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GLYCEMIE ET DIABETE

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Mesure de la glycmieMesure de la glycmie

1- Dfinition et mesure de la glycmie

La glycmie est le taux de glucose dans le sang.

La glycmie peut tre exprime en grammes par litre (g.L-1) ou mg.dL-1, mais aussi en

millimoles par litre (mmol.L-1), la mole tant un mode d'expression normalis des

units biologiques : - La conversion des g.L-1 en mmol.L-1 est obtenue en multipliant les

g.L-1 par 5,5.

- La conversion des mmol.L-1 en g.L-1 est obtenue en multipliant les mmol.L-1 par 0,18.

La valeur normale jeun, ou dans la journe avant les repas, est comprise entre 0,70 et

0,90 g.L-1: on retient gnralement la valeur de 1g.L-1. On peut aussi la mesurer 1 h 30

aprs le dbut du repas (glycmie postprandiale) et sa valeur normale est infrieure

1,50 g.L-1.

On peut la mesurer trs facilement soi-mme, domicile ou sur son lieu de travail, avec

un petit appareil appel lecteur de glycmie qui analyse une goutte de sang, qui est

prleve au bout du doigt avec une sorte de stylo appel autopiqueur. On parle de

glycmie capillaire car le sang provient des tout petits vaisseaux appels capillaires.

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Les fluctuations physiologiques

normales de la glycmie

2- Les fluctuations physiologiques normales de la glycmie

A jeun, la glycmie est, en moyenne, de 0.8 g/l (4.4 mmol). Elle fluctue de 3.6 5.5

mmol/l jusqu lge de 20 ans. La limite suprieure slve progressivement avec lge.

Lhypoglycmie sobserve la suite dun travail musculaire intense, en fin de nuit, en

priode de jene ou de froid. Lhyperglycmie (plus de 1.2 g/l) se rencontre la suite

dun repas riche en glucides. Au-del de 1.8g/l, il y a glycosurie.

La constance ou homostat glycmique est une ncessit vitale:

-L'hypoglycmie est une urgence mdicale notamment pour les neurones incapables

d'utiliser d'autres mtabolites que le glucose. Des convulsions, puis un coma mortel est

redout.

- L'hyperglycmie chronique (diabte) est un risque long terme en entranant une

dgradation progressive du systme cardio-vasculaire, avec des troubles rnaux,

rtiniens. La prsence de glucose dans l'urine (glycosurie) est le signe que la glycmie a

dpass le seuil d'limination urinaire du glucose de 1,8 g.L-1.

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Les fluctuations anormales

3- Les fluctuations anormales de la glycmie

Des variations importantes de glycmie sobserve lors de latteinte de certains organes

tels que:

-Le pancras: dans le diabte sucr, on note une hyperglycmie permanente. Le coma

hypoglycmique se dclenche au-dessous de 0.4g/L.

-Le rein: dans le diabte rnal, le seuil rnal du glucose sabaisse,

-Le foie en cas de cirrhose;

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Mise en vidence dune rgulation de la glycmie

Le test dhyperglycmie provoque

4- Mise en vidence dune rgulation de la glycmie: le test dhyperglycmie

provoque

Le plasma de ladulte sain contient entre 4 et 6 g de glucose. Il y en a donc peu dans le

sang et, comme la glycmie demeure constante malgr la consommation tissulaire, le

glucose doit tre renouvel. Les apports alimentaires et la consommation cellulaire en

glucose varient selon les besoins physiologiques. Ainsi, les entres et les sorties de

glucose sanguin varient, mais le bilan global demeure quilibr.

Le test dhyperglycmie provoque: On administre des sujets jeun depuis 12 heures

une dose de glucose pur adapt leur surface corporelle (soit 45g/m2), puis on dose le

glucose sanguin intervalles rguliers. Ce test montre que le sujet sain prsente une

lgre hyperglycmie corrige en une heure environ. Cela signifie que des mcanismes

rgulateurs entrent en jeu. Ce test permet galement de dpister des diabtes

dbutants ou dj installs, ainsi que des troubles rnaux (diabte rnal).

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L'importance du foie: Aprs ablation du foie chez un chien, on fait toutes les heures un

prlvement sanguin et on dose le glucose:

Temps

en

heures

0 1 3 3 4 5 6 7

Glycmi

e g/l

1.11 1.1 1 0.98 0.9 0.8 0.7 0.6

Effets

constats

Tachycardie Hypothermie Respiration

acclre

Fivre Coma

Stockage du glucose: la fonction glycognique du foie

5- Organes intervenant dans le stockage du glucose

5.1- Le foie: un organe tampon des variations de la glycmie

Quelques observations:

Lablation du foie dun animal entrane la mort; il connait auparavant tous les les

dsordres du lhypoglycmie (voir diapo). Cette chute de la glycmie montre que les

autres organes sont incapables de la maintenir son niveau normal. Laggravation de

ltat clinique est parallle la chute de la glycmie. Ladministration de glucose

augmente immdiatement la glycmie aprs linjection, mais celle-ci diminue ensuite.

