Maladie d’Alzheimer Physiopathologie, diagnostic,...
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Maladie d’Alzheimer Epidémiologie, physiopathologie, diagnostic Centre Mémoire de Ressources et de Recherche, CHRU, Lille
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Maladie d’AlzheimerEpidémiologie, physiopathologie, diagnostic
Centre Mémoire de Ressources et de Recherche, CHRU, Lille
EPIDEMIOLOGIE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
Epidémiologie
• MA: 50-60% des démences• Prévalence (Ferri, 2005):
– 60-64 ans: <1%– >85 ans: 33%, dans les pays industrialisés
Problème majeur de santé publique
Prévalence des démences :
PAQUID 1998-1999
4.6
9.6
15.2
21.6
3.7
15.3
46.5
23.8
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
75-79 80-84 85-89 90+
Hommes PAQUID
Femmes PAQUID
%
Incidence de la démence
• Chez les sujets de plus de 65 ans :
• 19,4 ‰ personnes-années (Fratiglioni,2000)
• Incidence de la MA : de 1,2 à 53, 5 ‰ personnes-années selon l’âge
• Population du Nord - Pas-de-Calais > 65 ans (INSEE 1999) : 580.000
• Incidence estimée des démences dans la Région (>65 ans) :
11300 soit 4 nouveaux cas par an par médecingénéraliste en moyenne
Epidémiologie
• Par an en moyenne 300 patients > 65 anspar médecin généraliste en France
• Parmi ces patients 200 ont des troubles mnésiques à l ’interrogatoire
• 100 patients/200 les expriment spontanément
Estimation du nombre total de patients Alzheimer(patients âgés de 75 ans et plus, tous stades confondus)
n = 607 876
> 7 000
4 000 - 7 000
2 000 - 3 000
1 000 - 2 000
3 000 - 4 000
Répartition des cas de Maladie d'Alzheimer
en fonction de la sévérité(PAQUID 1998-1999)
Très Sévère : MMS 0-
2
Légère : MMS 21-
30Sévère : MMS 3-9
Modérément
sévère : MMS 10-
15Modérée : MMS 16-20
Patients âgés de 75 ans et plus
Légère
27,8%
Modérée
29,3%
Modérée
/sévère
17,7%
Sévère
9,6%
Très sévère
15,6%
Démences préséniles (45-64 ans)
Hommes Femmes
Maladie d’Alzheimer 10.9 19.3
Démence Fronto-temporale
27.3 2.8
Maladie de Huntington 21.8 16.6
Démence vasculaire 10.9 5.5
Ratnavalli et al.,
Prévalence / 100 000 habitants
Formes préséniles dela Maladie d’Alzheimer
Prévalence de la Maladie d’Alzheimer chez les
41-60 ans (estimée dans la ville de Rouen)
Prévalence
41-60 ans
Prévalence formes autosomiques
dominantes
Hommes 23.9 / 100 000 4.3 / 100 000
Femmes 57.7 / 100 000 6.2 / 100 000
• Les formes héréditaires: 8% des MA, - 1% de formes autosomiques dominantes.
• Facteurs de susceptibilité génétique:
- Chromosome 21 (APP): 0.4% des formes héréditaires (Goate et al., 1991)
- Chromosome 14 (PS 1): 5.6% des formes héréditaires (Sherington et al., 1995)
- Chromosome 1 (PS 2): 0.1% des formes héréditaires (Levy-Lahad et al., 1995)
Facteurs de susceptibilité de la Maladie d’Alzheimer
Formes préséniles autosomiques dominantes de la Maladie d’Alzheimer
• A partir de 34 familles françaises:
- gène de PS 1: 56%
- gène de l’APP: 15%
- aucune mutation sur le gène de PS 2
- 29% de mutations non identifiées
• Formes autosomiques dominantes- début précoce
- mutation
- transmission monogénique mendélienne dominante
- effet individuel important
- faible impact en population
- peu d’interaction avec les facteurs environnementaux
• Formes « sporadiques »- début tardif
- facteurs de susceptibilité génétique
- commune
- transmission polygénique complexe
- effet individuel faible
- fort impact en population
- modification de l’impact par les facteurs environnementaux
Composantes génétiques de la Maladie d’Alzheimer
Chromosome 19 et maladie d’Alzheimer
• Géne de l’apolipoprotéine E (APO E)
- APOE 4 (Arg-Arg): 16%
- APOE 3 (Cys-Arg): 75%
- APOE 2 (Cys-Cys): 9%
• Susceptibilité différente
Facteurs de risque vasculaireet MA
• La fréquence des AVC est plus élevée chez les patients ayant une MA (Pasquier et al., 1997)
• A niveau égal de lésions, la sévérité clinique de la MA est plus importante lorsqu’une maladie cérébrovasculaire est associée (Snodown
et al., 1997)
HTA et déclin cognitif: mécanismes
• Anomalies de substance blanche
• Lacunes « silencieuses »
HTA et MA
• HTA: facteur de risque majeur de démence vasculaire
(Hebert et Brayne, 1995)
• PA plus basse chez les sujets déments (Guo, 1996)
• Rôle prédominant des chiffres antérieurs de PA,
facteur indépendant de démence (Skoog, 1996)
Diabète et MA
• Diabète: facteur de risque de Dva,
• Augmente le risque de MA: RR=2
• Ce risque serait plus élevé chez les sujets traités par insuline: RR=4.3
Hypercholestérolémie et MA
• APOE 4
• Expériences in vivo suggèrent que le cholestérol pourrait être impliqué dans la genèse des dépôts -amyloïdes. Mécanisme bloqué par les statines.
