Les risques cardiovasculaires et la thérapie antirétrovirale

Dr. Jean-Guy BarilDr. Mark Wainberg

L’étude de cohorte D:A:D• Qu’est-ce que la cohorte D:A:D?

– Une collection de données sur les effets indésirables des différentes thérapies antirétrovirales (The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D))

– Une étude prospective de cohortes multiples de patients VIH+, sous suivi médical actif• D:A:D 1 – 23,441 patients enrôlés entre 1999 et 2001• D:A:D 2 – 12,900 patients enrôlés jusqu’au printemps 2004• D:A:D 3 – 16,000 patients enrôlés en 2010

• 11 cohortes à travers le monde • Plus de 49,000 patients venant de 212 cliniques dans 33 pays d’Europe, des États-Unis et

d’Australie. • Point d’aboutissement principal :

– Les cas de maladies cardiovasculaires chez les patients VIH+

• Autre données :– Facteurs de risque cardiovasculaires, incluant infarctus du myocarde précédent,

accident cérébro-vasculaire, historique familiale, tabagisme, diabète, dyslipidémie et hypertension

– Associations entre les risques de maladies cardiovasculaires et les différents stages de l’infection au VIH et les différentes thérapies antirétrovirales

– Les cancers non reliés au SIDA – Maladie rénale sévère – Maladie hépatique sévère – Décès

Source: http://www.cphiv.dk/dad/about/tabid/106/default.aspx

L’incidence d’infarctus du myocarde augmente avec l’augmentation du temps d’exposition aux thérapies

antirétrovirales

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Exposition (Années)Nombre d’incidents

Nombre d’années-personne

Risque relatif ajusté, 1.16 par année d’exposition; 95% intervalle de confiance[IC],1.09 to 1.23

Source: Class of Antiretroviral Drugs and the Risk of Myocardial Infarction.Writing committee: N Friis-Moller et al. N Engl J Med. 2007 April 26;356:1723-35

Risque d’infarctus du myocarde et classes d’antirétroviraux

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Exposition (Années)

Inhibiteurs de protéase

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)

Source: Class of Antiretroviral Drugs and the Risk of Myocardial Infarction.Writing committee: N Friis-Moller et al. N Engl J Med. 2007 April 26;356:1723-35

Risque accru d’infarctus du myocarde après une exposition cumulative aux antirétroviraux

• Exposition cumulative (taux relatif (relative rate [RR]) par année additionnelle) – indinavir 1.12 [95% IC, 1.07–1.18] – lopinavir-ritonavir 1.13 [95% IC, 1.05–1.21]– abacavir 1.07 [95% IC, 1.00–1.14]

• Exposition récente– abacavir 1.70 [95% IC, 1.17–2.47]– didanosine RR,1.41 [95% IC, 1.09–1.82]

Source: Risk of Myocardial Infarction in Patients with HIV Infection Exposed to SpecificIndividual Antiretroviral Drugs from the 3 Major Drug classes: The Data Collection onAdverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) Study.Worm SW et al. J Infect Dis. 2010 Feb 1;201(3):318-30.

Méta-analyse de la food and drug administration (FDA) sur le risque desmaladies cardiovasculaires des régimes thérapeutiques contenant l’abacavir

Source: Ding X., et al. No Association of Myocardial Infarction with ABC Use:An FDA Meta-analysis . CROI 2011 Paper #808

Risque selon la cohorte D:A:D suite à une exposition récente ou actuelle d’abacavir

• Taux relatif – 1.70 [95% IC, 1.17–2.47]

Source: Risk of Myocardial Infarction in Patients with HIV Infection Exposed to Specific IndividualAntiretroviral Drugs from the 3 Major Drug classes: The Data Collection on Adverse Events ofAnti-HIV Drugs (D:A:D) Study. Worm SW et al. J Infect Dis. 2010 Feb 1;201(3):318-30.

Risque selon la cohorte D:A:D suite à une exposition cumulative à l’abacavir

• Risque relatif d’infarctus du myocarde par année additionnelle d’exposition– 1.07 [95% IC, 1.00–1.14]

Exposition à l’abacavir (années)

Source: Risk of Myocardial Infarction in Patients with HIV Infection Exposed to Specific IndividualAntiretroviral Drugs from the 3 Major Drug classes: The Data Collection on Adverse Events ofAnti-HIV Drugs (D:A:D) Study. Worm SW et al. J Infect Dis. 2010 Feb 1;201(3):318-30.

Aucune

Abacavir associé à un risque accru d’infarctus dans la cohorte Québec

Source: Durand M et al. Association between HIV infection, antiretroviral therapy, and risk of acutemyocardial infarction: a cohort and nested case-control study using Québec's public health insurancedatabase. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011 Jul 1;57(3):245-53.

