Maladie d’Alzheimer : dualité des effets physiologiques et ... · Apoptose Protéases Lipases...

Cellule gliale

Glutamine

Glutamine

Glutaminesynthétase

Glutamate

GlutamateGlutamate

Glutaminase

Neuroneprésynaptique

Neuronepostsynaptique

Transporteurvésiculaire Transporteur

membranaire

Figure 1. Représentation schématique du métabolisme neuroglial du glutamate.

396 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 11 - décembre 2010

DOSSIER THÉMATIQUEVoie glutamatergique

et maladie d’Alzheimer

Quel rôle peut bien tenir le glutamate, principal neurotransmetteur excitateur cérébral, dans la maladie d’Alzheimer ?

De par son statut de neurotransmetteur privi-légié des neurones pyramidaux du néo-cortex et de l’hippocampe, il est fortement impliqué dans les fonctions cérébrales supérieures, notamment celles de la mémoire (1, 2). Il intervient, aussi, à travers le processus d’excitotoxicité présent dans la pathogenèse de nombreuses maladies neuro-

logiques comme l’ischémie cérébrale, l’épilepsie et la maladie d’Alzheimer (1, 3). Pour comprendre quel pourrait être le support de cette activité duale, plusieurs éléments doivent être pris en compte :

➤ l’importante diversité des récepteurs du glutamate et la complexité de leurs modulations pharmacologiques (4) ;

➤ la place particulière du glutamate dans le dérou-lement des processus mnésiques (4) ;

➤ le rôle joué par l’altération des systèmes énergé-tiques cellulaires dans la genèse des processus excitotoxiques ou encore la coexistence d’altéra-tions des autres systèmes de neurotransmission, en particulier du système cholinergique.

Quelques éléments de pharmacologie du glutamate

Le glutamate, présent dans près des deux tiers des synapses cérébrales, constitue le principal neuro-transmetteur excitateur, au côté de l’aspartate (1). Sa synthèse s’effectue au niveau des terminaisons nerveuses à partir de la glutamine, par action de la glutaminase mitochondriale, ou encore par transa-mination de l’aspartate contenu dans le cytosol (figure 1) [1]. Incorporé dans des vésicules via un transporteur spécifique (1, 5), le glutamate peut ensuite, comme les autres neurotransmetteurs, être libéré dans l’espace synaptique sous l’effet

Maladie d’Alzheimer : dualité des effets physiologiques et pathologiques du glutamateAlzheimer’s disease: duality of physiological and pathological effects of glutamate

D. Deplanque*

* Département de pharmacologie médicale, EA 1046, institut de médecine prédictive et de recherche thérapeutique, faculté de médecine, université de Lille-2 et CHU de Lille.

A

G G G

B C

AMPA

Dépolarisationbrève

Dépolarisationsoutenue

Dépolarisationpersistante

NMDA métabotropique

Mg2+

Mg2+ Mg2+

Ca2+ Ca2+

Na + IP3IP3

Na + Na +

Na +Na +

Excitation Excitation

Transmissionsynaptique

Transmissionsynaptique

facilitée

DAG

↑[Ca2+]i↑↑[Ca2+]i

Phosphorylation

++

+

+

PKC CaMKII NOS

NOS

NO

NO

MAPK/CREB

Synthèse protéiqueSynaptogenèse

Mort cellulaire

Stress oxydantIn�ammation

Apoptose

ProtéasesLipases

Endonucléases

Dé�cit énergétique

AMPA, acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionate ;CaMKII : calcium-calmoduline kinase de type II ;CREB : cyclic AMP response-element binding protein ; DAG : diacylglycérol ; IP3 : inositol triphosphate ; MAPK : mitogen-activated protein kinase ; NMDA : N-méthyl-D-aspartate ; NO : monoxyde d’azote ; NOS : NO synthétase ; PKC : protéine kinase C.

Figure 2. Aspects physiologiques et pathologiques de l’activation des synapses glutamatergiques.A. Transmission synaptique. B. Potentialisation à long terme. C. Excito-toxicité.

La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 11 - décembre 2010 | 397

RésuméLes liens entre maladie d’Alzheimer et glutamate sont complexes. Au travers de la potentialisation à long terme, le glutamate joue un rôle clé dans l’apprentissage et la mémorisation, alors que dans l’excito-toxi-cité, il contribue à la mort neuronale. Cette dualité d’effet est sous-tendue par l’existence de nombreux sous-types de récepteurs, par les interactions avec les autres systèmes de neurotransmission ou encore par le contexte physiologique ou pathologique. Le recours à des antagonistes NMDA, des agonistes AMPA (ampakines) ou des modulateurs allostériques des récepteurs nicotiniques permet d’envisager la restau-ration d’une activité glutamatergique physiologique afin de limiter les processus dégénératifs observés au cours de la maladie d’Alzheimer.