• L’hypercholestérolémie est associée à une augmentation du risque de MA.
Tabac et MA
• Etudes cas-témoins: diminution du risque de MA de 20% chez les fumeurs.
• Etudes prospectives: augmentation de risque chez les fumeurs:
- Honolulu-Asia Aging Study:
. sujets qui fumaient 20 à 30 ans auparavant, . augmentation du nombre de plaques
séniles chez les fumeurs.
- Rotterdam et Northern Manhattan: chez les porteurs de l’allèle 4
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
Lésions pathologiques de la MA
Dégénérescences
Neurofibrillaires (DNF)Dépôts amyloïdes
protéines TAU peptides amyloïdes
Lésions cérébrales majeures de la maladie d’Alzheimer
Protéines Tau
transp axon. rétrogr.
transp axon. antérogr.
neurofilaments
microtubules
tubuline
Les protéines Tau permettent la polymérisation et la stabilisation des microtubules
+ GTP
Tau
microtubules
PP
Protéine Tau et maladie d’Alzheimer
Hyper
phosphorylationPhosphorylation
Anormale+
P
P
P
Domaines de liaison
N-ter
C-ter
PP
P
P
P
P
DNF
Phospo-kinases
Voie amyloïdogène
CytoplasmeEspace
extramembranaire
Membrane
plasmique
g-sécrétase
APP
NH
2
CO
OH
-sécrétase
CTF
pathologie amyloïde
A4042
Corrélations clinico-pathologiques
• Dépôts de DNF 20-30 ans avant l’expression clinique (Davies, 1988)
– augmentation lente et progressive des dépôts
• Corrélation entre l’évolution du dépôt des DNF et de la présentation clinique (Braak et Braak, 1995, Delacourte, 1999)
– Localisation et cheminement cérébral précis, hiérarchique, séquentiel, et prédictible.
Stade 1
Stade 2
Stade 3
Stade 4
Stade 5
Stade 6
Stade 7
Stade 8
Stade 9
Stade 10
DIAGNOSTIC DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
Critères diagnostiques
• Critères de démence du DSM IV-R:
– Trouble de la mémoire
– Atteinte d’au moins 1 autre secteur cognitif : aphasie, apraxie, agnosie, troubles des fonctions exécutives
– Déclin cognitif par rapport au fonctionnement antérieur
– Perturbation des activités de vie quotidienne ou du comportement social
– Déficits non liés à un syndrome confusionnel
Critères diagnostiques
• Critères du National Institute of Neurological Disorders and Stroke - Alzheimer Disease and Related Disorders (McKhann, 1984) – Troubles de la mémoire progressifs + trouble d’au
moins 1 autre fonction cognitive – Survenue après 40 ans– Absence de troubles de conscience– Absence d’affection systémique ou cérébrale
pouvant rendre compte des déficits cognitifs
La plupart des démences répondent à ces critères (spécificité = 23-88%)
Présentation clinique: troubles cognitifs
• Signes de début: – Troubles insidieux de la mémoire épisodique :
• Informations situées dans un contexte précis de temps et de lieu
• Plus importants en fréquence et en qualité que les oublis banals
• Correspondent à un déclin
• Touchent surtout les faits récents
• « Difficultés à apprendre et retenir les nouvelles informations, oublis d’événements vécus récemment, oublis d’actes à effectuer, questions répétitives,……. »
Présentation clinique: troubles cognitifs
• Autres déficits cognitifs:
– Troubles des fonctions exécutives: programmation et contrôle de tâches complexes
– Troubles du langage
• Difficultés à produire le mot juste :
– Manque du mot, circonlocutions, paraphasies...
• Dysorthographie
• Troubles de compréhension du langage élaboré
Présentation clinique: troubles cognitifs
• Autres symptômes :
– Troubles des praxies
• Difficultés à manipuler des objets nouveaux
• Difficultés à reproduire des dessins géométriques
– Troubles des gnosies
• Difficultés à reconnaître des visages non familiers
Présentation clinique: troubles cognitifs
• Autres symptômes :
– Troubles de l ’orientation dans le temps
• Jour, mois, notion du temps passé…
– Troubles de l ’orientation dans l ’espace
• Orientation dans les lieux nouveaux
Présentation clinique: troubles psychocomportementaux
– Facteur important d ’institutionnalisation
– Non constants
– Indépendants des troubles cognitifs
– Variables au cours de l ’évolution
– L ’aggravation aiguë des troubles du comportement doit faire rechercher une maladie physique surajoutée +++
• Signe un inconfort ou une douleur– Infection urinaire, fécalome, mycose...
