MONITORING DE LA GLYCEMIE MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: EN CONTINU:
Approches Technologiques et Approches Technologiques et Applications CliniquesApplications Cliniques
Professeur Eric RENARDProfesseur Eric RENARD
Service des Maladies Endocriniennes, Service des Maladies Endocriniennes,
Hôpital LapeyronieHôpital Lapeyronie, Montpellier, France, Montpellier, France
[email protected]@chu-montpellier.fr
E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006
RATIONNEL POUR UNE MESURE RATIONNEL POUR UNE MESURE GLYCÉMIQUE CONTINUEGLYCÉMIQUE CONTINUE
Réduire les « zones d’ombre » hyperglycémiques de l’ACGRéduire les « zones d’ombre » hyperglycémiques de l’ACG Mieux connaître les Mieux connaître les périodes post-prandiales +++périodes post-prandiales +++ Atteindre l’HbA1c-cibleAtteindre l’HbA1c-cible Réduire l’incidence des complications du diabèteRéduire l’incidence des complications du diabète
Repérer les périodes à risque hypoglycémiqueRepérer les périodes à risque hypoglycémique Période nocturne et périodes à risquePériode nocturne et périodes à risque (/ex: conduite automobile) (/ex: conduite automobile) Prévenir les hypoglycémies, surtout sévèresPrévenir les hypoglycémies, surtout sévères
Améliorer la sécurité et les performances de l’insulinothérapieAméliorer la sécurité et les performances de l’insulinothérapie Meilleur ajustement des doses d’insulineMeilleur ajustement des doses d’insuline Aboutir finalement à une Aboutir finalement à une insulinothérapie « gluco-régulée » en temps insulinothérapie « gluco-régulée » en temps
réelréel Bénéficier d’une meilleure qualité de vieBénéficier d’une meilleure qualité de vie
Meilleure stabilité glycémiqueMeilleure stabilité glycémique Remplacer l’ACGRemplacer l’ACG
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PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN DÉTECTEUR DE GLUCOSE (1) DÉTECTEUR DE GLUCOSE (1)
Principe du Détecteur de Principe du Détecteur de Glucose (glucose sensor)Glucose (glucose sensor)
SYSTEME GLUCOSENSIBLE
GENERATEUR DU SIGNAL
MILIEU BIOLOGIQUEMILIEU BIOLOGIQUE
ApplicationsApplications
SANG, LIQUIDE SANG, LIQUIDE INTERSTITIELINTERSTITIEL
- DETECTEUR ENZYMATIQUE: - DETECTEUR ENZYMATIQUE: GLUCOSE OXYDASEGLUCOSE OXYDASE
- DETECTEUR OPTIQUE- DETECTEUR OPTIQUE
- DETECTEUR FLUORESCENT- DETECTEUR FLUORESCENT
- ...- ...
MONITEURMONITEURSIGNAL CONFORME AU SIGNAL CONFORME AU NIVEAU GLYCEMIQUENIVEAU GLYCEMIQUE
GLYCEMIEGLYCEMIE
CALIBRATIONCALIBRATION
(étalonnage)(étalonnage)
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Conditions nécessaires à Conditions nécessaires à l’exactitudel’exactitude:: SensibilitéSensibilité au glucose au glucose SpécificitéSpécificité pour le glucose pour le glucose PrécisionPrécision de mesure dans la gamme rencontrée de mesure dans la gamme rencontrée LinéaritéLinéarité intensité du signal-niveau glycémique intensité du signal-niveau glycémique StabilitéStabilité de mesure de mesure Etalonnage (calibration) Etalonnage (calibration) appropriéapproprié
Options selon l’usage attendu:Options selon l’usage attendu: RéactivitéRéactivité (temps de réponse) (temps de réponse) Durée de stabilitéDurée de stabilité (jours, semaines, mois, années) (jours, semaines, mois, années) CoûtCoût
PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN DÉTECTEUR DE GLUCOSE (2) DÉTECTEUR DE GLUCOSE (2)
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Non invasifNon invasif = pas d’effraction corporelle = pas d’effraction corporelle Peu invasifPeu invasif = effraction corporelle minime = effraction corporelle minime InvasifInvasif
TranscutanéTranscutané ImplantéImplanté
PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN DÉTECTEUR DE GLUCOSE (3) DÉTECTEUR DE GLUCOSE (3)
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PROCESSUS D’EVALUATION D’UN PROCESSUS D’EVALUATION D’UN DÉTECTEUR DE GLUCOSEDÉTECTEUR DE GLUCOSE
Evaluation technique:Evaluation technique: FAISABILITÉ DE LA MÉTHODEFAISABILITÉ DE LA MÉTHODE Sensibilité au glucose et spécificité pour le glucoseSensibilité au glucose et spécificité pour le glucose Linéarité du signal par rapport à la concentration de glucoseLinéarité du signal par rapport à la concentration de glucose Stabilité de la production du signal liée au détecteur et à son Stabilité de la production du signal liée au détecteur et à son
environnementenvironnement Evaluation clinique:Evaluation clinique: TOLÉRANCE, FIABILITÉ & EXACTITUDETOLÉRANCE, FIABILITÉ & EXACTITUDE
Méthodologie de mise en place et innocuitéMéthodologie de mise en place et innocuité Stabilité de la mesure; conditions d’étalonnageStabilité de la mesure; conditions d’étalonnage Exactitude de la mesure par rapport à une mesure de référence:Exactitude de la mesure par rapport à une mesure de référence:
• Ecart moyen (mg/dl) ou Erreur (déviation) moyenne absolue (%)Ecart moyen (mg/dl) ou Erreur (déviation) moyenne absolue (%)• Erreur au sens de la décision thérapeutique (Grille d’erreur de Erreur au sens de la décision thérapeutique (Grille d’erreur de
Clarke)Clarke) Evaluation globale:Evaluation globale: DOMAINE D’APPLICATIONDOMAINE D’APPLICATIONE Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006
EXEMPLE D’ÉVALUATION D’UN EXEMPLE D’ÉVALUATION D’UN DÉTECTEUR ENZYMATIQUE DÉTECTEUR ENZYMATIQUE
TRANSCUTANÉTRANSCUTANÉCARACTERISTIQUES & CONSEQUENCES (1)CARACTERISTIQUES & CONSEQUENCES (1)
SPECIFICITE LIEE A L’ENZYME SENSIBILITE & LINEARITE VALIDEES IN VITRO
(si pO2 > 18 mmHg) SENSIBILITE IN VIVO VARIABLE
< ENVIRONNEMENT SC
< REPRODUCTIBILITE INTER-DISPOSITIFS
REACTIVITE VARIABLE IN VIVO SELON LA SENSIBILITE ET LES CONDITIONS PHYSIOLOGIQUES, ET LIEE A LA MESURE DU GLUCOSE INTERSTITIEL
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CARACTERISTIQUES & CONSEQUENCES (2)CARACTERISTIQUES & CONSEQUENCES (2)
CONTRÔLE DE QUALITE A LA PRODUCTION +++CONTRÔLE DE QUALITE A LA PRODUCTION +++
MISE EN PLACE PRECAUTIONNEUSE: pas de trauma
DUREE D’UTILISATION LIMITEE: quelques jours
ETALONNAGE FREQUENT: plusieurs fois par jour
DISPONIBILITE DOUTEUSE DES DONNEES « ON LINE »
DONNEES = TENDANCES GLYCEMIQUES
EXEMPLE D’ÉVALUATION D’UN EXEMPLE D’ÉVALUATION D’UN DÉTECTEUR ENZYMATIQUE DÉTECTEUR ENZYMATIQUE
TRANSCUTANÉTRANSCUTANÉ
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EVALUATION CLINIQUE D’UN DETECTEUR DE EVALUATION CLINIQUE D’UN DETECTEUR DE GLUCOSE SC: LE CGMSGLUCOSE SC: LE CGMS
++ --
GLUCOSEGLUCOSE HH2200OO22
SIGNAL eSIGNAL e--
Glucose OxydaseGlucose Oxydase