Les expriences de Claude bernard (voir diapo).

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glycognique du foie

Stockage du glucose: lexprience de Claude Bernard

PREMIERES OBSERVATIONS DE CLAUDE BERNARD

" Pour suivre les transformations des matires sucres alimentaires dans l'organisme, je pris des chiens qui, tant omnivores, se prtent plus facilement un rgime dtermin. Je les divisai en deux catgories, donnant aux uns et aux autres la mme alimentation, sauf une substance: le sucre. Les uns recevaient de la viande cuite seule, les autres de la viande additionne de sucre. J'ouvris l'un des chiens soumis au rgime avec addition de sucre: je trouvai du sucre dans l'intestin, j'en trouvai dans le sang. Ce rsultat n'avait rien que de prvu puisque l'animal avait mang du sucre.Je fis la mme preuve sur un chien soumis au rgime exclusif de la viande cuite, je ne fus pas mdiocrement tonn de rencontrer chez lui, comme chez le premier, du sucre en abondance dans le sang, quoique je n'en pusse dceler aucune trace dans l'intestin.Je rptai l'exprience de toutes les manires; toujours le rsultat se prsenta le mme: [du glucose] en aval du foie, dans les vaisseaux sus-hpatiques, dans la veine cave infrieure, dans le coeur droit et au del."

L'EXPERIENCE DU "FOIE LAVE" Cette clbre exprience a t ralise en 1855. Claude BERNARD l'a dcrite en ces termes:

"J'ai choisi un chien adulte, vigoureux et bien portant, qui, depuis plusieurs jours, tait nourri de viande; je le sacrifiai 7 heures aprs un repas copieux de tripes.Aussitt, le foie fut enlev, et cet organe fut soumis un lavage continu par la veine porte J'abandonnai dans un vase ce foie temprature ambiante et, revenu 24 heures aprs, je constatai que cet organe que j'avais laissla veille compltement vide de sucre s'en trouvait pourvu abondamment." Aprs avoir ralis son exprience, Claude Bernard conclut: "cette exprience prouve que dans un foie frais, l'tat physiologique, c'est--dire en fonction, il y a deux substances:- le sucre, trs soluble dans l'eau, emport par le lavage;- une autre matire assez peu soluble dans l'eau: c'est une substance qui, dans le foie abandonn lui-mme, se changea peu peu en sucre."

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Les fonctions hpatiquesLes fonctions hpatiques

Le foie, seul organe capable de librer du glucose dans le sang par hydrolyse de ses stocks de

glycogne: La rserve musculaire est "une rserve prive" rserve aux seuls muscles, qui ne

peuvent librer le glucose dans le sang. Bien que le stock hpatique de glucose soit limit, le foie

est capable d'en produire partir d'autres mtabolites comme les acides amins (issus des

protines), des acides gras (issus des rserves lipidiques), de l'acide lactique (issu de l'activit

musculaire): c'est la noglycogense ou noglucognse.

Entre les repas et en priode de jene, il ny a plus dapport nutritif de glucose ; pourtant la

glycmie est maintenue proche de 1g/L. Ce sont les cellules du foie qui librent dans la

circulation sanguine le glucose qui sera mis la disposition des autres cellules comme substrat

nergtique. Celui-ci rsulte de la dgradation du glycogne hpatique au cours de la

glycognolyse :

Il sagit dune phosphorylation, catalyse par la glucokinase dans le foie et lhexokinase dans

les autres tissus. Le Km de la glucokinase est relativement lev ; la vitesse de

phosphorylation augmentera donc en fonction de llvation de la glycmie. En revanche,

pour lhexokinase, le Km vis--vis du glucose est faible, donc lenzyme a une trs forte affinit

pour son substrat ; ce qui est propice la conversion du glucose en glucose-6-phosphate,

mme en situation de glycmie basse.

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Insuline-organes cibles

5.2- Les muscles squeletiques

Du fait de limportance de la masse musculaire (35 kg pour un homme de 70 kg), les

muscles sont de gros consommateurs de glucose. Celui-ci est stock dans les muscles

sous forme de glycogne. Par hydrolyse, le glycogne restitue ultrieurement des

molcules de glucose immdiatement utilises par la cellule musculaire. Les muscles

peuvent galement utiliser des acides gras libres dans le sang.