Présentation clinique: troubles psychocomportementaux
• Manifestations dépressives (rarement permanente)
• Tristesse, pleurs, réactions négatives aux oublis et aux échecs
• troubles du sommeil et de l ’appétit
• Abandon des activités
• Troubles anxieux
• Irritabilité
• Apathie, baisse d’intérêt
– Troubles du comportement alimentaire
– Troubles du sommeil
– Idées délirantes:
• Idées de préjudice, vol, jalousie
– Hallucinations (corps de Lewy ?)
Présentation clinique: troubles psychocomportementaux
Perte d’autonomie
• Retentissement sur la vie quotidienne ?
– Utilisation du téléphone
– Utilisation des transports en commun
– Gestion de la prise de médicaments
– Gestion des finances
Evolution clinique
• État neurologique
– Hypertonie, troubles de la marche
– Crises convulsives, myoclonies
– Fausses routes alimentaires
• État général
– Amaigrissement
– Tendance à la constipation et la déshydration
– Grande fragilité (infections)
Evolution clinique
• Durée totale: 8-12 ans
– Extrêmes: 2 à 20 ans
– Les 4 dernières années sont médicalisées
• Causes de décès la plus fréquente
– Broncho-Pneumopathies facilitées par les fausses routes
– Décompensation d ’une affection somatique
Facteurs influençant la survie
• Médiane de survie après le diagnostic initial : 4.2 années pour les hommes et 5.7 années pour les femmes
• Prédicteurs de la mortalité (baseline) :– MMS 17 +++,
– Score Blessed Dementia Rating Scale 5.0 +++,
– Signes frontaux +++,
– Syndrome extrapyramidal,
– Troubles de la marche +++,
– Chutes +++,
– Insuffisance cardiaque congestive, cardiopathie ischémique, et diabète
OUTILS DIAGNOSTIQUES
Evaluation clinique
• Orientation diagnostique (HAS 2008):
– Entretien
– Examen clinique + fonctions cognitives
• Profils neurologique, neuropsychologique, thymique et comportemental
– Examens complémentaires
Examen clinique
• Définir la plainte et les premiers signes
• Définir le mode évolutif
• Élaborer un arbre généalogique
• Rechercher les facteurs de risque
– vasculaires
– Chutes…
• Rechercher des signes d’examen physique
MMSE
• Orientation temporelle/5
– Jour
– Date
– Mois
– Année
– Saison
• Orientation spatiale /5
– Lieu de la consultation
– Ville
– Département
– Pays
– Etage
Test cognitif global
MMSE
• Mémoire à court terme / 3
– Répéter 3 mots:
• Citron ou Citron ou Cigare
• Chapeau Clé Fleur
• Voiture Ballon Porte
• Tâche interférente /5 (compte à rebours)
– De 7 en 7 à partir de 100 : 93-86-79-72-65
• Rappel des 3 mots /3
MMSE
• Ecriture/lecture/dessin /3– Ecrire une phrase
– Copier une figure géométrique
– Faire ce qui est écrit (« Fermez les yeux »)
• Dénomination/mémoire de travail /3– Dénommer un crayon, une montre
– Répéter « pas de si ni de mais »
• Ordre triple /3– Prenez la feuille de papier, pliez-la en 2 et jetez-la par terre
Apport qualitatif au MMSE
• Rappel indicé
– C ’était un fruit… jaune..; c ’était quelque chose qui se met sur la tête…; un moyen de transport….
– Maladie d ’Azheimer peu sensible à l ’indiçage
• Choix multiple
– Etait-ce un citron ou une banane? Un chapeau, une casquette ou un bonnet?... Train, vélo ou voiture?
• Rappel différé à distance
– Libre et indicé.
– Pente d ’oubli évocateur de maladie d ’Alzheimer
Evolution du score au MMS
• Baisse moyenne du MMS à 1 an– Cohorte REAL-FR ( 700 MA) : baisse moyenne du MMS
sous traitement =1,93/an (Cortes, 2005)
• Déclineurs rapides (Soto et groupe REAL.FR, 2005) :– Perte 4 points de MMS à 6 mois puis 1 point tous les 6
mois suivants
– Cohorte ELSA : 11% de déclineur rapide dans une cohorte de 312 patients.
5 mots de DUBOIS
• Consigne: (1) « Lisez ces mots à voix haute et essayez de les retenir, car je vous les redemanderai tout à l ’heure »– Mimosa– Abricot– Eléphant– Chemisette– Accordéon
• (2) « Pouvez-vous maintenant, tout en regardant la feuille, me dire quel est le nom de fruit, de fleur, d ’animal, de vêtement et d ’instrument de musique? »
5 mots de DUBOIS
• (3) Rappel libre immédiat En retournant la feuille « Pouvez-vous me dire les mots que vous venez de lire sur la feuille ?»
• Rappel libre: ... / 5
• (4) Rappel indicé immédiat Pour les mots non rappelés et seulement pour ceux-ci, demander « Quel était le nom de ... fruit, (ou) de fleur, d ’animal, de vêtement et d ’instrument de musique? »
• Rappel indicé: …/5
• Epreuve attentionnelle interférente : « Comptez à l ’envers de 100 à 80 »
5 mots de DUBOIS
• (5) Rappel différé libre « Pouvez-vous redire les 5 mots que vous avez lus tout à l ’heure ?»
