LIRAGLUTIDE: analogue du GLP-1

(Glucagon-like peptide)

Quel apport dans la prise en charge du risque vasculaire.?

M.BrouriSymposium du 6 mars 2010

INTRODUCTION: DEFIS DU DT2

� Le DT2: maladie métabolique et vasculaire progressive caractérisée par:Déclin progressif de la fonction des cellules �Détérioration du contrôle glycémiqueAggravation du risque vasculaire

� Obligeant le médecin à adapter régulièrement sa stratégie thérapeutique et faire face aux risquesD’hypoglycémies parfois sévèresDe prise de poids fréquentesd’effets indésirables responsables d’abandon du trtet à contrôler constamment l’ensemble des FR vasculaires

• Steps OMS : 9.8%4136 sujets -25 à 64 ansautodéclarés � 1/3dépistés � 2/3

• SAHA : 11.8 %1478 sujets - > 18 ans

• TAHINA : 12.7%4818 sujets - 35 à 70 ans

Prévalence du DT2 : des chiffres qui pèsent lourd

Prévalence estimée 10%

1.6 - 2 M diabétiques

TAHINA-INSP étude de mortalité:(13368 certificats de décès, 12 wilaya)Maladies chroniques : 58.2%

Diabète en 4ème position: : 4.4% �45ans : 3ème position : 6.5%

TunisieAlgérie

TAHINA

10 à 12%

1 diabétique / 10

1.%

.%

Pes1

Maroc

*J Hyper 2003, 21

6.6%*

8 %M.santé Elghomari 2001.

POIDS À VENIR DU D2 EN ALGÉRIE

millions

+600.000 +1.4M

Prévalence

D2 lourd de conséquences

Rétinopathie :1ère cause de cécité acquise de l’adulte dans le monde

Chachoua (1986) : 38% (D2 <10 ans) 62% (D2 >10 ans)

Belhadj (2002) : 27- 38% (D1+D2)

Zekri (2004) : 52% (D2 >11ans) cécité = 2%Estimation actuelle : � 400.000 20.000

Néphropathie :1ère cause d’IRC terminale dans le monde

Rayane (2003): 6% des HD (312/ 5204)

25% des DP (93/ 371)14% des dialysés sont des diabétiques

Zekri (2004) : ND : 43%IRC : 60% - IRC sévères: 13%

Estimation actuelle: � 300.000 60.000

Neuropathie

Zekri (2004): 33%

Estimation actuelle : 400.000

D2 lourd de conséquences

Artériopathie oblitérante des membres inférieurs

1ère cause d’amputation non traumatique dans le monde

Zekri (2004): 25% 1amputation / 5 AOMI

Estimation actuelle : � 300.000

Cardiopathies ischémiques

Khalfa (1982): I.cor : 18.4% - IDM : 1.3%Zekri (2004): I.cor : 30% - IDM : 9%

Estimation actuelle : 300.000

AVC: (3 à 6 %) � 60.000

Mortalité cardio-vasculaire et contrôle glycémique « global » sont étroitement liés chez le DT2

Incidence de la mortalité cardio-vasculaireen fonction du niveau d’HbA1c sur un suivi de 3,5 ans

HbA1c tertile

Inci

den

ce (

%)

**

2

4

6

8

10

12

14

< 6.0 % 6.0–7.9 % > 7.9 %

** p < 0.01

120

Relative cost of diabetes

US data from 1990–1993 Available at: www.cdc.gov/diabetes/pubs/costs/ (accessed January 2010).

Dire

ct a

nd in

dire

ct c

osts

(USD

in b

illio

ns)

0

20

40

60

80

100

Stroke Depression Arthritis Diabetes Cancer

$92

$104

$65

$44$30

1Huse DM, et al. JAMA 1989; 262:2708–2713. 2Ray NF, et al. ADA, 1993. 3ADA. Diabetes Care 1998; 21:296–309. 4ADA. Diabetes Care 2003; 26:917–932.