Mots-clésMaladie d’AlzheimerGlutamateExcitotoxicitéMémoire

d’une dépolarisation neuronale (figures 1 et 2A) [1]. Physiologiquement, le glutamate est alors rapidement évacué de l’espace synaptique par des systèmes de recapture situés sur les neurones ainsi qu’au niveau des astrocytes, où l’essentiel du glutamate est stocké sous forme de glutamine après avoir été métabolisé par la glutamine synthétase (figure 1) [1]. Les astrocytes apparaissent comme des acteurs importants du métabolisme du glutamate, dans la mesure où ils sont à même, en fonction des besoins, de libérer la glutamine, qui est alors recyclée en glutamate dans les cellules neuronales (figure 1) [6].Une part importante de la diversité des effets du glutamate – la cognition, la mémorisation, l’apprentissage, et le développement du système nerveux central, incluant l’induction et l’élimination des synapses, la migration, la différenciation et

la mort cellulaires, ou son rôle périphérique sur différents organes – reste sous-tendue par l’exis-tence d’une grande variété de récepteurs (6). On distingue ainsi deux grandes familles : les récep-teurs ionotropiques (R-GLUi) et les récepteurs métabotropiques (R-GLUm) [3]. Les R-GLUi sont caractérisés par leur affinité sélective pour des agonistes spécifiques, le NMDA, l’AMPA et l’acide kaïnique (KA) [3]. Si tous les R-GLUi sont perméables selon divers degrés aux ions Na+, Ca2+ et K+ (4), plus de 13 gènes en déterminent les particularités, chaque sous-type ayant par ailleurs des caractéristiques propres en termes de distribution tissulaire et de profil pharmacologique (3). Les R-GLUm sont, quant à eux, des récepteurs couplés à une protéine G dont l’expression est régulée par au moins 8 gènes (3), et ils sont actuellement subdivisés en trois groupes selon leur séquence en acides aminés, leur sensi-

Site récepteur

Glutamate, aspartate, NMDAAP-5 et autres antagonistes

Ca2+

Mg2+

Na+

Zn+

K+

H+

Glycine (antagonisée par acide kynurénique)

Polyamines : spermine, spermidine(antagonisées par éliprodil, ifenprodil)

Sites modulateurs

MK801PhencyclidineKétamine

Sites bloqueursdu canal

P P P

Sites de phosphorylation

Figure 3. Modulation pharmacologique du récepteur ionotropique NMDA.


Maladie d’Alzheimer : dualité des effets physiologiques et pathologiques du glutamate



bilité au glutamate et les mécanismes de trans-duction associés (3). Ainsi, les récepteurs du groupe I (R-GLUm 1 et 5) sont couplés à la phospholipase C alors que les récepteurs du groupe II (R-GLUm 2 et 3) et du groupe III (R-GLUm 4, 6, 7 et 8) sont soit couplés à l’adénylate cyclase, soit à différents canaux ioniques (3).Outre la multiplicité des récepteurs au glutamate, la complexité de leur pharmacologie en explique sans aucun doute la diversité et la dualité d’action. Pour les R-GLUi, on distingue plus particulièrement, en dehors du site de liaison principal aux agonistes ou antagonistes glutamatergiques, d’une part, des sites bloqueurs du canal qui, pour le récepteur NMDA, permettent la liaison du Mg2+ ou de certains médicaments psychoactifs (MK801, phencyclidine, kétamine) et, d’autre part, des sites modulateurs qui, sous l’influence d’agonistes (glycine ou spermidine pour le récepteur NMDA, ampakines pour le récepteur AMPA) permettront d’augmenter la perméabilité du canal aux différents ions ou, au contraire, de limiter celle-ci sous l’influence d’antagonistes spécifiques (acide kynurénique ou éliprodil pour le récepteur NMDA) (figure 3) [4]. En fonction de leur distri-bution tissulaire et de leur profil d’activité pharmaco-logique, les récepteurs activés par le glutamate se trouvent impliqués dans un grand nombre de situa-tions physiologiques ou pathologiques comme la modulation de la transmission synaptique, l’onto-genèse du système nerveux central et la plasticité synaptique, certains processus cognitifs comme la mémoire, ou encore, dans certaines conditions parti-culières, la mort neuronale (1-3).

Rôle du glutamate dans l’apprentissage et la mémorisationLes travaux de ces 40 dernières années apportent de nombreux arguments pour un rôle important du glutamate dans les processus cognitifs, en particulier la mémoire, notamment par l’intermédiaire de la potentialisation à long terme (PLT) [7]. En effet, si la PLT, une forme de renforcement synaptique consécutive à une stimulation brève et répétée d’un système neuronal, est connue pour être consécutive à la mise en jeu des systèmes glutamatergiques (4), plus particulièrement des récepteurs NMDA (figure 2B), ce n’est que plus récemment que sa participation à certains processus de mémorisation a été établie plus clairement (7). Ainsi, l’adminis-tration intraventriculaire d’acide D-2-amino-5-phos-phonopentanoïque (AP-5), un antagoniste sélectif des récepteurs NMDA, s’associe à une altération des capacités d’apprentissage spatial dépendant de l’hippocampe, altération qui est directement corrélée au blocage de la PLT (8). L’intégrité fonction-nelle du système glutamatergique et le maintien de la PLT, notamment au sein de l’hippocampe, apparaissent comme des éléments déterminants du fonctionnement mnésique via l’amélioration de l’efficacité de certains systèmes synaptiques et l’activation des voies moléculaires impliquées dans la synaptogenèse (figure 2B) [2]. Le dévelop-pement d’agents pharmacologiques agonistes ou antagonistes spécifiques des différents récepteurs du glutamate, celui de méthodes d’évaluation compor-tementale chez l’animal et, plus récemment, celui de modèles animaux transgéniques ont permis de mieux comprendre les liens existant entre glutamate et fonctions cognitives (7).