• Rappel libre: ... / 5
• (6) Rappel différé indicé Pour les mots non rappelés et seulement pour ceux-ci, demander « Quel était le nom de ... fruit, (ou) de fleur, d ’animal, de vêtement et d ’instrument de musique? »
• Rappel indicé: …/5
• Rappel Total / 10 = rappel immédiat (libre+ indicé) + rappel différé (libre +indicé). Doit être > 8
Test de Fluidité Verbale = Set Test d ’Isaacs
• Consigne: citer successivement le plus grand nombre de noms (max= 10) dans les 4 catégories sémantiques suivantes:
– Couleurs (15 secondes)
– Animaux (15 secondes)
– Fruits (15 secondes)
– Villes (15 secondes)
• Score total (0-40)
Dénomination
• Faire dénommer des dessins d ’objets ou d ’animaux, plus difficile que des photos plus
difficile que des vrais objets
• « Parties du tout » plus difficile à dénommer que le « tout »
Test de l’horloge
• Pouvez-vous dessiner un cadran d ’horloge?
• Mettez les chiffres
• Indiquez « 8h20 »
– Teste les fonctions exécutives et les praxies visuo-constructives
Test des praxies
• Praxies « réflexives »: imitation de gestes sans signification
• Praxies idéo-motrice : gestes symboliques, mimes
• Praxies idéatoires : gestes finalisés (ex: plier une lettre dans une enveloppe, mettre l ’adresse et le timbre)
Évaluation neuropsychologique
• Permet de déterminer – la ou les fonctions cognitives déficitaires
– la sévérité de l’atteinte
– l’évolution des troubles
• Permet de détecter des sujets ayant un trouble cognitif léger, mais peu sensible (Chen et al., 2000)
– Dépend du niveau d’éducation, de la langue, du niveau de collaboration
• Permet d’orienter les stratégies de prise en charge paraclinique
Evaluation neuropsychologique(Sarazin et al., 2007)
• Pré-AL: étude longitudinale de 251 patients MCI, pendant 3 ans– 59 MCI ont progressé vers la MA
• Echelle neuropsychologique la plus prédictive de progression vers la maladie d’Alzheimer: échelle rappel libre/rappel indicé 16 items
• Proposition de scores cut-off pour prédire les patients MCI à haut risque de progression vers la MA: RL<17 et RT< 40
IRM structurale
• Élimine une cause curable + élément du diagnostic étiologique
– Examen de choix (recommandations USA et Européennes)
• Séquences: T1 coronal et sagital, T2 FLAIR
• Permet de visualiser l’atrophie cérébrale
– S’appuie sur les données histophatologiques (Chetelat et Baron, 2003)
– Corrélée à la perte neuronale
Régions d’intérêt
Scanner cérébral
• Indiqué si contre-indication à l’IRM
• Plan orbito-méatal
Progression de l’atrophie hippocampique
IRM structurale = Outils diagnostique et pronostique
Imagerie fonctionnelle nucléaire
TEP au FDG
Scintigraphie cérébrale à l’HMPAO TEP et IRM
PIB-PET
Biomarqueurs plasmatiques et du LCR
• Critères du groupe de consensus (1998) pour les biomarqueurs plasmatiques et du LCR– Relation entre le marqueur et les lésions pathologiques– Recueil par un geste non ou peu invasif– Faible coût de la technique – Fiabilité, reproductibilité, précision, sensibilité, spécificité
> 80%
• Plasma: concentration très faibles des biomarqueurs provenant des lésions cérébrales.
• LCR: contact direct avec le milieu extracellulaire cérébral susceptible de contenir des marqueurs issus des lésions spécifiques de la démence (Blennow et al., 2004).
Prélèvement de LCR
• Le plus souvent facilement accepté par les patients après une information détaillée (but et geste)
• En HDJ:– EMLA 1 heure avant le prélèvement
– Le geste dure quelques minutes (3 à 5 min)
– Le patient reste en décubitus minimum 1 heure (pas de consensus)
• D’un point de vue technique:– Prélèvements sur tube en polypropylène (Andreasen et al., 1999).
– Dosage des biomarqueurs: T-tau, P-tau181, A1-42, – Méthode ELISA
– Dosages reproductibles
Biomarqueurs du LCR dans la Maladie d’Alzheimer: tau
• T-tau – > 50 études: 2500 Alzheimer, 1300 témoins
– élévation modérée de T-tau dans la MA (Blennow, 2004).
• sensibilité = 82%, spécificité = 88% (Andreasen, 2005).
• P-tau– > 50 études: 2500 Alzheimer, 1300 témoins
– élévation de P-tau dans la MA • sensibilité = 80% spécificité = 92% (Andreasen, 2005).
– marqueur le plus direct de la MA• reflète le stade de phosphorylation.
Biomarqueurs du LCR dans la Maladie d’Alzheimer: A
• A1-40: recouvrement important entre MA et témoins
– En pratique: pas dosé
• A1-42:
– 13 études , 600 patients Alzheimer, 450 témoins
– diminution significative d’ A1-42 chez les Alzheimer (Blennow,
2004).
• sensibilité et spécificité pour la MA > 80% (Andreasen, 2005).