Détecteur de glucoseDétecteur de glucose implanté implanté sous la peausous la peau
Enregistrement du signal par le Enregistrement du signal par le MoniteurMoniteur pendant 2-4 jours pendant 2-4 jours
Calibration du signal enregistré Calibration du signal enregistré sur les glycémies par le PCsur les glycémies par le PC
VARIATIONS ESTIMÉES DE LA VARIATIONS ESTIMÉES DE LA GLYCÉMIE DURANT GLYCÉMIE DURANT L’ENREGISTREMENTL’ENREGISTREMENT
Contrôle glycémique x 4/jourContrôle glycémique x 4/jour
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EXTERIORISER LA MESURE EXTERIORISER LA MESURE ENZYMATIQUEENZYMATIQUE
IONTOPHORESE IONTOPHORESE INVERSEINVERSE Extraction du glucose Extraction du glucose
interstitiel par interstitiel par application application d’un champ électrique d’un champ électrique transcutanétranscutané
Mesure enzymatique Mesure enzymatique dans dans la chambre la chambre d’iontophorèse d’iontophorèse percutanéepercutanée
MICRODIALYSEMICRODIALYSE Extraction du glucose Extraction du glucose
interstitiel par interstitiel par dialyse dialyse passive trans-passive trans-membranairemembranaire
Transport du glucose Transport du glucose extrait par micro-pompe extrait par micro-pompe et sonde transcutanée et sonde transcutanée perfusant une solution perfusant une solution tampontampon
Mesure enzymatique Mesure enzymatique extracorporelleextracorporelle
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PERFORMANCES RESPECTIVES DES PERFORMANCES RESPECTIVES DES DETECTEURS ENZYMATIQUESDETECTEURS ENZYMATIQUES
GlucoWatch® CGMS® GlucoDay®
Biographer
ACCURACY
- Mean Absolute
Deviation (MAD)* 14.5 % 12.8-15.7 %** -2.0/6.9/11.2 %***
- % paired points in
Clarke’s grid A & B* 96.6 % 98.9 % 97.0 %
- Correlation factor (r)* 0.90 0.87-0.92** 0.90
AVERAGE RECORDING
TIME (hours) 12 63 24
CALIBRATION
(number of points) 1 4 / day 1
AVERAGE RESPONSE
TIME (min) 20 4 < 3
REFERENCE Garg et al Guerci et al Maran et al
*Paired comparison with blood glucose data.
**Range of results per sensor.
***According to blood glucose values <70/70-180/>180 mg/dl.
EVALUATION GLOBALE DES EVALUATION GLOBALE DES DETECTEURS DE GLUCOSE DETECTEURS DE GLUCOSE
ENZYMATIQUESENZYMATIQUES POINTS FORTSPOINTS FORTS
Technique sensible et Technique sensible et spécifiquespécifique
Précision et linéarité de Précision et linéarité de mesure validéesmesure validées
Exactitude acceptable Exactitude acceptable pour définir des tendances pour définir des tendances glycémiquesglycémiques
Marge d’amélioration de Marge d’amélioration de l’interface l’interface tissulaire/vasculaire = tissulaire/vasculaire = progrès dans l’exactitude progrès dans l’exactitude et la durée et la durée
POINTS FAIBLESPOINTS FAIBLES InvasifsInvasifs Exactitude insuffisante Exactitude insuffisante
pour se passer de l’ASGpour se passer de l’ASG Problèmes de bio-Problèmes de bio-
compatibilité à résoudre compatibilité à résoudre pour améliorer la stabilitépour améliorer la stabilité
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METHODES DE MESURE NON METHODES DE MESURE NON ENZYMATIQUE NON INVASIVESENZYMATIQUE NON INVASIVES
