENZYMATIQUES

GlucoWatch® CGMS® GlucoDay®

Biographer

ACCURACY

- Mean Absolute

Deviation (MAD)* 14.5 % 12.8-15.7 %** -2.0/6.9/11.2 %***

- % paired points in

Clarke’s grid A & B* 96.6 % 98.9 % 97.0 %

- Correlation factor (r)* 0.90 0.87-0.92** 0.90

AVERAGE RECORDING

TIME (hours) 12 63 24

CALIBRATION

(number of points) 1 4 / day 1

AVERAGE RESPONSE

TIME (min) 20 4 < 3

REFERENCE Garg et al Guerci et al Maran et al

*Paired comparison with blood glucose data.

**Range of results per sensor.

***According to blood glucose values <70/70-180/>180 mg/dl.

EVALUATION GLOBALE DES EVALUATION GLOBALE DES DETECTEURS DE GLUCOSE DETECTEURS DE GLUCOSE

ENZYMATIQUESENZYMATIQUES POINTS FORTSPOINTS FORTS

Technique sensible et Technique sensible et spécifiquespécifique

Précision et linéarité de Précision et linéarité de mesure validéesmesure validées

Exactitude acceptable Exactitude acceptable pour définir des tendances pour définir des tendances glycémiquesglycémiques

Marge d’amélioration de Marge d’amélioration de l’interface l’interface tissulaire/vasculaire = tissulaire/vasculaire = progrès dans l’exactitude progrès dans l’exactitude et la durée et la durée

POINTS FAIBLESPOINTS FAIBLES InvasifsInvasifs Exactitude insuffisante Exactitude insuffisante

pour se passer de l’ASGpour se passer de l’ASG Problèmes de bio-Problèmes de bio-

compatibilité à résoudre compatibilité à résoudre pour améliorer la stabilitépour améliorer la stabilité

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METHODES DE MESURE NON METHODES DE MESURE NON ENZYMATIQUE NON INVASIVESENZYMATIQUE NON INVASIVES

SPECTROSCOPIE D’ABSORPTION DANS LE PROCHE SPECTROSCOPIE D’ABSORPTION DANS LE PROCHE INFRA-ROUGEINFRA-ROUGE Absorption de lumière proche de l ’IR par le glucoseAbsorption de lumière proche de l ’IR par le glucose Emission à travers le doigtEmission à travers le doigt MAD= 12,1 % ; % A+B= 99 % ; durée = 3-20 moisMAD= 12,1 % ; % A+B= 99 % ; durée = 3-20 mois (Sensys Med, (Sensys Med,

Monfre et al, EASD 2004)Monfre et al, EASD 2004) Limites +++Limites +++

• Mesure du glucose tissulaire + sanguinMesure du glucose tissulaire + sanguin

• Influence de la températureInfluence de la température

• Interférences d’absorption: urée, Hb, eau …Interférences d’absorption: urée, Hb, eau …

• Système encombrant, lent et difficile à étalonnerSystème encombrant, lent et difficile à étalonner

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METHODES DE MESURE NON METHODES DE MESURE NON ENZYMATIQUE NON INVASIVESENZYMATIQUE NON INVASIVES

DISPERSION DE LA LUMIEREDISPERSION DE LA LUMIERE DANS LE DANS LE LIQUIDE INTERSTITIELLIQUIDE INTERSTITIEL

IMPEDANCE-METRIE CUTANEEIMPEDANCE-METRIE CUTANEE PAR PAR ULTRA-SONS (Pendragon AG)ULTRA-SONS (Pendragon AG)

TRANSFERT DE TRANSFERT DE FLUORESCENCEFLUORESCENCE

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CONCEPT 2: MONITEUR GLYCÉMIQUE « EN CONCEPT 2: MONITEUR GLYCÉMIQUE « EN TEMPS RÉEL » AVEC SEUILS D’ALERTETEMPS RÉEL » AVEC SEUILS D’ALERTE

Objectifs cliniques :Objectifs cliniques : Prévention des hypoglycémies sévèresPrévention des hypoglycémies sévères Repérage du risque hypoglycémiqueRepérage du risque hypoglycémique Correction rapide des déviations glycémiques Correction rapide des déviations glycémiques

dangereusesdangereuses Conditions de faisabilité:Conditions de faisabilité:

Exactitude de la mesureExactitude de la mesure Temps de réponse du détecteur suffisamment courtTemps de réponse du détecteur suffisamment court Prédiction fiable du seuil / de la tendance glycémique Prédiction fiable du seuil / de la tendance glycémique