• A1-42/A1-40 pourrait mieux discriminer les patients Alzheimer (Lewczuk, 2004).
Interprétation des variations des biomarqueurs du LCR
libération deTau
Mort neuronaleDNF
Hyperphosphorylationde Tau
Plaques amyloides
Séquestration de A
LCS- PhTau ↑ LCS -Tau ↑
LCS – A ↓
cerveau
LCR
Quand le dosage des biomarqueurs du LCR est-il indiqué?
• Pour appuyer le diagnostic de MA
– chez les sujets jeunes
– a un stade très débutant de la maladie
– a un stade sévère de la maladie
• Pour rechercher une maladie d’Alzheimer chez des patients ayant une présentation atypique
– AVC ou maladie des petits vaisseaux sous corticaux
– Contexte d’alcoolisation, d’intoxication au CO, iatrogène…
Biomarqueurs plasmatiques
• Seul le peptide amyloïde est actuellement dosable– Production cérébrale
– Production par les plaquettes
• Les concentrations plasmatiques d’A1-40 et A1-42 augmentent avec l’âge (Mayeux et al., 2003; van Dijk et al., 2004) et sont plus importantes chez les porteurs de mutation de gènes de la MA (Scheuner et al., 1996).
• Variations des concentrations au cours de l’évolution de la maladie d’Alzheimer– Plus forte concentration 5 ans avant la démence, puis diminution
(Mayeux et al., 2003)
– A1-42/A1-40 abaissé prédicteur de MCI amnésique ou MA (Graff-Radfordet al., 2007; van Oijen et al., 2006).
Enjeux de la maladie d’Alzheimer
• Absence de diagnostic de certitude du vivant du
patient
• Absence de traitement curatif
– Traitement symptomatique
– Traitement agissant sur les lésions
physiopathologiques à l’essai
• Nécessité d’une instauration précoce
Diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer
Nouveaux critères diagnostiques(Dubois et al., 2007)
• Déficit en mémoire épisodique– Insuffisamment amélioré par l’indiçage
• Avec au moins un des examens complémentaires évocateur de MA– Imagerie structurelle
– Imagerie fonctionnelle
– Biomarqueurs du LCR
• Définissent la MA prodromale, avant le stade de démence– MCI amnésique
Ces critères doivent être évalué dans des cohortes prospectives de patients
Trouble cognitif léger ou MCI
• Plainte cognitive, confirmée par l’accompagnant,
• Actes de la vie quotidienne préservés,
• Fonctions cognitives globales normales,
• Performances cognitives déficitaires de plus d’1.5écart type en comparaison d’une population témoinde même âge et de même niveau culturel, à aumoins un des tests explorant chacune des fonctionscognitives,
• Absence de symptôme de démence.
(Petersen, 2001)
MCI: épidémiologie
• Prévalence dans la population générale: 3%– Augmente avec l’âge (Lopez, 2003)
• Taux de conversion: MCI démence– 12 à 15% par an
– 80% à 6 ans de suivi
– 1 à 2% par an dans la population générale
• Étiologies:
(Graham, 1997)
MCI subtypes
MCI
Memory impaired?
Amnestic MCI
Memory impairment only?
Amnestic MCI
single domain
Amnestic MCI
multiple domain
Non-amnestic
MCI single
domain
Non-amnestic
MCI multiple
domain
Non-amnestic MCI
Single nonmemory cognitive domain impaired?
Yes
Yes Yes
No
NoNo
(Petersen, 2004)
Progression vers la démence
Amnestic MCI single domain Alzheimer’s disease
Amnestic MCI multiple
domain
Alzheimer’s disease
Vascular dementia
Non-amnestic MCI single
domain
Dementia with Lewy bodies
Frontotemporal dementia
Non-amnestic MCI multiple
domain
Dementia with Lewy bodies
Vascular dementia
(Petersen, 2004)
• La progression vers la démence dépend:
– De la population étudiée
Progression vers la démence
• 10% par an (Bruscoli and Lovestone, 2004)
– 4 à 9% par an en population generale (Ritchie,
2001; Larrieu, 2002; Bennett, 2002)
– 10 à 17% par an en population de centre
mémoire (Morris, 2001)
• La progression vers la démence dépend:
– De la population étudiée
– Des lésions sous jacentes
Progression vers la démence
• progression
• stabilité
• normalisation
(Ritchie, 2001; Wahlund, 2003;
Wolf, 1998)
• La progression vers la démence dépend:
– De la population étudiée
– Des lésions sous jacentes
– Du stade de progression des lésions
Progression vers la démence
Cognitive function
Pathologic load
Normal MCIDementia
Les outils du diagnostic précoce
• Évaluation clinique et neuropsychologique
• Imagerie structurale et fonctionnelle– IRM– SPECT– PET
• Prélèvements biologiques– Biologie standard– Biomarqueurs du LCR et plasmatiques
TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES
Approches thérapeutiques
Traitements symptomatiques :
• traitements spécifiques
• traitements non spécifiques
Traitements agissants sur les lésions pathologiques de la maladie d’Alzheimer
• prévenir
• ralentir
• réparer
Synapse: cible des neuropsychotropes
C MA
Réduction du nombre de synapses
Choline+
Acétyl-CoA
acétylcholine
Choline-acétyl-transférase
Récepteursmuscariniques
Récepteursnicotiniques
acétylcholinestérase
butyrylcholinestérase
Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
• 1ère molécule avec AMM: – Tacrine
• Hépatotoxique
• Retiré du marché
• IAChE de seconde génération: – Donepezil (Aricept®)
• Inhibition sélective de l’AChE
– Rivastigmine (Exelon ®)• Double inhibition de l’AChE et de la BuChE
– Galantamine (®)• Inhibition sélective de l’AChE
Choline+
Acétyl-CoA
acétylcholine
Choline-acétyl-transférase
Récepteursmuscariniques
Récepteursnicotiniques
acétylcholinestérase
• donépézil• galantamine• rivastigmine
butyrylcholinestérase
rivastigmine
Donepezil
• Essais randomisé, en double aveugle donepezil / placeo
– 12 à 24 semaines
– MA légère à modérée (n=1759)
– Patients traités par donepezil ( 5 à 10 mg)
• Effets significatifs sur l’ADAS-cog et la CIBIC plus
• Maintien de l’effet après 1 an (Mohs et al., 2001; Winblad et
al., 2001) et 5 ans de traitements (Bullock et al., 2005).