SPECTROSCOPIE D’ABSORPTION DANS LE PROCHE SPECTROSCOPIE D’ABSORPTION DANS LE PROCHE INFRA-ROUGEINFRA-ROUGE Absorption de lumière proche de l ’IR par le glucoseAbsorption de lumière proche de l ’IR par le glucose Emission à travers le doigtEmission à travers le doigt MAD= 12,1 % ; % A+B= 99 % ; durée = 3-20 moisMAD= 12,1 % ; % A+B= 99 % ; durée = 3-20 mois (Sensys Med, (Sensys Med,
Monfre et al, EASD 2004)Monfre et al, EASD 2004) Limites +++Limites +++
• Mesure du glucose tissulaire + sanguinMesure du glucose tissulaire + sanguin
• Influence de la températureInfluence de la température
• Interférences d’absorption: urée, Hb, eau …Interférences d’absorption: urée, Hb, eau …
• Système encombrant, lent et difficile à étalonnerSystème encombrant, lent et difficile à étalonner
E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006
METHODES DE MESURE NON METHODES DE MESURE NON ENZYMATIQUE NON INVASIVESENZYMATIQUE NON INVASIVES
DISPERSION DE LA LUMIEREDISPERSION DE LA LUMIERE DANS LE DANS LE LIQUIDE INTERSTITIELLIQUIDE INTERSTITIEL
IMPEDANCE-METRIE CUTANEEIMPEDANCE-METRIE CUTANEE PAR PAR ULTRA-SONS (Pendragon AG)ULTRA-SONS (Pendragon AG)
TRANSFERT DE TRANSFERT DE FLUORESCENCEFLUORESCENCE
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CONCEPT 2: MONITEUR GLYCÉMIQUE « EN CONCEPT 2: MONITEUR GLYCÉMIQUE « EN TEMPS RÉEL » AVEC SEUILS D’ALERTETEMPS RÉEL » AVEC SEUILS D’ALERTE
Objectifs cliniques :Objectifs cliniques : Prévention des hypoglycémies sévèresPrévention des hypoglycémies sévères Repérage du risque hypoglycémiqueRepérage du risque hypoglycémique Correction rapide des déviations glycémiques Correction rapide des déviations glycémiques
dangereusesdangereuses Conditions de faisabilité:Conditions de faisabilité:
Exactitude de la mesureExactitude de la mesure Temps de réponse du détecteur suffisamment courtTemps de réponse du détecteur suffisamment court Prédiction fiable du seuil / de la tendance glycémique Prédiction fiable du seuil / de la tendance glycémique
à risqueà risqueE Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006
ESSAI DE DEFINITION D’UN SEUIL ESSAI DE DEFINITION D’UN SEUIL D’ALARME HYPOGLYCEMIQUED’ALARME HYPOGLYCEMIQUE
Difficulté de Difficulté de concilier sensibilité et spécificitéconcilier sensibilité et spécificité Les données de la GlucoWatch montrent:Les données de la GlucoWatch montrent:
qu’un seuil fixé à 3,9 mmol/l ne détecte pas qu’un seuil fixé à 3,9 mmol/l ne détecte pas l ’hypoglycémie dans 3/4 des cas (peu sensible)l ’hypoglycémie dans 3/4 des cas (peu sensible)
que que la meilleure conciliation conduit à proposer un la meilleure conciliation conduit à proposer un seuil à 5,6 mmol/lseuil à 5,6 mmol/l qui permet de qui permet de repérer 3/4 des repérer 3/4 des hypoglycémieshypoglycémies mais donne une mais donne une fausse alarme dans fausse alarme dans 10 % des cas.10 % des cas.
UTILITE D’UNE ALARME DE TENDANCE UTILITE D’UNE ALARME DE TENDANCE GLYCEMIQUE À RISQUEGLYCEMIQUE À RISQUE
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ETAT ACTUEL CONCERNANT UNE ETAT ACTUEL CONCERNANT UNE MESURE CONTINUE AVEC ALARME MESURE CONTINUE AVEC ALARME
HYPOGLYCEMIQUEHYPOGLYCEMIQUE
LA DEFINITION D’UN LA DEFINITION D’UN SEUIL D’ALARMESEUIL D’ALARME HYPOGLYCEMIQUEHYPOGLYCEMIQUE SE HEURTE A UNE SE HEURTE A UNE NECESSAIRE NECESSAIRE CONCILIATION ENTRE CONCILIATION ENTRE SENSIBILITE ET SPECIFICITESENSIBILITE ET SPECIFICITE..