5.3- Le tissu adipeux

Le glucose peut tre transform en triglycrides (lipides) par les cellules du foie et tre

stock sous cette forme dans les cellules adipeuses (ou adipocytes).

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Raction Enzyme

Glucose + PO4H3 -> Glucose-6-

phosphate + H2OGlucokinase (ou hexokinase)

nGlucose-6-phosphate ->

Glycogne + nH2OGlycogne synthtase

Glycogne + nH2O ->

nGlucose-6-phosphateGlycogne phosphorylase

Glucose-6-phosphate + H2O ->

Glucose + PO4H3Glucose-6-phosphatase

Enzymes responsables du mtabolisme de glycogne

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Cellule musculaire Cellule hpatique

Hexokinase Glucokinase

Glucose phosphorylase Glucose phosphorylase

Glycogne synthtase

(formes a et b)

Glycogne synthtase

(formes a et b)

Glycogne phosphorylase

(formes a et b)

Glycogne phosphorylase

(formes a et b)

Glucose-6-phosphatase

Comparaison des quipements enzymatiques des

cellules musculaires et hpatiques

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Rle du pancras dans la rgulation de la glycmie

6-Les mcanismes rgulateurs de la glycmie

6.1- Observations

L'origine des diabtes a t comprise au XIXe sicle la suite d'expriences ralises

chez l'animal

Exprience d'ablation du pancras ou pancratectomie

Chez un chien pancratectomis, deux types de troubles apparaissent:

-digestifs d'abord, dus l'absence du suc pancratique

indispensable la digestion,

- glycmiques ensuite comme l'indiquent les rsultats graphiques

ci-dessus:

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Rle du pancras dans la rgulation de la glycmie

Exprience de greffe d'un pancras aprs ablation Chez un chien pancratectomis, on

raccorde un pancras la circulation sanguine du cou comme l'indique la figure. Des

prlvements sanguins rpts permettent de suivre la glycmie. Aprs quelques

heures, le pancras est "dbranch".

Disparition du diabte pendant la gestation Chez une chienne diabtique, les troubles

lis au diabte disparaissent pendant la gestation, mais rapparaissent aprs la mise

bas. Exprience d'injection d'extraits pancratiques Des extraits pancratiques injects

dans le sang d'un animal diabtique font rapidement baisser la glycmie.

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Etude histologique du pancrasEtude histologique du pancras

6.2- Etude histologique du pancras

Le pancras est une glande mixte:

-ses cellules acineuses fabriquent et dversent des enzymes digestives

dans le duodnum (glande exocrine),

-les lots de Langerhans scrtent dans le sang des hormones faisant

varier la glycmie (glande endocrine). Ces lots sont forms de cellules

alpha ( la priphrie des lots) qui scrtent le glucagon et les cellules

beta (au centre des lots) linsuline.

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Insuline-mcanisme de scrtion

6.3-Structure de linsuline

Linsuline est un polypeptide form chez lhomme de 51 acides amins en deux chaines.

Elle est scrte par les cellules beta des lots de Langerhans.

6.4-Effets de Deux hormones pancratiques antagonistes: Afin d'tudier l'effet de

l'insuline sur la glycmie, on soumet, pendant 90 minutes, un chien une perfusion

d'insuline dose 70 mU/kg/h (10 mU correspondent 0,4.10e-9 g d'insuline). Pour

connatre celui du glucagon, on soumet un chien une perfusion assurant dans un

premier temps, le maintien de la glycmie une valeur normale, puis une perfusion en

glucagon multiplie par quatre pendant 180 minutes

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Insuline-mcanisme de scrtion

Analysons le mode d'action des deux hormones sur les cellules hpatiques. Pendant 4

heures on injecte du glucagon des chiens en bonne sant, jeun depuis 12 heures. On

suit l'volution de la teneur en phosphorylase hpatique, une enzyme du foie qui

intervient dans la glycognolyse (graphe ci-contre, droite). La teneur du foie en

glycogne est dose chez un chien aprs une pancratectomie, puis pendant un temps

au cours duquel on pratique des injections rptes d'insuline (graphe ci-contre,

gauche).