à risqueà risqueE Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

ESSAI DE DEFINITION D’UN SEUIL ESSAI DE DEFINITION D’UN SEUIL D’ALARME HYPOGLYCEMIQUED’ALARME HYPOGLYCEMIQUE

Difficulté de Difficulté de concilier sensibilité et spécificitéconcilier sensibilité et spécificité Les données de la GlucoWatch montrent:Les données de la GlucoWatch montrent:

qu’un seuil fixé à 3,9 mmol/l ne détecte pas qu’un seuil fixé à 3,9 mmol/l ne détecte pas l ’hypoglycémie dans 3/4 des cas (peu sensible)l ’hypoglycémie dans 3/4 des cas (peu sensible)

que que la meilleure conciliation conduit à proposer un la meilleure conciliation conduit à proposer un seuil à 5,6 mmol/lseuil à 5,6 mmol/l qui permet de qui permet de repérer 3/4 des repérer 3/4 des hypoglycémieshypoglycémies mais donne une mais donne une fausse alarme dans fausse alarme dans 10 % des cas.10 % des cas.

UTILITE D’UNE ALARME DE TENDANCE UTILITE D’UNE ALARME DE TENDANCE GLYCEMIQUE À RISQUEGLYCEMIQUE À RISQUE

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ETAT ACTUEL CONCERNANT UNE ETAT ACTUEL CONCERNANT UNE MESURE CONTINUE AVEC ALARME MESURE CONTINUE AVEC ALARME

HYPOGLYCEMIQUEHYPOGLYCEMIQUE

LA DEFINITION D’UN LA DEFINITION D’UN SEUIL D’ALARMESEUIL D’ALARME HYPOGLYCEMIQUEHYPOGLYCEMIQUE SE HEURTE A UNE SE HEURTE A UNE NECESSAIRE NECESSAIRE CONCILIATION ENTRE CONCILIATION ENTRE SENSIBILITE ET SPECIFICITESENSIBILITE ET SPECIFICITE..

L’EXACTITUDE INSUFFISANTE DE LA MESURE L’EXACTITUDE INSUFFISANTE DE LA MESURE DES VALEURS GLYCEMIQUES BASSESDES VALEURS GLYCEMIQUES BASSES ALTERE ALTERE LE REPERAGE D’UNE TENDANCE LE REPERAGE D’UNE TENDANCE HYPOGLYCEMIQUE.HYPOGLYCEMIQUE.

LES TEMPS DE LATENCELES TEMPS DE LATENCE ENTRE LE NIVEAU ENTRE LE NIVEAU GLYCEMIQUE REEL, LE NIVEAU MESURE ET GLYCEMIQUE REEL, LE NIVEAU MESURE ET SON AFFICHAGE RESTENT A EVALUER.SON AFFICHAGE RESTENT A EVALUER.

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COMPOSANTES D’UN SYSTEME DE COMPOSANTES D’UN SYSTEME DE DELIVRANCE D’INSULINE EN DELIVRANCE D’INSULINE EN

BOUCLE FERMEEBOUCLE FERMEE

GLUCOSE GLUCOSE SENSORSENSOR

SYSTEME DE SYSTEME DE CONTROLECONTROLE

DISPOSITIF DE DISPOSITIF DE PERFUSION PERFUSION D’INSULINED’INSULINE

GLYCEMIEGLYCEMIE

CHAQUE COMPOSANTE DOIT AGIR DE MANIERE CHAQUE COMPOSANTE DOIT AGIR DE MANIERE CONTINUE, EXACTE, REACTIVECONTINUE, EXACTE, REACTIVE

MODELES DE CELLULE BETA MODELES DE CELLULE BETA ATIFICIELLE : 2 APPROCHES ACTUELLESATIFICIELLE : 2 APPROCHES ACTUELLES

MODELE SC-SCMODELE SC-SC Perfusion continue Perfusion continue SC SC

d’insuline par d’insuline par pompe pompe portableportable

Détecteur de glucose Détecteur de glucose enzymatique SCenzymatique SC

Algorithmes de type Algorithmes de type Proportional-Integral-Proportional-Integral-DerivativeDerivative (PID) ou (PID) ou Model Predictive Model Predictive ControllerController (MPC) (MPC)

MODELE IV-IPMODELE IV-IP Perfusion continue Perfusion continue IPIP

d’insuline par d’insuline par pompe pompe implantéeimplantée

Détecteur de glucose Détecteur de glucose enzymatique IVenzymatique IV

Algorithmes de type Algorithmes de type PD PD ou ou PIDPID

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CARACTERISTIQUES REQUISES POUR LE CARACTERISTIQUES REQUISES POUR LE DETECTEUR DE GLUCOSEDETECTEUR DE GLUCOSE

DONNEES CONTINUES OU RAPPROCHEESDONNEES CONTINUES OU RAPPROCHEES EXACTITUDEEXACTITUDE DURABLE ET STABLE DURABLE ET STABLE

