Maladies Rares, Contexte, Acteurs et Spécificités de©volutives et où le pronostic vital est...

Maladies Rares,

Contexte, Acteurs et Spécificités de l’évaluation clinique

Marine BERRO, Cécile COLOMBAN

Plateforme OrphanDev

Explique-moi les essais cliniques 29 & 30 sept 2015

Plateforme nationale dédiée au DEVeloppement clinique de thérapeutiques ORPhelines Accompagnement dans le développement de médicaments et les essais cliniques dans les maladies rares Support à tous les acteurs impliqués dans les maladies rares (chercheurs, cliniciens, laboratoires pharmaceutiques)

ORPHANDEV

www.orphan-dev.org

http://www.fondation-maladiesrares.org/



Une maladie rare est définie par une prévalence inférieure à : Europe : 1/2000 personnes USA : 1/1500 personnes

DEFINITIONS

En France ≈ 4 millions de personnes atteintes d’une maladie rare 80% des maladies rares sont d’origine génétique 7000 à 8000 maladies rares identifiées Les maladies rares sont des maladies graves, chroniques, évolutives et où le pronostic vital est souvent en jeu (EMA). L’atteinte peut être visible dès la naissance ou l’enfance (Myopathie de Duchenne), ou à l’âge adulte (Chorée de Huntigton). Manque de connaissances médicales et scientifiques Difficultés de diagnostique, donc problème de reconnaissance de la maladie Pour la plupart, il n’existe pas de traitement curatif

DEFINITIONS

Forte mobilisation des associations de malades et des médias

Etats-Unis : 1966 : Jerry Lewis Muscular Dystrophy Associations

Telethon, diffusé sur 190 chaînes de Télévision

En France : 1958 : Création de l’Association Française contre les

Myopathies 1987 : mise en place du Téléthon français 2000 : création de l’Alliance maladies rares

CONTEXTE REGLEMENTAIRE ET SOCIAL

Mise en place de règlements spécifiques

Etats-Unis (1983) : Orphan Drug Act

Japon (1993) : Règlement médicament orphelin

Europe (1999) : Règlement européen pour les médicaments orphelins, création du COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) au sein de l’EMA



La France, un pays leader dans le domaine

Orphanet : portail de référence sur les maladies

rares et les médicaments orphelins, pour tous publics http://www.orpha.net

Les plans nationaux

PNMR I 2005-2008; PNMR II 2011-2014 (2016)

Les centres de références et de compétences

131 centres de références

≈ 400 centres de compétences

http://www.orpha.net/









La France, un pays leader dans le domaine La Fondation maladies rares (créée en 2012)

fédère et accélère la recherche française sur

l’ensemble des maladies rares

http://www.fondation-maladiesrares.org

23 filières de santé maladies rares

Animer et coordonner les actions entre les

acteurs impliqués dans la prise en charge de

maladies rares présentant des aspects communs











SPECIFICITES DU DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS DANS LES MALADIES RARES

La désignation médicament orphelin

Les essais cliniques

DESIGNATION MEDICAMENT ORPHELIN


Statut délivré par une agence règlementaire:

- Agence Européenne du Médicament (EMA)

- Food and Drug Administration (FDA)

Accordée pour le diagnostic, la prévention ou le traitement d’une maladie rare

Obtenue au cours du développement du médicament

Donne des avantages qui incitent les laboratoires à développer des médicaments dans les maladies rares

≠ Médicament orphelin : dénomination du produit après obtention de l’AMM


Les mesures incitatives

Accès au « protocol assistance » (conseils scientifiques et règlementaires) à moindre frais (gratuit pour PME) : augmente les chances de succès d’une demande d’AMM

Réduction de diverses taxes

Accès à une procédure centralisée et accélérée pour l’obtention de l’AMM

Exclusivité commerciale de 10 ans en Europe (indépendamment du brevet) (+ 2 ans si indication pédiatrique)


La désignation médicament orphelin, les 15 ans en Europe

Au 1er janvier 2015: 2127 dossiers soumis 1406 désignations accordées 97 AMM obtenus

SPECIFICITES DU DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS DANS LES MALADIES RARES


Les essais cliniques

Quelques définitions

Critère de jugement :

Examen, analyse biologique ou échelle, qui a été validé et qui permet de juger de l’efficacité d’un médicament.

- Un seul critère de jugement principal pour juger de l’efficacité

- Plusieurs critères de jugements secondaires complémentaires

Exemples :

- Maladies du globule rouge : taux d’hémoglobine, ou nombre de transfusions

- Maladies neuromusculaires : score de sévérité

LES ESSAIS CLINIQUES

Quelques définitions

Nombre de sujets nécessaires (NSN):

Calcul mathématique basé sur plusieurs paramètres, dont :

- Différence attendue sur le critère de jugement principal, et écart-type attendu

- Risque d’erreur (risque alpha) et puissance de l’essai

- Nombre de groupes (une ou plusieurs doses, comparateur)

Exemple :

Augmentation attendue du taux d’hémoglobine de 1 g/dL +/- 0,2

Risque alpha 5%, Puissance 90%

2 groupes : médicament / placebo

Calcul : XX patients

LES ESSAIS CLINIQUES

Les spécificités des maladies rares Causes de la maladie indéterminées ou peu documentées

Connaissances parcellaires de l’évolution naturelle de la maladie

Grande variabilité d’expression au sein d’une même maladie : degrés divers de sévérité, génotypes…

Chronicité et lenteur d’évolution

Difficultés méthodologiques lors de l’élaboration du protocole

Choix du critère principal de jugement avec différents symptômes cliniques à évaluer