L’EXACTITUDE INSUFFISANTE DE LA MESURE L’EXACTITUDE INSUFFISANTE DE LA MESURE DES VALEURS GLYCEMIQUES BASSESDES VALEURS GLYCEMIQUES BASSES ALTERE ALTERE LE REPERAGE D’UNE TENDANCE LE REPERAGE D’UNE TENDANCE HYPOGLYCEMIQUE.HYPOGLYCEMIQUE.
LES TEMPS DE LATENCELES TEMPS DE LATENCE ENTRE LE NIVEAU ENTRE LE NIVEAU GLYCEMIQUE REEL, LE NIVEAU MESURE ET GLYCEMIQUE REEL, LE NIVEAU MESURE ET SON AFFICHAGE RESTENT A EVALUER.SON AFFICHAGE RESTENT A EVALUER.
E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006
COMPOSANTES D’UN SYSTEME DE COMPOSANTES D’UN SYSTEME DE DELIVRANCE D’INSULINE EN DELIVRANCE D’INSULINE EN
BOUCLE FERMEEBOUCLE FERMEE
GLUCOSE GLUCOSE SENSORSENSOR
SYSTEME DE SYSTEME DE CONTROLECONTROLE
DISPOSITIF DE DISPOSITIF DE PERFUSION PERFUSION D’INSULINED’INSULINE
GLYCEMIEGLYCEMIE
CHAQUE COMPOSANTE DOIT AGIR DE MANIERE CHAQUE COMPOSANTE DOIT AGIR DE MANIERE CONTINUE, EXACTE, REACTIVECONTINUE, EXACTE, REACTIVE
MODELES DE CELLULE BETA MODELES DE CELLULE BETA ATIFICIELLE : 2 APPROCHES ACTUELLESATIFICIELLE : 2 APPROCHES ACTUELLES
MODELE SC-SCMODELE SC-SC Perfusion continue Perfusion continue SC SC
d’insuline par d’insuline par pompe pompe portableportable
Détecteur de glucose Détecteur de glucose enzymatique SCenzymatique SC
Algorithmes de type Algorithmes de type Proportional-Integral-Proportional-Integral-DerivativeDerivative (PID) ou (PID) ou Model Predictive Model Predictive ControllerController (MPC) (MPC)
MODELE IV-IPMODELE IV-IP Perfusion continue Perfusion continue IPIP
d’insuline par d’insuline par pompe pompe implantéeimplantée
Détecteur de glucose Détecteur de glucose enzymatique IVenzymatique IV
Algorithmes de type Algorithmes de type PD PD ou ou PIDPID
E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006
CARACTERISTIQUES REQUISES POUR LE CARACTERISTIQUES REQUISES POUR LE DETECTEUR DE GLUCOSEDETECTEUR DE GLUCOSE
DONNEES CONTINUES OU RAPPROCHEESDONNEES CONTINUES OU RAPPROCHEES EXACTITUDEEXACTITUDE DURABLE ET STABLE DURABLE ET STABLE
Fiabilité avec une marge d’erreur définie et étroiteFiabilité avec une marge d’erreur définie et étroite Temps de réponse courtTemps de réponse court
BIOCOMPATIBILITEBIOCOMPATIBILITE FACILITÉ ET FAIBLE FRÉQUENCE DE FACILITÉ ET FAIBLE FRÉQUENCE DE
RECALIBRATION RECALIBRATION (sensibilité stable)(sensibilité stable) COUT LIMITECOUT LIMITE MISE EN PLACE ET CHANGEMENT AISÉSMISE EN PLACE ET CHANGEMENT AISÉS
DETECTEURS DE GLUCOSE ENZYMATIQUES DETECTEURS DE GLUCOSE ENZYMATIQUES INVASIFS (TRANSCUTANES, IMPLANTES SC ou IV)INVASIFS (TRANSCUTANES, IMPLANTES SC ou IV)
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CHOIX DE L’ALGORITHME DE CHOIX DE L’ALGORITHME DE CONTROLECONTROLE
Principe du rétro-contrôlePrincipe du rétro-contrôle Bien adapté pour les systèmes Bien adapté pour les systèmes
réactifs en boucle ferméeréactifs en boucle fermée La délivrance d’insuline est La délivrance d’insuline est
modulée selon:modulée selon:• La La différence entre la glycémie différence entre la glycémie
actuelle et la glycémie-cibleactuelle et la glycémie-cible
• Le Le temps durant lequel la temps durant lequel la glycémie actuelle est différente glycémie actuelle est différente de la glycémie-ciblede la glycémie-cible
• La La variation de la glycémie à variation de la glycémie à court termecourt terme