Estimated US costs

Year

Cos

t per

yea

r (U

S$ b

illio

n)

0

20

40

60

80

100

120

19861 19922 19973

$98$92

$20

20024

$132140

Diabetes: the cost to society

Indirect costs

Direct costs

Direct costs breakdown4

Hospitalinpatient care

Nursing home care

Physician office visits

Insulin and supplies

Non-diabeticoutpatient medication

44%

15%

11%8%

5%6%

Oral anti-diabetic agents

Medical costs of diabetes

•$91.8 billion direct medical expenditure attributable to diabetes in the US•Costs for a patient in the US with diabetes are more than double compared with someone without diabetes1

ADA. Diabetes Care 2003;26:917–932.

Costs of treating diabetic complications in the US

Cardiovascular diseaseNeurological disease

Renal diseasePeripheral vascular disease

Endocrine/metabolic disease

OthersOphthalmic disease

Costs (USD in billions)0 5 10 15 20

Current management often fails to achieve glycaemic targets

1Xingbao C. Chinese Health Economics 2003; 2Ling T. China Diabetic Journal 2003; 3Braga M, et al. Presented at ADA 68th Scientific Sessions;2008: Abstract 1212-P; 4Lopez Stewart G, et al. Rev Panam Salud Publica2007;22:12–20; 5Saydah SH, et al. JAMA 2004;291:335–42; 6Liebl A, et al. Diabetologia 2002;45:S23–28.

US(NHANES)5

HbA1c <7%

�37%

63%

EUROPE(CODE-2)6

HbA1c <6.5%

�31%

69%CANADA(DRIVE)3

HbA1c �7%

�53%

47%

CHINA(CODIC-2)1,2

HbA1c <7.5%

�68%32%

LATIN AMERICA(DEAL)4

HbA1c <7%

�43%

57%

Altération de la concentration en GLP-1 au cours du DT2

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

* * ** *

**

Temps (min)

Adapté de :Toft-Nielsen MB. et al. . J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717–3723. Matta M. et Gourdy P. . Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII) 2008.

Non diabétiques (ND), N= 33

Diabétiques de type 2, N= 54Intolérants au glucose, N= 15

GLP

-1 p

lasm

atiq

ue (p

M/l)

Repas

* P < 0,05 DT2 vs ND

Sécrétion du GLP-1 après un repas de 2250KJ

Distribution des récepteurs du GLP-1 et cibles principales

Sécrétion d’insuline glucose-dépendante

Sécrétion glucagon

Synthèse insuline

Masse des cellules �

Sensibilité des cellules �

Pancréas

FoieDiminue la synthèse

hépatique du glucose Vidange gastrique

Estomac

Cerveau

CoeurAmélioration de bio marqueurs vasculaires

Satieté

1- Toft-Nielsen MB. et al. . J Clin Endocrinol Metab 2001; 86 : 3717-3723.2- Flint A et al. . J Clin Invest 1998; 101 (3): 515-23- Nyström T et al. . 2004; 287 (6): E1209-15.4- Kieffer TJ. . Endocrine Reviews. 1999; 20 (6): 876-913.5- Farilla L. Endocrinology 2003 (144): 5149-5158

•Charge de glucose oral (50 g/400 ml) •Perfusion ‘Isoglycémique’ de glucose IV

Gly

cém

ie (

mm

ol/L

)

–10 –5 60 120 180

10

Temps (mn)

5

0

15

Glycémie

90

0

180

270 Glycém

ie (mg/dL)

Les hormones incrétines jouent un rôle crucial dans l’adéquation de la sécrétion d’insuline

La sécrétion d’insuline est plus importante après une charge de glucose per osque par voie IV, malgré une concentration plasmatique similaire de glucose

Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, healthy volunteers (n=8)

Réponse insulinique

Insu

line

(mU

/L)

80

60

40

20

–10 –5 60 120 1800

Temps (mn)

EffetIncrétine

Slide No 18

GLP-1: Actions glucose dépendante

Glu

cose

(m

mol

/L)