Placebo
washout
weeks
AD
AS
-Co
g
***
**
***
*
10 mg/day (n=157)
5 mg/day (n=154)
Placebo (n=162)
improvement***
***
Baseline 6 12 18 Endpoint 30
- 3
- 2
- 1
0
1
2
3
4
(Rogers et al., 1998)
* p<0.0012; ** p<0.0007; *** p<0.0001 vs placebo
Donepezil
• Prévalence des
symptômes
comportementaux
• MA modérée à
sévère
• 24 semaines
•10 mg/d donepezil
n=144 vs placebo
n=146
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
delusion
agita
tion
depr
ession
anxiet
y
apathy
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donepezil
placebo
Donepezil
Rivastigmine
• 2 essais randomisé double aveugle rivastigmine / placebo (n=1424)
• MA légère à modérée
• 6 à 12 mg de rivastigmine
• Effets significatifs du traitement sur l’ADAS-cog, la CIBIC-plus et l’ADL (Corey-Bloom et al., 1998;
Rosler et al., 1999)
• Maintien de l’effet positif sur les fonctions cognitives à 1 an (Farlow et al. 2000).
Rivastigmine
• MA modérée à sévère
• 26 semaines
• Effets significativement bénéfiques sur les troubles du comportement (NPI) (Cummings et al., 2005)
– Délires, hallucinations
– Agitation
– Troubles du sommeil
– Apathie
– irritabilité
Galantamine
• Essais randomisés double aveugle galantamine / placebo (n=2267)
• 16 à 24mg / jour
• Effets significativement favorables du traitement sur l’ADAS-cog, la CIBIC-plus et la NPI (Raskind et al., 2000; Tariot et al., 2000)
• Après 1 an de traitement à 24mg / jour, le score à l’ADAS-cog est le même qu’à l’inclusion
Donepezil / Rivastigmine
• 2 ans, rivastigmine (261) vs donepezil (317)
• MA modérée à modérément sévère (MMSE:10-20)
• Pas de différence significative d’efficacité entre les deux molécules sur MMSE, NPI, SIB
• Pas de différence significative de tolérance à long terme entre les deux molécules.
• Meilleure réponse de la rivastigmine chez certains groupes de patients: – patients <75 ans (ADCS-ADL, NPI)
– patients avec symptômes évocateurs d’une maladie à corps de Lewy associée à la MA(ADCS-ADL, SIB)
– patients avec genotype BuChE wt/wt (ADCS-ADL, NPI)
(Bullock et al., 2005).
Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase: effets secondaires
• IAChE sont généralement bien tolérés
• Les effets secondaires apparaissent le plus souvent à l’introduction du traitement et aux changements de doses
– La titration progressive diminue le risque d’effets secondaires (Gauthier, 2001)
• Les effets secondaires s’estompent en 1 à 3 semaines
• Principaux effets secondaires– Gastro-intestinaux
– Cardio-vasculaire (bradycardie)
– Neuromusculaires
– Insomnie ou rêves (donepezil)
• Prise en charge:– Administration pendant les repas
– Prise le matin si rêves
– Traitements symptomatiques
• Switch possible entre les molécules– Mauvaise tolérance
– Mauvaise réponse thérapeutique
Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase: effets secondaires
INHIBITEURS DE L’ACÉTYLCHOLINESTÉRASE
donépézil(Aricept)
rivastigmine (Rivastigmine)
galantamine (Réminyl)
Indications
formes légères à modérées
(10MMS26)
formes légères à modérées
(10MMS26)
formes légères à modérées
(10MMS26)
Posologie initiale 5mg par jour3 mg par jour en 2
prises8 mg par jour en 2
prises
Titration
par paliers de 4 semainesau moins
par paliers de 4 semainesau moins
par paliers de 4 semainesau moins
Posologies par palier 5-10 mg par jour3-6-9-12 mg par
jour8-16-24 mg par
jour
Posologie minimale efficace 5 mg par jour 6 mg par jour 16 mg par jour
Posologie maximale recommandée
10 mg par jour, en 1 prise
12 mg par jour en 2 prises
24 mg par jour en 2 prises
Précaution d'emploi ECG ECG ECG
Effets secondaires les plus fréquents
nausées, vomissements, diarrhées, rêves inhabituels, crampes musculaires, bradycardies
Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
Voie Glutamatergique
• Glutamate = neurotransmetteur
• Ubiquitaire et utilisé par les 2/3 des synapses
• Rôle du glutamate:
– L’activation neuronale nécessite un taux minimal de glutamate
– Un taux élevé entraîne une excitotoxicité et la mort neuronale
– Intervient dans la régulation des fonctions cognitives et psychocomportementales
Rôle du Glutamate sur la mémoire et le comportement
• Le glutamate intervient
– dans la modulation des fonctions executives et de la mémoire
• Les récepteurs NMDA
– de l’hippocampe permettent l’acquisition de nouvelles informations et la consolidation mnésique
– du système limbique sont impliqués dans l’anxiété et l’agressivité
Modification du système glutamatergique dans la MA
• Augmentation du taux de glutamate
– Par perturbation de la recapture
– Libération continue par les astrocytes
• bruit de fond permanent
– Perte d’efficacité du signal par absence de détection du signal
– Défaut d’acquisition et de consolidation de l’information
Action de la mémantine dans la MA
• Antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA
– Faible affinité (ne reste pas piégée dans le récepteur)
• Amélioration signal/bruit de fond
• Cliniquement:
– Amélioration de l’apprentissage
– Diminution des réactions anxieuses et d’agressivité
Résultats Meta analyse memantine
• 6 études de phase III– Multicentriques
– Randomisées
– Double aveugle
– Monothérapie dans 4 études
– Bithérapie dans 2 études
• 1826 Patients ambulatoires (959 sous memantine, 867 sous placebo)– Âge > 50 ans, âge moy: 76 ans
– MA probable: 3 études formes légères à modérées; 3 études formes modérément sévères à sévère; MMS<20; MMS moy: 12 points
• 20 mg/j pendant 24 à 28 s
(Winblad, 2007)
Résultats Meta analyse memantine (Winblad, 2007)
Résultats Meta analyse memantine
(Winblad, 2007)
Tolérance: résultats de la méta-analyse
• 82% des patients sous TRT ont achevé l’étude vs 77% sous placébo
• Sorties prématurées d’étude: 18% sous mémantine, 23% sous placebo
• Effets indésirables avec incidence > à ceux du placebo:
– Sensations vertigineuses (6.3%), céphalées (5.2%), constipation (4.6%), somnolence (3.4%), HTA (4.1%)
Prescription de la mémantine
• indiqué dans les formes modérées à sévères de la MA (3MMS20 )
• Peut se prescrire seul ou en association aux IAChE
• Dose totale de 20 mg/j
– Initiation: 1/2 comprimé de 10 mg par jour
– Titration: de 5 mg tous les 7 jours jusqu’à 1 comprimé de 10 mg matin et soir, ou en une prise unique par jour
– Réduction de posologie à 10mg / jour si IR
Dimebon
• Anti-histaminique non sélectif
• Action:
– Inhibiteur de la butyrylcholinesterase (Bachurin, 2001)
– Inhibiteur de l’acétylcholinesterase (Bachurin, 2001)
– Bloqueur des récepteurs NMDA du glutamate (Grigor’ev, 2003)
– Inhibiteur de la perméabilité des canaux calciques mitochondriaux (Lermontova, 2001)
Essais du Dimebon dans la MA
• Effets neuroprotecteurs chez la souris
• Essai de phase I (20mg x 3 par jour pendant 8 semaines) (Bachurin, 2001)
– Bonne tolérance et bénéfice clinique
• Essai de phase III (Dimebon 20 mg vs placebo, durée: 6 mois et
6 mois d’extension)
– 183 patients MA (10<MMS<24)
– significativement efficace sur la cognition, les troubles du comportement, l’impression globale de changement et sur l’autonomie
TRAITEMENTS AGISSANTS SUR LES LESIONS PATHOLOGIQUES
Inflammationstress oxydantexcitotoxicité P P P
PPP
- & g-secrétases
Cu2+
Zn+
Inhibiteurssecrétases