Principe de prédiction Principe de prédiction modéliséemodélisée Bien adapté pour les Bien adapté pour les
systèmes moins réactifs et systèmes moins réactifs et en boucle ouverteen boucle ouverte
La délivrance d’insuline La délivrance d’insuline est réglée selon des est réglée selon des relations observées entre relations observées entre la quantité d’insuline la quantité d’insuline délivrée et les variations délivrée et les variations glycémiques obtenuesglycémiques obtenues..
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MONITORING DE LA GLYCEMIE MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: CONCLUSIONSEN CONTINU: CONCLUSIONS
Elément indispensableElément indispensable pour atteindre l’objectif ultime de contrôle du pour atteindre l’objectif ultime de contrôle du diabète par l’insulinothérapie : la restauration de la normoglycémiediabète par l’insulinothérapie : la restauration de la normoglycémie ..
Disponibilité actuelle de Disponibilité actuelle de systèmes fiables pour l’analyse rétrospective du systèmes fiables pour l’analyse rétrospective du profil glycémique en continu sur une courte duréeprofil glycémique en continu sur une courte durée..
Précision et stabilité insuffisantes des systèmes actuelsPrécision et stabilité insuffisantes des systèmes actuels pour disposer pour disposer d’une mesure glycémique continue immédiate fiable.d’une mesure glycémique continue immédiate fiable.
L’insulinothérapie en boucle fermée est réalisableL’insulinothérapie en boucle fermée est réalisable mais ne pourra entrer mais ne pourra entrer dans la pratique courante qu’après la dans la pratique courante qu’après la fiabilisation de la mesure fiabilisation de la mesure glycémique continue et le raffinement des modèles algorithmiques.glycémique continue et le raffinement des modèles algorithmiques.
E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006
Amélioration de l’exactitudeAmélioration de l’exactitude = un signal mieux corrélé à la glycémie = un signal mieux corrélé à la glycémie « en temps réel » => « en temps réel » => moins d’interférences, un temps de réponsemoins d’interférences, un temps de réponse plus plus courtcourt et et une meilleure stabilité. une meilleure stabilité.
Une mesure « en ligne »Une mesure « en ligne » = = alarmes hyper- et hypoglycémiquesalarmes hyper- et hypoglycémiques sur la sur la base d’estimations fiables de la tendance glycémique en cours.base d’estimations fiables de la tendance glycémique en cours.
Une longévité accrueUne longévité accrue (semaines, mois) = meilleure (semaines, mois) = meilleure biocompatibilitébiocompatibilité, , bonne bonne tolérance tolérance et utilisation facile (et utilisation facile (étalonnage espacéétalonnage espacé))
Finalement, un outil qui peut remplacer l’ASG capillaire, permettre Finalement, un outil qui peut remplacer l’ASG capillaire, permettre des adaptations thérapeutiques rapides et efficaces … et régler des adaptations thérapeutiques rapides et efficaces … et régler automatiquement l’apport d’insuline.automatiquement l’apport d’insuline.
MONITORING DE LA GLYCEMIE MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: PERSPECTIVESEN CONTINU: PERSPECTIVES
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