Glutamate et processus d’encodage, de consolidation et de restitution

Une meilleure appréhension des processus impliqués dans l’élaboration de la trace mnésique et, plus particulièrement, des processus d’encodage, de consolidation et de restitution, était le préalable à la connaissance des liens entre glutamate et mémoire. Pour cela, la mise en place de procédures expérimentales simples chez l’animal et l’utilisation, selon des cinétiques variables, de différents agents pharmacologiques ont permis d’établir le rôle des différentes composantes du système glutamater-gique dans des processus mémoriels médiés par

2005

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BETAFERON250 mcg/ml, poudre

et solvant pour solutioninjectable. COMPOSITION*: Interféron

ß-1b recombinant : 250 mcg (8,0 MUI) par ml desolution reconstituée. Poudre stérile de couleur blanche à

blanc cassé. DONNEES CLINIQUES : Indications thérapeutiques :Betaferon est indiqué dans le traitement : • Des patients ayant présenté un

seul événement démyélinisant, accompagné d’un processus inflammatoire actif, s’il estsuffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les

diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer unesclérose en plaques cliniquement définie (voir Propriétés pharmacodynamiques) • Des patients atteints de la forme rémittente-récurrente

de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années ; • Des patients atteints de la forme secondairement progressive desclérose en plaques, évoluant par poussées. Posologie et mode d’administration* : traitement à instaurer sous le contrôle de médecins spécialisés en neurologie. Adultes : 250 mcg (8,0 MUI) contenus dans 1 ml desolution reconstituée, en injection sous-cutanée tous les 2 jours. Enfants et adolescents : selon données publiées (pas d’étude spécifique) : le profil de sécurité chez l’adolescent de 12 à 16 ans traité par 8,0 MUI eninjection sous-cutanée tous les 2 jours est comparable à celui de l’adulte. Ne pas utiliser chez l’enfant de moins de 12 ans (manque de données). CTJ = 33,44 €. Augmentation progressive de dose au début dutraitement généralement recommandée. Dose initiale de 62,5 mcg (0,25 ml) puis augmentation progressive jusqu’à 250 mcg (1,0 ml) en sous-cutanée tous les 2 jours pour obtenir efficacité satisfaisante. Siévénement indésirable significatif, ajuster la période d’augmentation progressive de dose. Contre-indications : Initiation du traitement au cours de la grossesse ; Patient ayant des antécédents d’hypersensibilité àl’interféron ß naturel ou recombinant, à l’albumine humaine, ou à l’un des excipients ; Patient présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires ; Décompensation d’une insuffisance hépatique. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi*. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction*. Grossesse et allaitement*. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines*. Effets indésirables* : fréquents au début du traitement mais disparaissent généralement ensuite. Syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, arthralgie, malaise, sueurs, céphalées ou myalgie) et réactionsau site d’injection sont les plus fréquemment observés. Rougeur, gonflement, décoloration, inflammation, douleur, hypersensibilité, nécrose et réactions non spécifiques associées à des posologies de 250 mcg.Augmenter progressivement la posologie afin d’augmenter la tolérance. Diminution possible des symptômes pseudo-grippaux par utilisation d’AINS et diminution des réactions au point d’injection avecautoinjecteur. D’autres symptômes (peu fréquents) rapportés : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, dépression, hypertension, nausées, vomissements, augmentation des ASAT et/ou ALAT, urticaire, érythème(rash), prurit, alopécie, myalgie, hypertonie. Surdosage*. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES*. Propriétés pharmacodynamiques*. Propriétés pharmacocinétiques*. Données de sécurité précliniques*. DONNEESPHARMACEUTIQUES* : Excipients*. Incompatibilités*. Durée de conservation : 2 ans. Précautions particulières de conservation* : Conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler. Aprèsreconstitution, utiliser immédiatement (stabilité démontrée pendant 3 heures entre 2-8°C). Boîte de 15 (x 1 flacon + 1 seringue pré-remplie + 1 adaptateur pour flacon avec aiguille + 2 tampons alcoolisés).Précautions particulières d’élimination*. TITULAIRE DE L’AMM : BAYER SCHERING Pharma AG, D - 13342 Berlin, Allemagne. EU/1/95/003/005. Code C.I.P. 377 202-2. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE :Liste I. Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement. Médicament soumis à prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie. Agréé Coll ; Remb. Séc. Soc.65 % selon la procédure des médicaments d’exception (prescription en conformité avec la fiche d’information thérapeutique). Prix : 1003,29 €. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION : 30 novembre 1995 / 31 janvier 2006. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : 27 Août 2009. Représentant local : Bayer Santé, 220 avenue de la recherche, 59120, LOOS. Standard 03.28.16.34.00.Pharmacovigilance (N° vert) : 0 800 87 54 54. *Pour une information plus complète, consulter le RCP disponible sur le site de l’Afssaps ou sur demande auprès de notre laboratoire. V04/09.

AP-BETAFERON-A4 12/03/10 9:40 Page 1





l’hippo campe (7). Il est ainsi démontré que le blocage sélectif des récepteurs NMDA perturbe les phases d’encodage et de consolidation, sans concerner la phase de restitution (7, 9). Une partie de ces résultats semble dépendante du délai avec lequel le test de rétention est effectué, le déficit étant d’autant plus important que l’intervalle entre la phase d’encodage et le test de rétention est grand (7, 10). Les récepteurs NMDA pourraient donc jouer un rôle sélectif dans les processus par lesquels l’encodage d’un événement est rendu permanent dans la mémoire à long terme (7).En revanche, le blocage des récepteurs AMPA et kaïnate par l’utilisation d’un antagoniste sélectif comme le LY326325 n’altère pas seulement la phase d’encodage mais aussi la consolidation et la resti-tution, notamment dans le cadre de la mémoire spatiale (7, 11). Un tel profil d’action des récepteurs AMPA comparés aux récepteurs NMDA a aussi été montré pour d’autres formes de mémoire médiées par l’hippocampe, en particulier pour la mémoire qui, chez le rat, relie la survenue d’un événement à sa localisation spatiale, une forme de mémoire qui permet d’approcher les altérations de la mémoire épisodique observées chez l’homme au cours de la maladie d’Alzheimer (7). Dans cet exemple, les rats sont entraînés à associer une saveur à une locali-sation spatiale particulière. Dans ce contexte, le blocage des récepteurs NMDA de l’hippocampe n’altère que l’encodage alors que le blocage des récepteurs AMPA par l’utilisation d’un antagoniste spécifique, le 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione (CNQX) altère à la fois l’encodage et la restitution (7, 12). Ces données illustrent, cette fois encore, l’implication du glutamate dans les processus mnésiques médiés par l’hippocampe et le rôle sélectif de certains de ses récepteurs.