Effectif limité de patients

Calcul du NSN ≠ nombre de patients éligibles

Logistique beaucoup plus lourde

LES ESSAIS CLINIQUES MALADIES RARES

Les solutions méthodologiques

Etudes d’histoire naturelle/observationnelles précédant l’essai thérapeutique

Faire appel à des spécialistes expérimentés dans les essais cliniques à petits effectifs (méthodologiste, biostatisticien, CIC)

Choix méthodologiques qui permettent de diminuer le nombre de sujets nécessaire :

Plan d’expérience non classique

Méthode d’analyse non classique (Bayésienne)

Outils spécifiques pour le recrutement des patients


Choix du design de l’essai clinique

Gold standard : essai randomisé, en double aveugle, en groupe parallèle, contre placebo (ou traitement de référence)

Sujets

Groupe A

Placebo ou traitement

de référence

Groupe B

Traitement à l’étude

Randomisation


Ratio de randomisation (exemples) :

- 1:1

- 1:2


Méthodes adaptatives

Utilise les données accumulées dans l’essai pour éventuellement en modifier certains aspects

Ex : adaptation du NSN, de la dose, abandon d’un bras de traitement, de la durée de l’étude…



Essai croisé (cross-over)

Permet de diminuer le NSN

Limites : maladie chronique, effet du traitement réversible



Ré-estimation de la taille de l’échantillon

(Sample size re-estimation)

Hypothèses de départ : calcul d’un NSN initial

Analyses intermédiaires (définies dans le protocole)

adaptation du NSN pour obtenir la puissance statistique nécessaire pour déterminer l’efficacité du traitement

Peut ↗ ou ↘ le NSN



Essai de phase I/II ou II/III combinés

Peut ↘ le NSN

Permet de ne pas interrompre le recrutement des patients

Analyses intermédiaires nécessaires


Analyses intermédiaires abandon des doses les moins efficaces


Randomisation adaptative (ex: Play the winner)

Utilise la réponse des sujets pour déterminer la prochaine allocation

Une majorité de patients reçoit le traitement le plus efficace, ↗ puissance de l’essai (pas de changement du NSN)

critère de jugement évalué rapidement, analyse compliquée, logistique lourde


Le recrutement des patients

Prévalence faible, d’où des effectifs limités de patients

Les critères d’inclusion : expression de la maladie (hétérogénéité, degré de gravité) et génotype

Les critères d’exclusion : autres pathologies, anomalies biologiques, traitements associés

Dispersion géographique plus importante par rapport aux sites d’évaluation clinique


Environ 80 patients en France

9 centres experts des maladies

dermatologiques rares

Exemple de dispersion géographique


Les solutions : stratégie de recrutement des patients

Registres génotype/phénotype (à actualiser)

Contact du patient (médecins, associations)

Centres de référence, centres de compétence, unités de soins

Partenariat collaboratif avec les associations de patients (avant et pendant l’essai)

Patients étrangers

Attention aux interférences avec d’autres essais

Analyse critique des critères d’inclusion / exclusion

Dispositifs pour faciliter et centraliser le recrutement


Un premier essai clinique en 2003

randomisé, en double aveugle, contre placébo

partenariats entre laboratoire académique, CIC, cliniciens, associations de patients, ministère de la santé (PHRC)

180 patients, évaluation d’un traitement pendant 1 an

Difficultés de recrutement en cours d’essai, recherche de solutions : centre d’appel

Exemple : la maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A

Un deuxième essai clinique en 2010 (phase II)


Implication de l’association de patients CMT France

Dispositifs (centre d’appel et messagerie) pour faciliter le recrutement : pré-screening par un ARC et un médecin

80 patients, évaluation d’un traitement pendant 1 an


Un troisième essai clinique international (phase III)


Implication de l’association de patients CMT France

Dispositif de recrutement : centre d’appel et messagerie

300 patients, évaluation d’un traitement pendant 15 mois

Une étude clinique régionale

Recherche de biomarqueurs et comparaison de plusieurs échelles de sévérité de la maladie (meilleure compréhension de la maladie, choix du critère de jugement principal pour de futurs essais)

60 patients, suivis pendant 2 ans


Essai monocentrique (sur Marseille), recrutement européen

12 patients inclus, venant de 5 pays (France, Belgique, Italie, Allemagne, Royaume Uni)

Essai en ouvert, évaluation d’un traitement, pas de placébo

Collaboration avec un laboratoire académique, les cliniciens, le CIC, l’association de patients

Support logistique très important (transports, traduction)

Exemple : la progeria

Essai clinique multicentrique, 15 centres

100 patients (enfants)

Essai en ouvert avec interruption randomisée du traitement

Recherche de financement : obtention d’un PHRC en 2012

Collaboration entre les cliniciens, un laboratoire académique, le CIC, 2 équipes de méthodologistes

Exemple : la dilatation de bronches

Sujets sous

traitement

Groupe A

Arrêt du traitement

Groupe B

Poursuite du traitement

Randomisation

Essai clinique multicentrique européen

24 centres (3 en France)

Essai clinique randomisé comparatif

Comparaison de 2 traitements existants (Phase IV)

130 patients (enfants), dont 20 en France

Exemple : épilepsie avec pointes ondes continues du sommeil

Sujets

Traitement A

Traitement B

Randomisation

Patients en ouvert

Médecin prescripteur en ouvert

Médecin évaluateur en aveugle

Les essais cliniques dans les maladies rares, un tremplin pour l’avenir

Meilleure connaissance de la maladie grâce au suivi prospectif et standardisé des patients

Connaissance des avantages et limites des outils de mesures utilisés

Retour d’expérience qui facilite l’élaboration d’autres études

Les maladies rares, un incubateur thérapeutique pour les maladies plus communes

CONCLUSION

MERCI DE VOTRE ATTENTION

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