Modélisation des évolutions Modélisation des évolutions immunologiques et cliniques à immunologiques et cliniques à long terme en fonctions de la long terme en fonctions de la

stratégie thérapeutique stratégie thérapeutique antirétroviraleantirétrovirale

ICONE

1

Modèle de Markov

500 350 200 < 200

p12

p21

p23

p32

p34

p43

SIDA/décès

p15p25 p35 p45

500 350 200 < 200

SIDA/décès

Niveau 1 Niveau 2 Niveau 3 Niveau 4

Niveau 5

500 350 200 < 200

p23

p32

p34

p43

SIDA/décès

p15p25 p35 p45

P21b= en cas de traitement par trithérapie NNRTI (autre que 1ère fois)P21b< = en cas de traitement par trithérapie NNRTI (1ère fois) avec CV<100 000 copies/mlP21b> = en cas de traitement par trithérapie NNRTI (1ère fois) avec CV>100 000 copies/ml

500 350 200 < 200

SIDA/décès

Niveau 1 Niveau 2 Niveau 3 Niveau 4

Niveau 5

P21a P21a< P21a>

P21b P21b< P21b>

P21c P21c< P21c>

P12a P12a< P12a>

P12b P12b< P12b>

P12c P12c< P12c>

Modèle de Markov

Population d’étude

2725 patients • inclus depuis le 1er juillet 1996 • Âgés de plus de 15 ans

2597 patients

suivis au moins deux fois dans l’un des centres

2126 patients avec des CD4 connus ou

récupérables

Population d’étude

• Caractéristiques à l’inclusion– 72% d’hommes– Âge moyen : 37 ans ± 10 ans– 48% inclus après le 1er janvier 2000– Groupe de transmission

• Hétérosexuels : 44%• Homosexuels : 37%• Toxicomanes : 8%

– 14% SIDA à l’inclusion– 10% charge virale indétectable– Médiane du taux de CD4 : 331 cellules/mm3

(Intervalle interquartile [IQR] =154-519)

Suivi

• Suivi médian : 2.5 ans (IQR=10 mois-5 ans)

• Nombre de suivi médian : 15 (2-117)• 206 progressions cliniques

– 85 décès dont 45 non SIDA– 121 passage au stade SIDA

– A noter : variation de poids• 479 sujets avec un amaigrissement entre 10

et 20%• 169 avec un amaigrissement de plus de 20%

Nombre de transitions

  État au temps t+1

CD4au temps t ≥ 500 350-499 200-349 <200

Décès / SIDA

≥ 500 14685 1952 345 72 29

350-499 2178 5981 1393 106 17

200-349 417 1679 6600 851 30

<200 81 137 1148 6220 130

Probabilités d’évolution à 3 ans• Cas n°1 :

– homme de moins de 30 ans – initialement non traité – avec un taux de T4 initial ≥ 500 cellules /mm3– sans variation de poids au cours de son suivi

Sachant que le patient a plus de 500 CD4 à l’instant t, sa probabilité à 3 ans :

- de rester à ce stade 64.6%- d’évoluer vers 350 à 499 CD4

23.3%- l’évolution vers les autres stades est négligeables

Globalement, si le taux de CD4 descend en dessous de 500 CD4, la probabilité 3 ans après :- de remonter à plus de 500 CD4 >60%- de remonter ou de rester entre 350 et 499 CD4 >20%

Les autres probabilités de transitions sont négligeables

Donc…

Analyse de décision

• Méthode de choix pour– Identifier les meilleures stratégies à

utiliser dans un contexte d’incertitude

– Mettre en balance les conséquences positives et négatives des décisions cliniques

2

Principe : 4 étapes

• 1- Déterminer les chemins décisionnels = déroulement chronologique des décisions

et de leurs conséquences représentation graphique en arbre de décision

• 2- Donner une valeur – aux probabilités de survenue des conséquences de

chaque décision– au résultat (état de santé) de chaque chemin

décisionnel

• 3- Replier l ’arbre : pondérer le résultat de chaque chemin décisionnel par sa probabilité de survenue

• 4- Tester la robustesse du modèle analyse de sensibilité

1

etat à 3 ans non Tt>=500

p11nTtCVinf [+]

2

état à 3 ans350-500 non Tt

p12nTtCVinf [+]

3

200-350 non Ttp13nTtCVinf

[+]

4

<200 non Ttp14nTtCVinf

[+]

SIDA/DC non Tt#

0

CV<=3.5 log10pas de Tt

a2p1CVinf

pas de Ttp1CVmidnTt

[+]

5

etat à 3 ans Tt1>=500 Tt1 IPb

p11TtIPCVmid [+]

6

350-500 Tt1 IPbp12TtIPCVmid

[+]

7

200-350 Tt1p13TtIPCVmid

[+]

8

<200 Tt1p14TtIPCVmid

[+]