Glutamate, reconnaissance et mémoire de travail

On a pu mettre en évidence l’implication du système glutamatergique dans des processus mémoriels médiés en dehors de l’hippocampe. En effet, la mise en jeu des récepteurs NMDA et AMPA a été démontrée dans la reconnaissance d’objets, une fonction cognitive particulièrement altérée au cours de la maladie d’Alzheimer (7). Cette fonction, sous contrôle principalement du cortex entorhinal au sein de la partie médiale du lobe temporal, peut être évaluée simplement chez le rat : on lui montre, dans un premier temps, un objet qu’on lui présente à nouveau, en association avec un autre qui lui

est inconnu (7, 13). Dans cet exemple, lorsque les récepteurs NMDA sont bloqués par de l’AP-5, préala-blement à la présentation initiale de l’objet, seules les capacités de reconnaissance à long terme semblent altérées. Ces résultats suggèrent que les récepteurs NMDA localisés dans le cortex entorhinal ne sont pas nécessaires pour l’encodage initial tandis qu’ils semblent l’être au contraire pour le stockage à plus long terme, probablement en raison de la mise en jeu de mécanismes de plasticité synaptique (figure 2B) [13]. L’implication des récepteurs NMDA dans le processus de consolidation est aussi confirmée par la disparition des capacités de reconnaissance d’objets lorsque l’antagoniste NMDA est administré au décours immédiat de la phase d’encodage (13). À l’inverse, le blocage des récepteurs NMDA avant le test de rétention n’a pas d’effet sur la reconnais-sance, alors que le blocage des récepteurs AMPA par le CNQX à cette étape altère la restitution (13). Le blocage des récepteurs AMPA entraîne également l’altération de l’encodage et de la consolidation (12). Ces travaux indiquent que, comme dans l’hip-pocampe pour la mémoire spatiale, les récepteurs NMDA du cortex périrhinal sont impliqués de façon déterminante dans les mécanismes neuronaux de la reconnaissance d’objets à long terme (13). Au-delà de ces travaux reposant sur la modulation pharma-cologique du système glutamatergique, des données obtenues chez des souris génétiquement modifiées confirment l’importance respective des récepteurs AMPA et NMDA dans l’ensemble de ces processus mnésiques (7, 14). Dans ce contexte, la mise au point de molécules, telles les ampakines, capables d’activer ou de moduler l’activité de ces récepteurs, apparaît comme une voie de recherche intéressante, qui reste cependant limitée par le risque de majorer les processus délétères associés à l’activation du système glutamatergique (figure 2C) [7].

Participation du glutamate à la mort neuronaleExcitotoxicité du glutamate

La théorie excitotoxique pose l’hypothèse que la transmission neuronale excitatrice peut, dans certaines conditions, être le point de départ d’un processus de destruction neuronale (1, 3). Dans les conditions physiologiques, le potentiel excitotoxique du glutamate est en grande partie compensé par les mécanismes de recapture qui permettent d’en limiter l’accumulation dans l’espace extracellulaire (3, 6).


À l’inverse, dans des conditions pathologiques, s’il existe une altération de l’efficacité de ces trans-porteurs ou, de manière indirecte, si le fonction-nement de ces derniers est altéré du fait notamment d’une déplétion énergétique, le glutamate va cette fois se trouver en excès au sein de l’espace synap-tique et pourra alors activer de manière exagérée l’ensemble de ses récepteurs et induire toute une cascade d’événements délétères qui conduiront à la mort neuronale (figure 2C) [6]. Plusieurs processus peuvent ainsi se succéder pour permettre in fine la destruction cellulaire. De manière précoce, parallè-lement à la dépolarisation, l’ouverture de nombreux canaux cationiques membranaires génère une entrée massive d’ions Na+ et d’eau dans la cellule, respon-sables de dégâts cellulaires importants, notamment par le biais d’un œdème (3). D’autre part, compte tenu du caractère persistant de la dépolarisation, le Mg2+ est libéré du site endocanalaire des récep-teurs NMDA, permettant l’entrée massive de Ca2+ dans la cellule (figures 2C et 3) [3]. L’activation des R-GLUm contribue à majorer les concentrations de Ca2+ au sein du cytosol cellulaire, via la libération du contenu du réticulum endoplasmique par action de l’inositol triphosphate (IP3) [figure 2C]. Dans ce contexte, l’importante surcharge calcique intracel-lulaire participe à l’activation de nombreux systèmes enzymatiques, notamment de protéases, de lipases ou d’endonucléases, systèmes qui contribuent à la destruction cellulaire par nécrose. L’augmentation des concentrations calciques intracellulaires participe aussi à l’activation de la NO synthétase neuronale et à la synthèse de NO, ainsi qu’au développement d’altérations fonctionnelles mitochondriales, l’ensemble prenant part aux processus oxydatifs. Enfin, d’autres voies de signalisation intracellulaire sont activées, notamment plusieurs facteurs de trans-cription nucléaire, permettant, de manière un peu différée, le développement de processus inflamma-toires et de l’apoptose (figure 2C) [4, 15]. L’ensemble de ces processus, dont la conjonction conduit à la mort neuronale, peut être amplifié, voire même s’auto entretenir, en particulier du fait de la libération massive de glutamate résultant de la lyse cellulaire et de la majoration des déficits énergétiques liés à l’altération des fonctions mitochondriales (4, 15).