Placebo (PBO)

GLP-1 humain natif

15

10

5

0-30 0 60 120 180 240

*

*

**

* * *

Temps (min)

PBO

GLP-1300

200

100

0

Insu

line

(pm

ol/L

)

Temps (min)

-300 60 120 180 240

*** **

* **

PBO

GLP-1

Glu

cago

n (p

mol

/L)

-300 60 120 180 240

20

10

0

Temps (min)

****

PBO

GLP-1

Mean (SE); n=10; *p<0.05; type 2 diabetes patients (n=10)Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4

Perfusion Perfusion Perfusion

Augmente la sécrétion d’insuline Diminue la sécrétion de glucagon

Le GLP-1 doit être administré en continu pour permettre sa pleine efficacité thérapeutique

Adapted from Larsen et al, Diabetes Care 2001;24:1416–1421. PBS, phosphate-buffered saline.

Day 0Blood glucose profiles: Day 7

Pla

sma

gluc

ose

(mm

ol/l)

Intermittent (16 h/day) GLP-1 i.v. infusion (8 ng/kg/min)(n=8)

PBSPBS

Time (h)

5

10

20

25

15

04 12 00 0408 16 20

GLP-1 infusion

Continuous (24 h/day) GLP-1 i.v. Infusion (8ng/kg/min(n=8)

GLP-1 infusion

Time (h)12 00 0408 16 2004

5

10

20

15

25

Pla

sma

gluc

ose

(mm

ol/l)

20

GLP-1 endogène : rapidement dégradé

• Une dégradation rapide par l’enzyme dipeptidyl-peptidase IV

(DPP-IV)

Inactivation protéolytique

par la DPP-IV

Gautier JF et al. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes Diabetes & Metabolism 2005;31:233-42.Drucker DJ et al. The incretin system : glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368:1696-705.

Demi-vie très courte : 1-2 minutes

GLP-1 : deux approches thérapeutiques possibles…

(1) Toft-Nielsen MB et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–23. (2) Drucker DJ et al. The incretin system : glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368:1696-705.

GLP-1 endogène, mais…

- rapidement dégradé par le DPP-IV

�limitation de l’utilisation en thérapeutique

�Intérêt des analogues du GLP-1:

� LIRAGLUTIDE

Inhibiteurs de la DPP-IV, mais…

- sécrétion physiologique post-prandiale de GLP-1 diminuée chez la plupart des patients diabétiques de type 2 (1)

=> augmentation modeste des taux de GLP-1(2)

GLP-1

• 31 amino acid peptide• Produit à partir du proglucagon dans les cellules L du

tractus digestif (et de certains neurones de l’hypothalamus...)

• Secrétées en rèponse à une prise alimentaire (stimulation luminale directe et neuronale indirecte)

• Membre de la famille des incretines• Les Incretines sont des peptides glucorégulateurs naturels• Le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) est une

autre incretine

Liraglutide : Analogue du GLP-1 humain

97 % d’homologie au GLP-1 endogène

Faible risque de formation d’anticorps > pas d’impact clinique

(1) RCP BYETTA®.

Demi-vie = 2,4 h(1)

Demi-vie = 13 h

Demi-vie < 2 min(1)

GLP-1 endogène

Taux

de

sécr

étio

n d’

insu

line

(pm

ol/m

in/k

g)

• Les patients DT2 ont reçu une injection unique de liraglutide ou de placebo 9h avant l’étude (crossover)

• La sécrétion d’insuline a été mesurée

• Le liraglutide restaure la fonction cellulaire bêta en réponse à une glycémie élevée à un niveau comparable à celui des volontaires sains

mmol/lmg/dl

0

2

4

6

8

10

12

14

4 6 8 10 12

Glycémie

PlaceboLiraglutide 7,5 �g/kg Contrôles sains (n=10)

80 100 140 180 220120 200160

Adapté de : Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91. Data are mean�SEM; patients atteints de diabète de type 2 (n=10).