6.5-Rle de linsuline

Les cellules cibles de linsuline sont:

-le foie: linsuline :

- augmente la permabilit du glucose au niveau des hpatocytes

- bloque la glycognolyse

- augmente la glycognognse

-les muscles: linsuline:

- augmente la permabilit cellulaire au glucose

- augmente le catabolisme du glucose et augmente la glycognogense

- augmente lentre des acides amins et synthse protique

-Les adipocytes: linsuline:

- augmente la lipognse et bloque la lipolyse

-Augmente la permabilit cellulaire au glucose

Remarque: linsuline na aucun effet sur le systme nerveux, les

globules rouges, les reins et le tractus digestif

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Tissus cibles de linsulineInsuline-tissus cibles

6.6- Mode daction de linsuline

Pour recevoir linsuline, les cellules cibles possdent un rcepteur spcifique tel que

lassociation de linsuline avec son site rcepteur augmente la permabilit de ces

cellules au glucose do sa pntration. La scrtion de linsuline est stimule par

lhyperglycmie et inhibe par lhypoglycmie. En effet, le glucose sanguin pntre

passivement dans les cellules pancratiques pour ajuster la scrtion de linsuline.

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GlucagonGlucagon-effets physiologiques

6.7-Systme dhormones hyperglycmiantes

A-Le glucagon

-Structure

-Ltude de la structure histologique du pancras a montr la prsence de deux types de

cellules dans les lots de Langerhans. Les cellules situes la priphrie scrtent le

glucagon quelles dversent dans le sang. Cette hormone protique est un petit

polypeptide form dune simple chane de 29 acides amins.

-Mcanisme de scrtion

sa scrtion est stimul par lhypoglycmie et inhibe par l'hyperglycmie.

Rles

-augmente la glycognolyse assurant la transformation de glycogne en glucose.

-Favorise la dgradation de triglycrides en acides gras et glycrol. Seulement, le

glycrol est utilis pour la noglucogense par activation de glycogne phosphorylase.

Le glucagon a donc une action antagoniste de celle de linsuline.

B-Ladrnaline

Est une hormone scrte par les cellules de la mdullosurrnale. Sa scrtion est

dclenche par des messages nerveux qui peuvent avoir plusieurs origines:

- baisse brutale de la glycmie

- stress

-ractions motionnelles

Ladrnaline, en activant rapidement la glycognolyse, fournit lorganisme le glucose

dont il a immdiatement besoin: cest lhormone de lurgence .

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Glucagon et phosphorylase

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Cortisol- Stimule la lipolyse

GlucagonStimule la

glycognolyse et la

noglucogense

AdrnalineStimule la glycognolyse et

la noglucogense

H. De croissance-Stimule la glycognolyse et

la noglucogense

- inhibe lutilisation du

glucose par les cellules

musculaires

Cellules cibles des hormones hyperglycmiantes

C-Le cortisol:

Est une hormone scrte par la corticosurrnale. Il est hyperglycmiant en agissant

deux niveaux:

-Il diminue lutilisation du glucose au niveau des cellules

-Il accrot la dgradation des lipides et des protines: les acides gras et les acides amins

ainsi librs sont alors susceptibles dtre transforms en glucose au niveau du foie.

D-Lhormone de croissance (GH, Growth Hormon)

La GH est scrte par le lobe antrieur de lhypophyse. Elle agit comme antagoniste de

linsuline au niveau des cellules musculaires, bloquant lutilisation du glucose; elle a

aussi une action positive sur la noglucogense au niveau du foie.

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Synthse

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Rcapitulatif

En rsum,

les cellules produisent l'insuline (insula = le): polypeptide forme de 51

acides amins. Elle dclenche une baisse de la glycmie: on dit qu'elle est

hypoglycmiante. C'est le chirurgien canadien Frederick BANTING qui fut

le premier isoler l'insuline en 1922.

les cellules produisent le glucagon: polypeptide form de 29 acides

amins. C'est une hormone hyperglycmiante.

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Dclenchement de la scrtion des hormonespancratiques

8- Dclenchement de la scrtion des hormones pancratiques: On opre sur un

pancras isol de chien sur lequel la circulation sanguine a t remplace par la

perfusion d'un liquide physiologique qui assure la survie des cellules. Dans ce liquide on

modifie volont la concentration en glucose. On mesure la libration d'insuline et de

glucagon en fonction de la concentration en glucose du liquide de perfusion (graphe ci-

contre).

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Synthse

9-Synthse

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LA REGULATION DE LA GLYCEMIE, EXEMPLE DE

MECANISME AUTOREGULE

10- La rgulation de la glycmie, exemple de mcanisme autorgul

La glycmie, comme de nombreux paramtres physiologiques (concentrations de

constituants sanguins, pH, temprature,) est constamment contrle.

Sa valeur fluctue autour d'une valeur de consigne (1 g.L-1): cette homostasie est

obtenue grce l'intervention de mcanismes autorguls: la variation du paramtre

contrl ou systme rgl dclenche une raction du systme rglant telle qu'une

correction at lieu.

Le systme rgl est susceptible de varier la hausse (aprs un repas) ou la baisse

(jene).