Effets excitotoxiques du glutamate au cours de la maladie d’Alzheimer

De façon non spécifique, à l’instar de ce qui est observé dans d’autres pathologies neurologiques, la

mort neuronale au cours de la maladie d’Alzheimer peut être la conséquence de phénomènes de nécrose ou d’apoptose (1). Ces mécanismes communs de mort cellulaire surviennent en conséquence de diverses situations, notamment du développement des dégénérescences neuro-fibrillaires, de l’appa-rition d’une forme tronquée et toxique de la protéine β-amyloïde (Aβ), de la genèse de radicaux libres ainsi que de processus excitotoxiques (1, 15). Dans ce contexte, plusieurs études apportent des arguments en faveur de l’existence d’interactions entre l’Aβ et le processus d’excitotoxicité (4, 16). Outre le fait que l’Aβ peut contribuer au stress oxydatif, à l’augmentation des concentrations calciques intracellulaires et au déficit énergétique mitochondrial (17, 18), elle pourrait aussi participer à l’activation des récepteurs NMDA et à l’inhibition de la recapture du glutamate, en partie par l’intermédiaire de la diminution de l’expression de ses transporteurs (4, 16). L’altération de la recapture du glutamate apparaît ainsi déterminante dans la participation du glutamate à la mort cellulaire au cours de la maladie d’Alzheimer (4). Outre la sous-expression des transporteurs, la moindre efficacité des systèmes de recapture pourrait aussi résulter, de manière indirecte, de l’altération du métabolisme énergétique (15) ou de dommages occasionnés par le stress oxydatif (1, 19). Parmi les effets délétères du glutamate au cours de la maladie d’Alzheimer, la mise en jeu préférentielle de certains de ses récep-teurs, comme les récepteurs NMDA, apparaît là encore déterminante dans le développement des processus de mort cellulaire. En effet, l’activation des récepteurs NMDA, au-delà des effets excitotoxiques qu’elle entraîne, serait à même d’augmenter de façon dose-dépendante les processus d’hyper-phospho-rylation de la protéine Tau (15, 20, 21). La sous-expression de certaines sous-unités des récepteurs AMPA dans le cortex entorhinal, en particulier les sous-unités GluR1 et GluR2/3, pourrait aussi parti-ciper à la majoration des processus excitotoxiques par un mécanisme entraînant une augmentation du calcium intracellulaire et une déstabilisation de l’homéostasie calcique intracellulaire (22). Il semble en effet que la sous-unité GluR2 soit impliquée dans la limitation du flux calcique à travers le récepteur canal AMPA (23). La perte de ces sous-unités pourrait donc rendre les cellules plus vulnérables aux conséquences de l’augmentation des concentrations calciques intra-cellulaires induite par le glutamate (22). À l’inverse, il existe aussi des arguments en faveur de la mise en place de mécanismes protecteurs antiexcito-toxiques au cours de la maladie d’Alzheimer, plus particulièrement via l’augmentation des R-GLUm

Systèmelimbique

Ganglionsde la base

Aires associativesdu néocortex

Glutamate

Cortexentorhinal Gyrus dentelé

CA 3 CA 1

Septum

Subiculum

Acétylcholine

Figure 4. Circuits neuronaux de la mémoire : interactions entre système glutamatergique et système cholinergique (1).





du groupe II (24). L’activation de ces récepteurs présynaptiques inhibe la libération du glutamate, ce qui contribue finalement à en limiter les effets toxiques (24, 25). La compréhension des mécanismes de régulation du système glutamatergique, via l’expression de ses différents types de récepteurs, devrait permettre de mieux appréhender la physio-pathologie de certaines maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer.

Autres aspects propres à la maladie d’AlzheimerSurcharge ou déplétion en glutamate au cours de la maladie d’Alzheimer ?

La dualité des effets du glutamate au cours de la maladie d’Alzheimer doit encore s’envisager sous un autre angle. La survenue d’effets délétères excito-toxiques suppose l’existence d’une surcharge, au moins relative, en glutamate, alors qu’au contraire il existe, au cours de la maladie d’Alzheimer, de nombreux arguments en faveur d’une diminution des concentrations cérébrales en glutamate, corrélée à la sévérité de la maladie (1). Parallèlement à la dépopu-lation neuronale, voire préalablement à celle-ci, une diminution significative de l’activité de la glutamine

synthétase gliale, ainsi qu’une réduction de l’activité de transport du glutamate ont été mises en évidence au sein de cerveaux de patients atteints de maladie d’Alzheimer (26). Cette réduction d’activité serait la conséquence de modifications fonctionnelles du transporteur du glutamate GLT1 sous l’influence de substances radicalaires comme le 4-hydroxy-2-nonénal, substance produite en réponse aux effets toxiques de l’Aβ (27). Comme nous l’avons déjà évoqué, ces modifications des transporteurs du glutamate, principaux acteurs du maintien des concentrations synaptiques du glutamate, favorisent son augmentation dans l’espace synaptique et contri-buent à déclencher le processus excitotoxique (26). Cependant, le caractère important et diffus de la perte neuronale au niveau des terminaisons synaptiques du néocortex et, à un moindre degré, de l’hippocampe, suggère que les concentrations cérébrales du glutamate sont, de manière effective, plutôt diminuées, comme cela a été confirmé par de nombreuses analyses postmortem ou ante mortem à partir de biopsies (28, 29). En réponse à ces observa-tions, il pourrait être avancé que la libération excessive du glutamate à un stade précoce de l’évolution de la maladie favorise la dégénérescence neuronale corticale qui, de manière différée, a pour conséquence une diminution des concentrations cérébrales en glutamate. Supportant cette hypothèse, une étude clinique a montré une discrète augmentation de la concentration du glutamate dans le liquide céphalo-rachidien à la phase précoce de la maladie (30).