Une dose unique de liraglutide restaure la sensibilité au glucose de la cellule béta

Slide No 25

Efficacité sur la glycémie :restauration de la réponse insulinique chez les DT2

Adapté de Vilsbøll et al. Diabetologia 2002 (45): 1111–1119; type 2 diabetes patients (n=8)

Perfusion continue en I.V. de GLP-1 et de GIP lors d’un clamp hyperglycémique (15 mmol/l)

Augmentation des phases précoce et tardive de la sécrétion d’insuline sous GLP-1

Insu

lin (

pmol

/L)

Time (min)

GLP-1 (1 pmol)

GIP (16 pmol)

0

500

1000

1500

2000

2500

–20 30 80 120

3000

0

Patients diabétiques de type 2, sans GLP-1

Témoins, avec serum physiologique

Glu

cose

(m

mol

/l)

12

8

6

022.00 02.00 06.00 10.00 14.00

10

4

14

16

Heures de la journée

2Petit-déjeuner

DéjeunerSnack

18.00

Patients diabétiques de type 2, sous GLP-1

18

Rachman et al. Diabetologia 1997; 40: 205–211.

Diminution de la glycémie sous GLP-1 administré en continu chez les DT2

Effets du GLP-1 sur la glycémie pré et post prandiale chez les DT2

Infusion continue

Le liraglutide a de multiples effets physiologiques directs

CerveauSécrétion d’insuline (glucose-dépendante) et sensibilité cellulaire bêta

Sécrétion de glucagon (glucose-dépendante)

Synthèse insuline

Masse cellulaire bêta*

Pancréas

FoieProduction de glucose hépatique

Apport d’énergie*

Tube digestifDiminution de la motilité digestive

*études sur l’animal

Slide No 28

Slide No. 30 • •

LEAD 1–5: réductions de l’HbA1c#Cha

nge

in H

bA1c

(%)

0.0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

-1.2

-1.4

SU combination

LEAD 1

Metformin combination

LEAD 2

MET+TZD combination

LEAD 4

MET+SU combination

LEAD 5

-1.6

-1.3*

-1.5*-1.5*

MonotherapyLEAD 3

51% 43%

-1.4*-1.3

-1. 1

-1.6*

-1.2*

-1.5*

-0.9

-1.3

-0.8

-1.1

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine Placebo

-0.5

Baseline A1c % 8.3 8.18.68.58.38.68.58.2 8.28.6 8.6 8.48.4 8.4

Significant *vs. comparator; #Change in HbA1c from baseline for overall population (LEAD 4,5) add-on to diet and exercise failure (LEAD 3); or add-on to previous OAD monotherapy (LEAD 2,1).

Effet du liraglutide sur les Glycémies post prandiales

Liraglutide 1,8 mgLiraglutide 1,2 mg

0

1

2

3Réd

uct

ion

GP

P (

mm

ol/L

)-2,7-3,0-2,0 -2,7 -1,8

LEAD 1 +SU

LEAD 2 +Met

LEAD 4 +Met + TZD

LEAD 3 mono

-2,5-2,3-1,7 -2,6

Réduction moyenne de la GPP sur 3 repas

Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1);

Nauck et al, Diabetes Care, accepted for publication(LEAD 2);

Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3);

Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4);

Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).

Effet du GLP-1 sur le poids

� La perfusion continue de GLP-1 durant 6 semaines réduit le poids corporel

Changement de poids (%) du poids initial

�P

oid

s (%

)

Temps (semaines)

-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0

0.51.0

0 2 3 4 5 6

Mean ± SE; N = 20; Change between GLP-1 and saline groups not significant (P = .13).Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.Reprinted from Lancet. 359, Zander M, et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and �-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. 824-830. Copyright 2002, with permission from Elsevier.