Le systme rglant comporte d'une part des capteurs enregistrant les carts de

glycmie par rapport 1 g.L-1 et d'autre part les organes et mcanismes amens

ragir pour corriger ces carts: - les cellules et des lots de Langerhans sont sensibles aux

carts glycmiques et sont donc les dtecteurs,

- ces mmes cellules constituent aussi le systme de commande de la rgulation en

adaptant leur scrtion hormonale: aprs un repas, celle de glucagon est freine, voire

supprime, celle d'insuline accrue.

- les organes effecteurs, sensibles aux hormones pancratiques, ragissent aux

messages chimiques en stockant ou en librant plus ou moins de glucose.

Les carts la valeur de consigne sont corrigs automatiquement: une hyperglycmie

entrane une hausse de l'insulinmie, associe une baisse du taux de glucagon: le

prlvement cellulaire de glucose est accru, assurant le retour de la glycmie la valeur

de consigne, inversement lors du jene.

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L'origine complexe des diabtes

Pour porter le diagnostic de diabte il suffit de constater une hyperglycmie chronique:

Glycmie jeun suprieure 1,26 g/L (7 mmol/L) deux reprisesouGlycmie suprieure 2 g/L (11,1 mmol/L) n'importe quel moment de la journe

11- Les diabtes

11.1- Dfinition (voir diapo)

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DEUX GRANDS TYPES DE DIABETESClassification des diabtes

11.2- dfinition et ClassificationA-diabte de type I ou diabte insulino-dpendantCest un diabte sucr, dont la forme la plus frquente est la consquenced'une maladie auto-immune, c'est--dire la destruction des cellules des lots de Langerhans du pancras (qui synthtisent l'insuline) par le systme immunitaire,. Le diabte de type 1 est le plus souvent un diabte insulinodpendant. C'est la cause la plus frquente de diabte chez l'enfantCe diabte de type I , appel autrefois diabte juvnile, est remarquable par son dbut

brutal : - Exagration anormale de la sensation de soif, poussant le malade boire en grande quantit (polydipsie) associe une augmentation de volume des urines mises par 24 heures (polyurie).

-Exagration anormale de la prise d'aliments, habituellement lie une exagration de l'apptit (polyphagie). -Amaigrissement et asthnie (affaiblissement prononc de l'tat gnral accompagn d'une baisse de la vitalit de l'organisme) chez un sujet jeune, mince. -Ctonurie (limination urinaire des corps ctoniques, normalement trs faible) associe la glycosurie (limination urinaire de glucose).

On ne retrouve d'antcdent familial que dans 1 cas sur 10. Ce diabte survient essentiellement avant 20 ans, mais connat 2 pics d'incidence vers 12 et 40 ans. Il peut tre associ d'autres maladies auto-immunes (ractions immunitaires vis--vis de certains des propres antignes de l'organisme).

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Classification des diabtes

B- diabte de type II ou diabte non insulino-dpendant ou diabte de maturit

Il rsulte dune mauvaise utilisation de linsuline par lorganisme (rsistance linsuline au niveau de ses

organes cibles). Le diabte de type 2 reprsente 90% des diabtes rencontrs dans le monde. Le diabte

de type II, appel autrefois diabte de l'ge mr, se caractrise typiquement par:

la dcouverte fortuite d'une hyperglycmie chez un sujet de plus de 40 ans, avec un

surpoids ou ayant t obse, avec surcharge pondrale de prdominance abdominale

(rapport taille / hanche suprieur 0,8 chez la femme, suprieur 0,95 chez l'homme).

Le plus souvent, on retrouve une hrdit familiale de diabte non insulino-dpendant.

Il est souvent associ une hypertension artrielle essentielle et/ou une

hypertriglycridmie.

Le diagnostic se fait le plus souvent lors d'un examen systmatique. En effet, le diabte

de type II est asymptomatique. Le retard au diagnostic est d'environ 5 ans. Ainsi, dans

20 % des cas, il existe une complication du diabte au moment du diagnostic.

Les diabtes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) sont les consquences de la

mutation de certains gnes impliqus dans le mtabolisme du glucose et reprsentent

5% des DNID. Par exemple, lun de ces diabtes rsulte de la mutation du gne codant la

glucokinase.