Quelles interactions avec le système de neurotransmission cholinergique ?

La dualité des effets du glutamate doit aussi être envisagée au travers de ses interactions avec l’acé-tylcholine. En effet, les interactions entre système cholinergique et système glutamatergique sont nombreuses et particulièrement importantes dans les structures impliquées dans les processus de mémorisation et d’apprentissage (figure 4) [1]. Outre la coexistence de ces deux systèmes de neuro-transmission, une de leurs interactions résulte de la présence de différentes isoformes du récepteur nicoti-nique sur les neurones glutamatergiques. Comme pour les autres neurotransmetteurs, l’activation des récepteurs nicotiniques présynaptiques facilite la libération du glutamate (1, 31). Cette augmentation de l’activité glutamatergique est principalement sous la dépendance des récepteurs nicotiniques porteurs de la sous-unité α7 (32). D’un point de vue fonctionnel,

la stimulation de ces récepteurs nicotiniques présy-naptiques a pour conséquence une augmentation de l’effet de PLT induit par la transmission glutama-tergique (32). Au cours de la maladie d’Alzheimer, l’altération de la transmission cholinergique a, via la suppression de ce contrôle positif, un effet délétère sur la transmission glutamatergique, l’ensemble pouvant in fine participer au développement des symptômes cognitifs (26). Cet effet est d’autant plus marqué que la transmission glutamatergique tonique résiduelle, responsable de la PLT et des processus d’apprentissage et de mémorisation, est moins efficace au niveau postsynaptique, en raison du bruit de fond lié à la stimulation post synaptique perma-nente des récepteurs NMDA par le glutamate qui se trouve en excès dans le contexte du processus excito-toxique (figures 2B et 2C). Ces données apportent des arguments en faveur de l’actuelle utilisation de la mémantine. D’autre part, le renforcement de la transmission glutamatergique par la stimulation des récepteurs nicotiniques présynaptiques, à l’aide d’un agoniste allostérique, pourrait permettre d’accroître la perception du signal glutamatergique au niveau du neurone postsynaptique, et d’en améliorer les consé-

quences cognitives et comportementales (31). La nécessité de maintenir une activité glutamatergique physiologique de type tonique et celle, opposée, de limiter la présence excessive et toxique du glutamate au niveau synaptique sont les défis à relever pour toute molécule visant à moduler le système gluta-matergique.

Conclusion

Toutes ces données montrent combien il est difficile de trancher formellement quant au rôle bénéfique ou délétère du glutamate durant la maladie d’Alzheimer. Selon les circonstances et l’influence d’un grand nombre de facteurs, le glutamate peut en effet être au cœur de processus cruciaux dans le maintien des fonctions cognitives, en particulier mnésiques, ou au contraire être à l’origine de dégâts cellulaires irrémédiables. On comprend alors aisément la diffi-culté qu’il y a à mettre au point des médicaments qui soient, dans un même temps, susceptibles d’en contrer les effets néfastes et d’en optimiser les effets bénéfiques. ■

1. Francis PT. Glutamatergic systems in Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 2003;18:S15-S21.2. Miyamoto E. Molecular mechanism of neuronal plasticity: induction and maintenance of long-term potentiation in the hippocampus. J Pharmacol Sci 2006;100:433-42.3. Hynd MR, Scott HL, Dodd PR. Glutamate-mediated exci-totoxicity and neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Neurochem Int 2004;45:583-95.4. Cacabelos R, Takeda M, Winblad B. The glutamatergic system and neurodegeneration in dementia: preventive strategies in Alzhemer’s disease. Int J Geriat Psychiatry 1999;14:3-47.5. Bellochio EE, Reimer RJ, Fremeau RT, Edwards RH. Uptake of glutamate into synaptic vesicles by an inorganic phos-phate transporter. Science 2000;289:957-60.6. Danbolt NC. Glutamate uptake. Prog Neurobiol 2001; 65:1-105.7. Robbins TW, Murphy ER. Behavioural pharmacology: 40 years of progress, with a focus on glutamate receptors and cognition. Trends Pharmacol Sci 2006;27:141-8.8. Morris RG, Anderson E, Lynch GS, Baudry M. Selective impairment of learning and blockade of long term poten-tiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5. Nature 1986;319:774-6.9. Bast T, da Silva BM, Morris RG. Distinct contributions of hippocampal NMDA and AMPA receptors to enco-ding and retrieval of one-trial place memory. J Neurosci 2005;25:5845-56.10. Steele RJ, Morris RG. Delay-dependent impairment of a matching-to-place task with chronic and intra-hippocampal infusion of the NMDA-antagonist D-AP5. Hippocampus 1999;9:118-36.11. Riedel G, Micheau J, Lam AG et al. Reversible neural inactivation reveals hippocampal participation in several memory processes. Nat Neurosci 1999;2:898-905.12. Day M, Langton R, Morris RG. Glutamate-receptor-mediated encoding and retrieval of paired-associated learning. Nature 2003;424:205-9.