TémoinGLP-1

Liraglutide: réduction de poids dose-dépendante

• 3 kg reduction vs. baseline

• 1.2 kg reduction vs. placebo

Wei

ght

decr

ease

fro

m

base

line

(kg)

p<0.05

Placebo

-3.5

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

-4.0

0.65 mg/day

1.25 mg/day

1.90 mg/day

Vilsbøll et al. Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A27Data are mean+95% CI

Liraglutide : Baisse de poids maintenue sur 52 semaines (LEAD 3)

LEAD 3, Garber et al. Lancet 2008; online early publication 25 Sept 2008

Liraglutide: baisse du tissu adipeux abdominal (LEAD 3)

LEAD 3, Garber et al. Lancet 2008; online early publication 25 Sept 2008

GLP-1 enhances sodium excretion in obese men

p<0.05

140

20

40

60

80

100

120

0 0

10

100

150

200

Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3055–61.

Uri

nary

Na+

exc

reti

on(m

mol

/180

min

)

Uri

nary

H+

secr

etio

n(m

mol

/180

min

)

Cre

atin

ine

clea

ranc

e(m

l/m

in)

Na+ H+ Creatinine

When used to treat T2D, liraglutide consistently reduces SBP

Cha

nge

in S

BP

(mm

Hg)

SU combination

LEAD-1

Met combination

LEAD-2

Met + TZD combination

LEAD-4

Met + SU combination

LEAD-5

Mono-therapyLEAD-31

-5

-6

-7

-4

-3

-2

-1

0

-0.7

-2.8

0.4

-2.6-2.8

-6.7

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride 8 mg Rosiglitazone 4 mg Glargine

-5.6

-4.0

0.5

-0.9

-2.3-2.1

-3.6

††

**

*

**

†††

Placebo

-1.1

***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. comparators; †††p<0.0001 ††p<0.001 vs. placebo

Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; DOI:10.2337/dc08-2124 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5).

Evolution (26 semaines) de la P A S sous Liraglutide 1,2 - 1,8 mg vs Placebo

0

78

79

80

81

82

83

0 4 8 12 16 20 24Dia

stol

ic b

lood

pre

ssur

e (m

mH

g)

Time (weeks)

Liraglutide 0.6 mg/day

Liraglutide 1.2 mg/day

Liraglutide 1.8 mg/day

Placebo Glimepiride 4 mg/day

DBP change over 26 weeks (LEAD-2)

Mean±2SE

Treatment difference in changes not analysed

Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2)

26

Effets cardiaques du GLP-1 chez des patients DT2 avec un infarctus du myocarde+ dysfonction ventriculaire gauche

.

Scor

e d

e la

cin

étiq

ue m

yoca

rdiq

ue

segm

enta

ire

(ASE

)

FEVG

(%

)

Variation moyenne de la cinétique segmentaire de la paroi myocardique

0

1

2

3

Valeur initiale0

10

20

30

40

50

Valeur initiale Après GLP-1 IV

Variation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (%)

p<0,01

p<0,01

Après GLP-1 IV

Amélioration de la fonction endothéliale + myocardique (après IDM) chez le DT2-Augmentation de la natriurèse – Diminution de la pression systolique

*p<0.05 compared with saline (onset and clamp) and with GLP-1 (onset)

Cha

nge

in F

MD

(%)

from

ba

selin

e

Control (saline)

GLP-1

Data are mean ± SEM.FMD = Flow-Mediated Dilation (endothelial-dependent vasodilation)

Native GLP-1 améliore la fonction endotheliale des patients diabetiques de type 2

0

1

2

3

5

6

7

4

Nystrom et al. Am J Phsiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209-15.

GLP-1 effect on endothelial-dependent

vasodilation

*p<0.05 compared with saline (onset and clamp) and with GLP-1 (onset)

Control (saline)

GLP-1

Data are mean ± SEM.FMD = Flow-Mediated Dilation (endothelial-dependent vasodilation)

Nystrom et al. Am J Phsiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209-15.