Nombre exposéN (%)

Risque de cote (95% IC) pour

toute exposition

p Risque de cote ajusté pour

toute exposition

p Risque de cote ajusté pour exposition

récente

p

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse

abacavir

Cas 45 (36.0) 2.10 (1.39 à 3.20)

P<0.001 1.79 (1.16 à 2.76)

P=0.008 1.72 91.10 à 2.71)

P=0.02

Contrôles 251 (23.15)

1.0 (---) 1.0 (---) 1.0 (---)

Aucun risque de maladies cardiovasculaire avec Atazanavir

Source: Monforte A. d’A. et al. ATV-containing ART Is Not Associated with an Increased Risk ofCardio- or Cerebro-vascular Events in the D:A:D Study . CROI 2012 Paper #823

Risque relatif (RR) and Intervalle de confiance (IC) pour les associations entre l’exposition cumulative à l’atazanavir (par année additionnelle d’exposition) et le taux d’infarctus du myocarde et d’accident cérébro-vasculaire

(i) Toutes les cohortes participantes (ii) cohortes ayant des données sur les taux de bilirubine

Infarctus du myocarde Accident cérébro-vasculaire

RR 95% IC p RR 95 % IC p

(i) Toutes les cohortes participantes

Non ajusté 0.96 0.88, 1.04 0.32 1.02 0.98, 1.05 0.74

Ajusté pour l’exposition aux antirétroviraux,

facteurs démographiques et cliniques 1

0.95 0.87, 1.05 0.30 0.90 0.81, 1.01 0.07

(ii) Cohortes ayant des données sur les taux de bilirubine

Non ajusté 0.95 0.87, 1.04 0.28 1.02 0.92, 1.14 0.65

Ajusté pour l’exposition aux antirétroviraux,

facteurs démographiques et cliniques 2

0.94 0.86, 1.04 0.24 0.92 0.82, 1.03 0.14

Ajustements additionnels pour les dernier taux de

bilirubine

0.95 0.86, 1.05 0.34 0.94 0.83, 1.05 0.27

1Sexe, âge, cohorte, groupe de risque, ethnicité, indice de masse corporelle, historique familiale, tabagisme, événement cardiovasculaire précédent et année de calendrier

2Sexe, âge, indice de masse corporelle, tabagisme, , événement cardiovasculaire précédent, année de calendrier et hypertension

Aucun effet de la potentialisation par le ritonavir

Source: Monforte A. d’A. et al. ATV-containing ART Is Not Associated with an Increased Risk of Cardio- or

Cerebro-vascular Events in the D:A:D Study . CROI 2012 Paper #823

Effets de lopinavir sur les lipides

Source: Montes ML, et al. Lipid disorders in antiretroviral-naive patients treated withlopinavir/ritonavir-based HAART: frequency, characterization and risk factors.J Antimicrob Chemother. 2005 May;55(5):800-4

Mois après lopinavir/ritonavir

Mois après lopinavir/ritonavir

Risque d’infarctus du myocarde relié à l’utilisation d’inhibiteurs de protéase

• Risque relatif non ajusté par année d’exposition – 1.16 (95% IC, 1.09 to 1.23)

• Ajusté pour le taux de lipides– 1.10 (95% IC, 1.04 to 1.18)

Source: Class of Antiretroviral Drugs and the Risk of Myocardial Infarction.Writing committee: N Friis-Moller et al. N Engl J Med. 2007 April 26;356:1723-35

Taux de ration d’ncidence de maladie rénale chronique par année d’exposition aux antirétroviraux

Univariée Multivariée

IRR(/année)

95% IC p IRR(/année)

95% IC p

Ténofovir 1.32 1.21-1.41 <0.0001 1.16 1.06-1.25 <0.0001

Indinavir 1.18 1.13-1.24 <0.0001 1.12 1.06-1.18 <0.0001

Atazanavir 1.48 1.35-1.62 <0.0001 1.21 1.09-1.34 0.0003

Lopinavir 1.15 1.07-1.23 <0.0001 1.08 1.01-1.16 0.030

MRC, confirmée (persistante pour >3 mois) baisse du taux de filtration glomérulaire <60 mL/min/1.73m2 si initialement >60 mL/min/1.73m2 ou une baisse confirmée du taux de filtration glomérulaire de 25% si initialement <80 mL/min/1.73m2 . Ajusté pour eGFR initial, SIDA à l’initiation du protocole, SIDA en cours de prise en charge, utilisation de médicaments néphrotoxiques, taux CD4 courant, ¸âge courant, charge virale VIH courante. Tout accident cardiovasculaire (accident cérébrovasculaire, infarctus du myocarde aigu, bypass, angioplastie ou endartérectomie de la carotide), hypertension, diabète, statut hépatite C, cancer non-liés au VIH, et sexe. Variables inclus sont changées avec le temps. Aucun autre médicament antirétroviral ou type de régime antirétroviral ne fut associé avec une maladie rénale chronique.

Ole Kirk et al. 2010 Chronic Kidney Disease and Exposure to ART in a Large Cohort with Long-termFollow-up: The EuroSIDA Study Paper # 107LB