Agonistes nicotiniquesAntagonistes NMDA
StatinesAINS
Activateurs PPARAnti-oxydants
Dégénérescenceneurofibrillaire
Inhibition kinasesActivation de clairance
immunothérapie
plaquesoligomères
A Inhibitionagrégation
Activateur dedégradation
neurotrophinesanti-apoptoseneurostéroïdes
Protéine tau
Immunothérapie
• Active– Peptide Aß-42 injecté
– Le sujet produit l’anticorps anti Aß-42
– AN1792
• Passive– L’anticorps anti Aß-42 est
directement injecté au sujet
– Bapineuzumab
Immunisation active:essais chez la souris
• Immunisation active (Aß-42)
– Souris génétiquement modifiées pour la maladie d’Alzheimer
Réduction du nombre de plaques (Schenk, Nature, 1999)
Amélioration des fonctions
cognitives (Morgan, Nature 2000)
Immunisation: étude de phase II AN1792
• 372 patients MA légère à modérée
• Immunisation active: AN1792 + QS 21, en IM, vs placebo (M1, 3, 6, 9, 12)
• Arrêt prématuré de l’essai (Orgogozo, Neurology, 2003)
– 6% de méningoencéphalites (sans DC)
• 18 des 298 patients traités,
• après 2 doses pour 16,
• délai 75 à 40 j
• Titration anti-Aß-42 non corrélé
• poursuite du suivi clinique
Etude AN1792: résultats cliniques
• Comparaison patients avec anti-corps vs témoins
– à 1 an
Pas de différence significative sur les différentes épreuves neuropsychologiques et l’impression globale de changement
Meilleurs score sur les sous tests mémoire pour les patients traités et répondeurs
(Gilman, 2005)
Etude AN1792: résultats biologiques
• LCR pré-dose et en fin d’étude
• Patients répondeurs n=11, patients sous placébo n=10
– Profil à baseline en accord avec ceux de la MA
– Diminution significative de tau dans le groupe répondeur vs groupe placebo (p<0.001)
– Pas d’effet sur le dosage d’Aß
Etude AN1792: résultats radiologiques
• 288 patients inclus dans l’étude ont eu 2 IRM
– IRM pré-dose
– IRM à 12 mois de suivi
• patients avec anti-corps
– Plus importante atrophie (p=0.007)
– Élargissement ventriculaire plus important
– Non associés aux performances cognitives
• Secondaire au retrait cérébral des plaques amyloïdes?
(Fox, 2005)
Etude AN1792: résultats neuropathologiques
• Patient de 71 ans
• MMS à 12 au DC
• 3 injections
• Pic d’anticorps à 6 mois
• DC 1 an plus tard
• Quasi complète absence
de plaques dans le cortex
frontal
• Stade de Braak VI pour les
DNF
(Masliah, 2005)
Suivi à 6 ans post immunisation
(Holmes, 2008)
• 8 patients immunisés (AN 1792), • nombres de plaques significativement moindre que dans le groupe placebo
Immunothérapie passive (AAB-001)
• Bapineuzumab
• Essais chez la souris transgénique• Réduction du nombre de plaques
• Amélioration de la cognition
Essai de phase III
• Originalité: détermination du statut ApoE avant l’inclusion
• 2 études avec des doses différentes
– Augmenter l’efficacité dans les deux groupes de patients APOE
– Eviter les effets secondaires d’œdème vasogénique
Inhibiteurs de la ß-secrétase
• BACE 1 hydrolyse d’autres substrats
• Etudes d’invalidation de BACE1 chez l’animal: absence d’altération phénotypique majeur
• Site de liaison de BACE 1 à son substrat très étendu
– Conception difficile d’inhibiteurs biodisponibles et métaboliquement stables
• Pas de molécule ayant atteint le stade de l’essai clinique
Inhibiteurs de la g-secrétase
• g-secrétase: complexe protéique dépendante des présénilines
• Inhiber ce complexe est problématique
– Inactivation génique léthale in utéro
• Inhibiteur LY450139 (Siemers et al; 2006; Fleisher et al., 2008)
– 51 MA légères à modérée, trt vs placébo, 14 s.
– Pas de modification cognitive
– Nombreux effets secondaires
– Diminution des taux d’Aß dans le sang, pas de modif dans le LCR
Activateurs de l’α-secrétase
• Son action conduit à diminuer la production du peptide amyloide
• Action régulée par la voie de la protéine kinase C (PKC)
• Activer PKC stimulation de l’α-secrétase
diminution d’Aß (Savage et al., 1998)
néoplasies
• Développement d’agents stimulants sans induction de tumeur
– Bryostatine chez la souris transgénique (Etcheberrigaray et al.,
2004)
Anti-agrégants amyloïdes
• GAG favorisent l’agrégation d’Aß
• Tramiprosate (Alzhemed TM)
– Agent mimant le domaine de liaison GAG-peptide Aß
– Essais in vivo (Gervais et al., 2001) et chez la souris transgénique (Gervais et al., 2004) concluants
– Bien toléré, bonne biodisponibilité, non toxique
– Essai de phase III chez des patients MA forme modérée: négatif
• Rember
– Non évalué scientifiquement
Anti-agrégation de tau
• Dérivé du taxol:
– Permet la stabilité des microtubules
– Nombreux effets indésirables
• Inhibiteurs de kinases
– Lithium
– Inhibiteurs de GSK3
– Inhibiteurs de MAPK ou de cdk5
Ralentissent la progression de la DNF
Inhibiteurs de GSK3 pro-oncogénique
Prise en charge non pharmacologique
• Approches non médicamenteuses multiples • Revues de la littérature :
– preuves limitées de leur efficacité à court terme – Absence de preuves de leur utilité à long terme.
• Très largement appliquées (consultations mémoires, les accueils de jour, les services de rééducation, les hôpitaux de jour, les cabinets d’orthophonie, les établissements d’hébergement pour personnes âgées)
• Coûts importants