SIDA/DC Tt1#

0

Tt par IPb (naif)#

CV>3.5-5log10a2p1CVmid

CV>5 log10#

[+]

état à 2 ans non Tt: >=500

p11nTtCVinf

350-500 non Ttp12nTtCVinf

[+]

200-350 non Ttp13nTtCVinf

[+]

<200 non Ttp14nTtCVinf

[+]

SIDA/DC non Tt#

0

CV<=3.5 log10pas de Tt

a1p1CVinf

pas de Ttp1CVmidnTt

[+]

Tt par IPb (naif)#

[+]

CV> 3.5-5 log10a1p1CVmid

pas de Ttp1CVsupnTt

[+]

Tt par IPb (naif)#

[+]

CV>5log10#

état à 1 an non Tt : >=500

p11nTtCVinf

CV<=3.5 log10a1p2CVinf

[+]

CV>3.5-5 log10a1p2CVmid

[+]

CV>5 log10#

[+]

état à 1 an350-500 non Tt

p12nTtCVinf

état à 1 an200-350 non Tt

p13nTtCVinf [+]

état à 1 an<200 non Tt

p14nTtCVinf [+]

état à 1 an SIDA/DC

#0

non traité d'embléeTt si nécessaire par IPb

non traité d'embléeTt si nécessaire par NNRTI

[+]

traité d'emblée par IPbTt1 IPb (naif)

[+]

traité d'emblée par NNRTI

non SIDA>=500 CD4 à l'inclusionCV<3.5 log

Exemple 1ère étape: évolution à 3 ans

Etape 2

• Définition des utilités Uk attachées à chaque état clinique– Echelle arbitraire

• convention : échelle entre 0 et 1• si stade intermédiaire : choix d ’une valeur

comprise entre 0 et 1• souvent empirique : +++ analyse de sensibilité• Choix actuel :

• Second choix : Espérance de vie

>=500 350-499 200-349 <200 SIDA/décès0 0.25 0.5 0.75 1

Etapes 3 et 4 (en cours)

• Etape 3 : Pour chaque chemin décisionnel, pondérer l’état final par sa probabilité de survenue (Uk*Pk)

• Etape 4 : tester la robustesse des résultats en vérifiant que la décision n’est pas modifiée par les variations prévisibles des valeurs calculées dans l ’étape 2 (en particulier pour utilités)

Vaccination contre le VHB chez les patients infectés

par le VIH

3

RATIONNEL

• Prévention des infections à VHB par vaccination

efficacité > 90% chez l’immunocompétent

vaccination VHB indiquée chez patients infectés VIH car:

- fréquence VHB au cours infection VIH

- risque acquisition VHB chez patient VIH = 0.66/100 patient- années

- histoire naturelle VHB modifiée par le VIH

toute personne infectée par le VIH, sans aucun marqueur par le VHB doit être vacciné contre le VHB(rapport Delfraissy 2004)

MAIS réponse moindre…

Quels patients?

• Première situation:

patient infecté par le VIH

jamais vacciné contre le VHB

aucun marqueur sérologique VHB

essai ANRS VIH-VAC B HB03

• Deuxième situation

patient infecté par le VIH

déjà vacciné contre le VHB mais non répondeur

essai ANRS B-BOOST HB04

• Troisième situation

patient infecté par le VIH

non vacciné VHB

présence isolée d’Ac HBc

Quels patients?

1ère conférence de consensus européenne, Paris, 2005

Protocole de soins courants

• Description de la protection conférée par une vaccination

anti-VHB chez les patients infectés par le VIH avec un profil

sérologique de type anti-HBc isolé

• Design = cohorte de patients avec anti-HBc isolés sur une

durée d’un an

• Proposition de vaccination anti-VHB

– Acceptée = 1 injection à répéter 2 fois selon réponse HBs

– Refusée = suivi sans injection

• Evaluer:

– Chez les vaccinés = pourcentage de patients ayant un titre d’anticorps anti-HBs

protecteur ( 10 U/l) à S28, durabilité de la réponse anti-HBs – Sur la cohorte = risque d’acquisition / de réactivation du VHB sur le long terme

Protocole de soins courants

• Calendrier

S –X 1 S 0 1 S 4 S 8 S 24 S 28 S 72 M30 M42 M54 M66

Examen clinique x x x x x x x x x x x

Signature du consentement x

NFP x x x

Antigène HBs, anticorps anti-HBs, anticorps anti-HBc (IgG)

x x x x x x x x x x

Ig M anti-HBc x

Antigène HBe, anticorps anti-HBe x x x x x x x

PCR ADN VHB x x x x x x x

Sérologie VHC 2 x x x x x x x

Sous-populations lymphocytaires x x x x x x x x x x

Charge virale VIH x x x x x x x x x x

TP/TCA x

Transaminases x x x x x x x x x x

Sérothèque x x x x x x x x x x

Vaccin Engerix (20µg IM) x +/- +/- +/-