13. Winters BD, Bussey TJ. Glutamate receptors in peri-rhinal cortex mediate encoding, retrieval, and consolida-tion of object recognition memory. J Neurosci 2005;25: 4243-51.14. Schmitt WB, Deacon RM, Seeburg PH, Rawlins JN, Bannerman DM. A within-subjects, within-task demons-tration of intact spatial reference memory and impaired spatial working memory in glutamate receptor-A-deficient mice. J Neurosci 2003;23:3953-9.15. Parihar MS, Brewer GJ. Mitoenergetic failure in Alzheimer disease. Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:C8-C23.16. Snyder EM, Nong Y, Almeida CG et al. Regulation of NMDA receptor trafficking by amyloid-beta. Nat Neurosci 2005;8:1051-8.17. Guo Q, Fu W, Sopher BL et al. Increased vulnerability of hippocampal neurons to excitotoxic necrosis in presenilin-1 mutant knock-in mice. Nat Med 1999;5:101-6.18. Anandatheerthavarada HK, Biswas G, Robin MA, Avadhani NG. Mitochondrial targeting and a novel trans-membrane arrest of Alzheimer’s amyloid precursor protein impairs mitochondrial function in neuronal cells. J Cell Biol 2003;161:41-54.19. Keller JN, Mark RJ, Bruce AJ et al. 4-hydroxynonenal, an aldehydic product of membrane lipid peroxidation, impairs glutamate transport and mitochondrial function in synap-tosomes. Neuroscience 1997;80:685-96.20. Sindou P, Lesort M, Couratier P, Yardin C, Esclaire F, Hugon J. Glutamate increases tau phosphorylation in primary neuronal cultures from fetal rat cerebral cortex. Brain Res 1994;35:546-51.21. Chohan MO, Iqbal K. From tau to toxicity: emerging roles of NMDA receptor in Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s disease 2006;10:81-7.22. Armstrong DM, Ikonomovic MD, Sheffield R, Wenthold RJ. AMPA-selective glutamate receptor subtype immu-noreactivity in the entorhinal cortex of non-demented elderly and patients with Alzheimer’s disease. Brain Res 1994;639:207-16.

23. Ikonomovic MD, Mizukami K, Davies P et al. The loss of GluR2(3) immunoreactivity precedes neurofibrillary tangles formation in the entorhinal cortex and hippo-campus of Alzheimer brains. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56:1018-27.24. Lee H, Ogawa O, Zhu X et al. Aberrant expression of metabotropic glutamate receptor 2 in the vulne-rable neurons of Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 2004;107:365-71.25. Bruno V, Battaglia G, Copani A et al. Metabotropic gluta-mate receptor subtypes as targets for neuroprotective drugs. J Cereb Blood Flow Metab 2001;21:1013-33.26. Butterfield DA, Pocernich CB. The glutamatergic system and Alzheimer’s disease. CNS Drugs 2003;17:641-52.27. Lauderback CM, Hackett JM, Huang FF et al. The glial glutamate transporter, GLT-1, is oxidatively modified by 4-hydroxy-2-nonenal in the Alzheimer’s disease brain: the role of Aβ 1-42. J Neurochem 2001;78:413-6.28. Hyman BT, Van Hoesen GW, Damasio AR. Alzheimer’s disease: glutamate depletion in the hippocampal perforant pathway zone. Ann Neurol 1987;22:37-40.29. Lowe SL, Bowen DM, Francis PT, Neary D. Ante mortem cerebral amino acid concentrations indicate selective degeneration of glutamate enriched-neurons in Alzheimer disease. Neuroscience 1990;38:571-7.30. Pomara N, Singh R, Deptula D et al. Glutamate and other CSF amino acids in Alzheimer’s disease. Am J Psychiatry 1992;149:251-4.31. Nishizaki T, Nomura T, Matuoka T et al. The anti-dementia drug nefiracetam facilitates hippocampal synaptic trans-mission by functionaly targeting presynaptic nicotinic ACh receptors. Brain Res Mol Brain Res 2000;80:53-62.32. Schilström B, Fagerquist MV, Zhang X et al. Putative role of presynaptic alpha7* nicotinic receptors in nicotine stimulated increases of extracellular levels of glutamate and aspartate in the ventral tegmental area. Synapse 2000;38:375-83.

Références bibliographiques





Mémantine et effets pharmacodynamiques

Le glutamate est clairement impliqué dans la physio-pathologie de la maladie d’Alzheimer, tant du point de vue des symptômes cognitifs que de la progression neuropathologique de la maladie. La neurotransmis-sion glutamatergique qui régule, via le phénomène de potentialisation à long terme, les processus d’appren-tissage et de mémorisation, est altérée en raison des taux de glutamate qui sont plus élevés dans le cerveau de patients atteints de maladie d’Alzheimer que chez les sujets qui en sont indemnes (fi  gure 1). Ces taux cérébraux élevés sont également responsables d’une toxicité neuronale (excitotoxicité) résultant d’une invasion calcique excessive liée à l’ouverture d’une quantité importante de récepteurs NMDA. Le calcium active de multiples voies moléculaires toxiques pour le neurone (fi  gure 2). Cette toxicité neuronale contribue à la formation et à la progression des lésions spéci-

fi ques de la maladie, en particulier des anomalies du peptide bêta-amyloïde.