Cette enzyme catalyse la phosphorylation du glucose en glucose-6-Phosphate aprs son

entre dans les cellules hpatiques. La forme phosphoryle du glucose est indispensable

son intgration dans la voie biochimique dela glycognogense. La forme mute de la

glucokinase est inactive et les cellules hpatiques ne peuvent plus stocker le glucose

excdentaire: il y ahyperglycmie. Les diabtes MODY sinstallent chez les sujets jeunes

qui le plus souvent prsentent une obsit

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Physiopathologie des diabtes

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Epidmiologie des diabtes

11.3- Le diabte ans le monde (tat en 2002)On compte plus de 100 millions de diabtiques. Environ 2,8 % de la population adulte est atteinte. Entre 6 et 10 % de la population amricaine est atteinte. Les minorits noires, indiennes et hispaniques sont les plus touches.Le diabte de type I ou DID (Diabte insulino-dpendant) n'est pas rparti uniformment dans le monde. La France est parmi les pays o le taux est assez bas. La Finlande a un taux 3 fois plus lev que la France, la Chine et le Japon ont des taux plus faibles. Il y a deux fois moins de diabte de type II ou DNID (Diabte non insulino-dpendant) dans les populations rurales actives que dans les populations urbaines sdentaires. Toutes formes confondues, la frquence des diabtes dans la population augmente rapidement partir de 45 ans pour culminer entre 55 et 75 ans. Le vieillissement de la population permet de prdire une augmentation sensible du nombre de patients diabtiques gs. Des prospectives annoncent pour l'an 2025 un chiffre de 300 millions de diabtiques, soit 5,4 % de la population mondiale . En France (tat en 2002) Le DID concerne environ 120 000 150 000 personnes dont environ 30 000 ont moins de trente ans. Il reprsente 10 15 % de l'ensemble des diabtes. On note des antcdents chez des parents au premier degr dans 5 % des cas, un peu plus souvent du ct paternel. Chaque anne 4000 nouveaux cas sont identifis.

Dans le cas des jumeaux monozygotes, si lun est atteint du DID, lautre prsente 35 40 % de risque de dvelopper la maladie.Le DNID concerne 1,5 million de personnes auxquelles il faut en rajouter peut tre 300 000 qui s'ignorent. On constate que 53 % des hommes et 69 % des femmes atteints de DNID prsentent une surcharge pondrale. On note des antcdents chez les parents au premier degr dans 60 % des cas. Un quart des frres et soeurs d'un diabtique gras sont ou seront diabtiques ; l'existence d'un pre ou d'une mre diabtique multiplie le risque par deux. Dans le cas des jumeaux monozygotes, si lun est atteint du DNID, lautre prsente 80 % de risque de dvelopper la maladie

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Les causes de diabte

11.4- Causes de deux types de diabteDiabte de type I ou diabte insulino-dpendant (DID):A-Facteurs gntiques

Le diabte de type 1, diabte insulinodpendant, est une maladie peu hrditaire : 10 % des cas seulement sont familiaux. Il existe nanmoins une prdisposition d'origine gntique cette affection.

Cette prdisposition est ncessaire mais elle ne suffit pas : d'autres facteurs, en particulier d'environnement, participent au dclenchement de la maladie auto-immune. Une maladie auto-immune est une raction du systme immunitaire contre lorganisme, dans le cas prsent le systme immunitaire dtruit les lots de Langerhans ou le pancras.

Les individus portant des marqueurs du CMH (complexe majeur dhistocompatibilit ou carte didentit

cellulaire) de type DR3 et DR4 ont 3 fois plus de risque de dvelopper un diabte. Inversement il existe

des gnes protecteurs cest dire dont la prsence dans le gnotype implique un risque moins grand

de dvelopper un diabte.

Chez la souris NOD (Non-Obese Diabetic), modle animal exprimental on a pu constater quil existe

un gne de prdisposition port par le chromosome 1 pour deux maladies auto-immunes trs souvent

lies :

la sialite ou inflammation des glandes salivaires provenant de laccumulation de cellules du systme

immunitaire autour des vaisseaux et des canaux scrtoires,

la pri insulite, inflammation autour des lots de Langherhans qui se poursuit parfois par linfiltration

de cellules immunitaires et la destruction des cellules productrices dinsuline. Cette destruction

provoque un diabte.

Ces maladies auto immunes sont autant de marqueurs du dveloppement potentiel du diabte final.

Six gnes participeraient lapparition et au dveloppement du diabte dorigine auto immune.

Le gne CTLA4 gouvernant la synthse de la protine CTLA4 est aussi impliqu dans lapparition de

certains diabtes. Cette protine est extrmement importante dans la rgulation des rponses immunitaires. Son gne est aussi le sige d'un polymorphisme, qui pourrait expliquer pourquoi certains

individus sont plus exposs que d'autres dvelopper des maladies auto-immunes comme le diabte

insulino-dpendant.

B-Facteurs environnementaux.On souponne certains virus dtre des lments dclenchants en raison de la similitude decertaines de leurs protines antigniques avec celles des cellules . Dautres facteurs sontenvisags : molcules dorigine alimentaire, le stress

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Les causes de diabtec

Diabte de type II ou diabte non insulino-dpendant (DNID):A-Facteurs gntiques.