Fiabilité avec une marge d’erreur définie et étroiteFiabilité avec une marge d’erreur définie et étroite Temps de réponse courtTemps de réponse court

BIOCOMPATIBILITEBIOCOMPATIBILITE FACILITÉ ET FAIBLE FRÉQUENCE DE FACILITÉ ET FAIBLE FRÉQUENCE DE

RECALIBRATION RECALIBRATION (sensibilité stable)(sensibilité stable) COUT LIMITECOUT LIMITE MISE EN PLACE ET CHANGEMENT AISÉSMISE EN PLACE ET CHANGEMENT AISÉS

DETECTEURS DE GLUCOSE ENZYMATIQUES DETECTEURS DE GLUCOSE ENZYMATIQUES INVASIFS (TRANSCUTANES, IMPLANTES SC ou IV)INVASIFS (TRANSCUTANES, IMPLANTES SC ou IV)

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CHOIX DE L’ALGORITHME DE CHOIX DE L’ALGORITHME DE CONTROLECONTROLE

Principe du rétro-contrôlePrincipe du rétro-contrôle Bien adapté pour les systèmes Bien adapté pour les systèmes

réactifs en boucle ferméeréactifs en boucle fermée La délivrance d’insuline est La délivrance d’insuline est

modulée selon:modulée selon:• La La différence entre la glycémie différence entre la glycémie

actuelle et la glycémie-cibleactuelle et la glycémie-cible

• Le Le temps durant lequel la temps durant lequel la glycémie actuelle est différente glycémie actuelle est différente de la glycémie-ciblede la glycémie-cible

• La La variation de la glycémie à variation de la glycémie à court termecourt terme

Principe de prédiction Principe de prédiction modéliséemodélisée Bien adapté pour les Bien adapté pour les

systèmes moins réactifs et systèmes moins réactifs et en boucle ouverteen boucle ouverte

La délivrance d’insuline La délivrance d’insuline est réglée selon des est réglée selon des relations observées entre relations observées entre la quantité d’insuline la quantité d’insuline délivrée et les variations délivrée et les variations glycémiques obtenuesglycémiques obtenues..

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MONITORING DE LA GLYCEMIE MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: CONCLUSIONSEN CONTINU: CONCLUSIONS

Elément indispensableElément indispensable pour atteindre l’objectif ultime de contrôle du pour atteindre l’objectif ultime de contrôle du diabète par l’insulinothérapie : la restauration de la normoglycémiediabète par l’insulinothérapie : la restauration de la normoglycémie ..

Disponibilité actuelle de Disponibilité actuelle de systèmes fiables pour l’analyse rétrospective du systèmes fiables pour l’analyse rétrospective du profil glycémique en continu sur une courte duréeprofil glycémique en continu sur une courte durée..

Précision et stabilité insuffisantes des systèmes actuelsPrécision et stabilité insuffisantes des systèmes actuels pour disposer pour disposer d’une mesure glycémique continue immédiate fiable.d’une mesure glycémique continue immédiate fiable.

L’insulinothérapie en boucle fermée est réalisableL’insulinothérapie en boucle fermée est réalisable mais ne pourra entrer mais ne pourra entrer dans la pratique courante qu’après la dans la pratique courante qu’après la fiabilisation de la mesure fiabilisation de la mesure glycémique continue et le raffinement des modèles algorithmiques.glycémique continue et le raffinement des modèles algorithmiques.

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Amélioration de l’exactitudeAmélioration de l’exactitude = un signal mieux corrélé à la glycémie = un signal mieux corrélé à la glycémie « en temps réel » => « en temps réel » => moins d’interférences, un temps de réponsemoins d’interférences, un temps de réponse plus plus courtcourt et et une meilleure stabilité. une meilleure stabilité.

Une mesure « en ligne »Une mesure « en ligne » = = alarmes hyper- et hypoglycémiquesalarmes hyper- et hypoglycémiques sur la sur la base d’estimations fiables de la tendance glycémique en cours.base d’estimations fiables de la tendance glycémique en cours.

Une longévité accrueUne longévité accrue (semaines, mois) = meilleure (semaines, mois) = meilleure biocompatibilitébiocompatibilité, , bonne bonne tolérance tolérance et utilisation facile (et utilisation facile (étalonnage espacéétalonnage espacé))

Finalement, un outil qui peut remplacer l’ASG capillaire, permettre Finalement, un outil qui peut remplacer l’ASG capillaire, permettre des adaptations thérapeutiques rapides et efficaces … et régler des adaptations thérapeutiques rapides et efficaces … et régler automatiquement l’apport d’insuline.automatiquement l’apport d’insuline.

MONITORING DE LA GLYCEMIE MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: PERSPECTIVESEN CONTINU: PERSPECTIVES

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