Il peut paraître paradoxal d’utiliser un antagoniste des récepteurs NMDA dans la maladie d’Alzheimer, dans la mesure où, dans des conditions physio-logiques, les antagonistes NMDA bloquent le phénomène de potentialisation à long terme. En fait, des travaux expérimentaux ont bien montré que la potentialisation à long terme peut être altérée par une suractivation permanente des récepteurs NMDA (obtenue par déplétion en ions magnésium qui normalement bloquent les récepteurs NMDA dans les neurones au repos) ; le fait de bloquer ces récepteurs par un antagoniste faible et dont l’ac-tion dépend du niveau de dépolarisation neuronale, comme la mémantine, permet de restaurer partielle-ment la potentialisation à long terme alors que les antagonistes puissants et non voltage-dépendants n’ont pas d’effet (fi  gure 3).

Le fait que la mémantine puisse exercer des effets symptomatiques et éventuellement des effets physio-pathologiques pourrait s’expliquer par des localisa-tions et des actions différentielles des récepteurs NMDA : les récepteurs synaptiques (exprimant surtout la sous-unité NR2A) sont préférentiellement impliqués dans la potentialisation à long terme ; les récepteurs extra-synaptiques (exprimant surtout la sous-unité NR2B) sont préférentiellement impliqués dans l’excito-toxicité (fi  gure 4). La mémantine se fi xant surtout au niveau de la sous-unité NR2B, elle n’exercerait qu’un effet modéré au niveau synaptique, conduisant à une modulation de la transmission glutamatergique et non à un blocage massif. L’effet plus massif sur la sous-unité NR2B extra-synaptique pourrait rendre compte des effets physiopathologiques mis en évidence dans des études précliniques et montrant une inhibition par la mémantine du métabolisme bêta-amyloïde.

R.B.

Figure 1. Schématisation de la transmission glumatergique en conditions physiologiques et pathologiques.A. Physiologiquement, le neurone postsynaptique n’est pas stimulé, sauf lorsque le neurone présynaptique s’active et libère du glutamate. En raison de la mise en jeu rapide du processus d’inactivation, cette stimulation est transitoire, ce qui explique la bonne perception du signal.B. Au cours de la maladie d’Alzheimer, la libération de glutamate est continue, ce qui entraîne une stimulation tonique du neurone postsynaptique, créant un bruit de fond.C. Dans ces conditions pathologiques, lorsque le neurone présynaptique s’active et libère du glutamate, ce signal est moins perçu par le neurone postsynaptique en raison du bruit de fond.

Glutamate Glutamate

Glutamate

Activité neuronale

Activité neuronale

Activité neuronale

Activation glutamatergique phasiqueHyperactivation des récepteurs NMDA en cas de processus dégénératif

Altération du rapport signal bruiten cas d’activation phasique

RécepteurNMDA

RécepteurNMDA

RécepteurNMDA

A B

C


Figure 2. En cas d’excès de libéra-tion de glutamate, les récepteurs NMDA activés conduisent à une entrée massive de calcium dans le neurone. Le calcium active alors de nombreuses voies moléculaires concourant à la mort neuronale.

Ca2+

Mortneuronale

NMDA

protéasesRLNO

Figure 4. Les récepteurs NMDA sont synaptiques ou extra-synap-tiques. Selon leur localisation neuronale, ils ont une composition en sous-unités NR2 et des effets différents.

PLT

NR2ANR2B

Récepteur NMDAsynaptique

Récepteur NMDAextra-synaptique

Figure 3. Schématisation des effets de la mémantine sur la transmission glutamatergique. La mémantine réduit le bruit de fond lié à l’hyperactiva-tion pathologique des récepteurs NMDA (A), ce qui entraîne une meilleure perception du signal glutamatergique en cas d’activation phasique de la transmission glutamatergique (B).

Glutamate

Glutamate

Mémantine

Mémantine

RécepteurNMDA

RécepteurNMDA

Blocage par la mémantine de l’activation continue des récepteurs NMDA

Amélioration du rapport signal/bruit par la mémantine en cas d’activation phasique

A

B

Activité neuronale

Activité neuronale

NO : monoxyde d’azote ; RL : radicaux libres.





Pharmacodynamie des interactions glutamate-acétylcholine

Compte tenu de l’importance quantitative et qualitative des voies glutamatergiques et cholinergiques, il est pertinent d’étudier leurs rôles respectifs et leurs interactions. L’acétylcholine est capable de réguler le phénomène de potentialisation à long terme hippo-campique, en particulier parce que l’acétylcholine stimule la libération de glutamate via les récepteurs nicotiniques ou muscariniques présynaptiques (figures 5 et 6).

R.B.

Figure 5. Dans les régions hippocampiques, les circuits neuronaux fonctionnent partiel-lement en libérant du glutamate, responsable de la potentialisa-tion à long terme qui sous-tend les processus d’apprentissage et de mémorisation. Cette trans-mission glutamatergique hippo-campique est régulée par des afférences cholinergiques, prove-nant notamment du septum.

Synapse glutamatergiqueNeurone

cholinergique

Figure 6. Les récepteurs nicotiniques, qui sont des récepteurs canaux à conductance sodique, sont exprimés par les neurones présynaptiques des synapses glutamater-giques. Lorsqu’ils sont activés par l’acétyl-choline, ils entraînent une suractivation des neurones glutamatergiques, provoquant de la sorte une augmentation de la quantité de glutamate libérée. La fi xation de l’acé-tylcholine sur les récepteurs muscariniques présynaptiques favorise également la libé-ration de glutamate.

Interaction glutamate-acétylcholine

Glutamate

Na+

Récepteurmuscarinique

Récepteurmuscarinique

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