Des tudes de prvalence (la prvalence reprsente le nombre de cas (adultes) existant dans une population dtermine un moment donn) apporte de nombreux arguments et dmontrent le rle de l'hrdit dans le DNID. Des tudes de population, soit faible prvalence (Esquimaux), soit prvalence trs leve (Indiens Pima ou Micronsiens) plaident fortement en faveur de cette hypothse. Il existe des arguments s'appuyant sur l'tude des familles dans lesquelles le DNID est particulirement prsent. Les tudes de jumeaux monozygotes montrent que si l'un prsente un DNID, dans 90 % des

cas l'autre aussi est diabtique ou le deviendra.D'autre part, 26 % des frres ou soeurs d'un DNID sont ou seront diabtiques. Toutefois l'tude de l'hrdit du DNID est dlicate, l'ge de la dcouverte, relativement tardif dans la plupart des cas, rendent difficile l'tablissement d'arbres gnalogiques.

Diabte MODDY (forme particulire de DNID): Le DNID, chez les sujets jeunes (moins de 30 ans) ou MODY ( diabte de type adulte mais prsent chez le jeune), constitue une prdisposition familiale particulirement forte avec une prsence de diabte dans trois gnrations successives, et chez 50 % des sujets d'une mme fratrie. Ceci plaide fortement pour une transmission autosomique dominante.

Le gne responsable du diabte MODDY est le gne qui code pour le glucokinase. Cette enzyme, qui joue un rle cldans le maintien de la glycmie normale, est nintervient spcifiquement

que dans le foie et les cellules bta. Elle participe en effet lentre du glucose (sucre) par les

cellules du foie et la libration de l'insuline par le pancras en rponse au glucose. Une anomalie de ce gne a tmise en vidence dans 50 % d'un diabte particulier : MODY, une forme minoritaire de

diabte de type 2 (moins de 5 % des patients) qui affecte des sujets jeunes (avant 25 ans).B-Facteurs environnementaux

Des travaux analogues sont mens pour vrifier si certaines substances, ventuellement mme d'origine

alimentaire, ne pourraient pas tre galement incrimines. Les protines du lait de vache par exemple

sont aujourd'hui suspectes, sans que rien ne permette encore d'affirmer leur responsabilit.

Pour le diabte de type 2, il a en outre dj t prouv que l'tat nutritionnel (obsit) et le comportement (sdentarit) sont fortement en cause dans la rvlation du diabte, mais sans doute aussi

dans le dclenchement du processus pathogne qui conduit l'intolrance au glucose (sucre) et

l'hyperglycmie chez les individus prdisposs.

Une obsit ou un surpoids important sont frquemment associs au DNID.

50 80 % des DNID ont un excs pondral suprieur 10 %, ce qui reprsente un doublement de leur

masse graisseuse.

Il est possible que l'obsit n'agisse que comme facteur favorisant l'closion du DNID sur un terrain

gntiquement prdispos, ou bien qu'obsit et diabte dpendent d'une mme prdisposition gntique.

Il existe toutefois des obsits majeures sans diabte et des DNID sans surpoids.

Les facteurs nutritionnels semblent impliqus dans lapparition du diabte.

34

Les causes de diabte

Hormis l'excs d'apports caloriques par le biais de l'obsit qu'ils entranent, des tudes rcentes

plaident en faveur de facteurs nutritionnels qualitatifs spcifiques :

la consommation excessive de sucre (saccharose),

l'insuffisance d'apports en fibres alimentaires,

la qualit des acides gras alimentaires.

Il existe des arguments en faveur du rle protecteur de l'exercice physique, ou d'un effet dfavorable

de la sdentarit.

Enfin prvalence et incidence du DNID augmentent en fonction de l'ge pouvant s'expliquer en partie

par une insulino-rsistance qui augmente paralllement de faon physiologique.

On peut ainsi formuler l'hypothse d'une maladie gntiquement dtermine (gnotype diabtique) et

de facteurs d'environnement favorisant l'closion de la maladie (phnotype diabtique). Dans certaines

formes l'anomalie gntique est si importante que le diabte apparatra quelque soient les circonstances.

Dans d'autres cas, l'apparition du diabte dpendra du cumul des facteurs de risques.

Le stress qui caractrise nos socits, s'associe volontiers des conditions nutritionnelles et de sdentarit tels qu'il est difficile de l'analyser de faon indpendante.

Le DINID augmente avec lge car la tolrance au glucose diminue progressivement avec lge cest

dire que les tissus deviennent rsistants linsuline. La dtrioration de la tolrance normale au glucose

et le glissement vers le DSNID se fait en deux tapes :

lapparition de labaissement de la tolrance au glucose,

la progression vers un diabte de type 1.

Remarques

1- Gne du glucagon:

Cette hormone intervient dans la rgulation de la glycmie en contrlant la production et libration de glucose par le foie et en rgulant la scrtion d'insuline. Elle agit sur les cellules par l'intermdiaire d'un rcepteur situ dans la membrane, dont le gne est localis sur le chromosome 17. Une mutation de cegne serait implique dans l'apparition de certains diabtes (10 familles de la banque franaise

d'ADN).

2- La rgion promotrice du gne de linsuline

L'insuline, bien que faisant dfaut au cours du diabte insulino-dpendant, n'est pas anormale dans sastructure. Cependant, la rgion du gne de l'insuline qui rgule le niveau de production de l'hormone (ceque l'on appelle la rgion promotrice) n'est pas identique d'un individu l'autre (on appelle cela un polymorphisme). Trs rcemment il a t montr qu'un polymorphisme de la rgion promotrice du gnede l'insuline est associ au diabte de type1.

3-

35

Diabte et mdecine prdictive

12- Diabte et mdecine prdictive

Actuellement la mdecine a trois objectif complmentaires :

soigner les malades cest la mdecine curative,

prvenir lapparition de certaines maladies, cest la mdecine prventive,

prvoir ou tenter didentifier les sujets, cest la mdecine prdictive.

Dans ce dernier cas des tudes pidmiologiques montrent que certaines maladies comme le diabte

sont associes des facteurs de risques lis par exemple lalimentation. Les facteurs de risque qui

ont t associs la mortalit chez des patients diabtiques sont lge, lobsit, lhypertension, le

tabagisme, la glycmie.

Tous les individus ne sont pas galement sensibles car il existe des prdispositions gntiques cest

dire que certains sujets prsentent un risque plus lev de dvelopper certaines maladies.

Le diagnostic prnatal offre la possibilits de rechercher les gnes de susceptibilit. Le principe des

Cette possibilit de diagnostic soulve des problmes biothiques. Afin de prvenir toute drive

eugnique que pourrait constituer une politique de sant publique base sur llimination de tel ou tel

handicap, la France sest dot en 1994 dun ensemble lgislatif ayant pour but de fixer les limites de

lutilisation, des techniques biomdicales modernes.

Ainsi larticle 16-4 du code civil stipule que toute pratique eugnique tendant lorganisation de la

slection des personnes est interdite .

De la mme faon les progrs de la science permettent dans certains cas un thrapie gnique, cest

dire de pouvoir modifier les gnes directement dans la cellule oeuf (mthode uniquement utilise pour

linstant chez lanimal).

On peut craindre alors que la moindre anomalie soit intolrable chez lembryon et lenfant or une des

caractristique de lespce est sa diversit y compris pour lespce humaine.

36

Synthse

Normale qui diminue long termeTrs faibleTaux dinsulinmie

Cellules beta intactes, production

normale dinsuline

Les rcepteurs des cellules cibles

sont rsistants laction de

linsuline

Cellules beta dtruites, peu

dinsuline libre

Les rcepteurs des cellules cibles

sont fonctionnels

Mcanisme de la maladie

Hyperglycmie, dbut

progressif et tardif, parfois

absece de symptmes, obsit

dans 1 cas sur 5

Hyperglycmie, dbut brutal et

prcoce, polydypsie, polyurie,

poids normal ou

amaigrissement

Signes cliniques

Gnes de prdisposition +

facteurs environnementaux

(obsit, sdentarit)

Gnes de prdisposition +

facteurs environnementaux

(virus..)

Facteurs de

dclenchement

90% des diabtiques10% des diabtiquesEpidmiologie

Diabte de type 2Diabte de type 1

37

21 g/l

0

Hypoglycmie Hyperglycmie

PancrasPancras

Cellules Cellules + +

Cellule HpatiqueCellule Hpatique

Ilot de LangerhansIlot de Langerhans

Hydrolyse du glycogne

Synthse du glycogne

GlucoseGlucoseGlycogne

21 g/l

0 21 g/l

0

HypoglycmieCompense

GlucagonGlucagon

Synthse du glycogne

Cellule musculaireCellule musculaire

Cellules adipeusesCellules adipeuses

Synthse dacides gras

Acides gras HyperglycmieCompense

Rcepteur du glucagon

Rcepteur de linsuline

La rgulation de la glycmieLa rgulation de la glycmie

InsulineInsuline

21 g/l

0

Stimulation

Inhibition