GLP-1 effect on endothelial-dependent

vasodilation

Liraglutide: Inhibition de l’expression du PAI-1 et du VCAM-1

Control Liraglutide100 nM

Glucose10 mM

Liraglutide 100 nM+ glucose 10 mM

Control Liraglutide100 nM

Glucose10 mM

Liraglutide100 nm +

glucose 10 mM

Glucose20 mM

Liraglutide100 nM +

glucose 20 mM

PAI-

1 co

ncen

trat

ion

(IU

/mL)

VCAM

-1 p

rote

in

leve

l (ng

/mL)

PAI-1

VCAM-1

n = 3; *p<0.05 glucose 10 mM vs control;†p<0.05 liraglutide 100 nM + glucose 10 mM vs glucose 10 mM;

n = 3; *p<0.05 glucose 10 mM vs control;†p<0.05 gluscose 20 mM vs control‡p<0.05 liraglutide 100 nM+ glucose 10 mM vs glucose 10 mM;§p<0.05 liraglutide 100 nM+ glucose 20 mM vs glucose 20 mM;

Liraglutide améliore les marqueurs de risque vasculaire

p<0.05 p<0.01 NS

%�Change�vs�placebo

–20%

–38%

–25%

–40

–30

–20

–10

0PAI-1 BNP CRP

p=0.01

–22%

Triglycerides1

14 weeks’ treatment with liraglutide 1.90 mg/day

Courrèges et al. Diab Med 2008:1Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.

Les nausèes sous liraglutide sont transitoires

• Five withdrawals due to nausea

Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3)

Proportion of subjects with nausea by week and treatment – safety population

Summary

� Liraglutide est efficace à toutes les étapes du DT 2

� Liraglutide offre le maximum de flexibilité. controle de la glycèmie pendant 24h sans risque significatif d’hypoglycèmie� Une seule prise par jour� Peut être pris à n’importe quel moment de la journèe� Indépendamment des repas� Ne nècessite pas d’autosurveillance supplémentaire

� Liraglutide offre une simplicité d’initiation, d’ajustement thérapeutique ,sans modification particulière du règime

Conclusion

Le Liraglutide présente un profil thérapeutiquetrès intéressant chez le DT2 , patient à haut risque vasculaire :

� Diminution de l’Hba1c

� Réduction significative des glycémies à jeun et post prandiales

� Réduction pondérale , en particulier abdominale

� Baisse de la pression systolique

� Diminution des facteurs inflammatoires et pro coagulants

� Intérét particulier dans le pré-diabète si son action sur la régénération des cellules � est confirmée chez l’homme

Algorithme ADA - EASD pour la prise en charge du DT2

Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1-11.

• Reinforce lifestyle interventions at every visit and check HbA1C every 3 months until HbA1C is <7% andthen at least every 6 months. The interventions should be changed if HbA1C is � 7%.

aSulfonylureas other than glibenclamide (glyburide) or chlorpropamide. bInsufficient clinical use to be confident regarding safety.

No hypoglycaemiaWeight loss

Nausea/vomiting

Lifestyle and metformin + intensive insulin

Lifestyle and metformin + basal insulin

Lifestyle and metformin + sulphonylureaa

At diagnosis:

Lifestyle +

metformin

Step 1 Step 2 Step 3

Lifestyle and metformin + pioglitazoneNo hypoglycaemia

Oedema/CHFBone loss

Lifestyle and metformin + GLP-1 agonistb

Lifestyle and metformin + pioglitazone

+ sulphonylureaa

Lifestyle and metformin + basal insulin

Tier 2: Less well validated studies

Tier 1: Well validated core therapies

Homologie au GLP-1 endogène et formation d’anticorps

% patients avec un taux d’anticorps décelables

en fin d’étude

% d’homologie avec le GLP-1 humain

Liraglutide0

20

40

60

80

10097 %

Exenatide

53 %

0

Met + SU +Liraglutide(1)

0

20

40

60

80

100

0Met

+ exenatide (2)

49 %

9,8 %

(1) Russell-Jones D et al. Significantly better glycemic control and weight reduction with Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analog, compared with insulin Glargine: all as add-on to Metformin and a sulfonylurea in type 2 diabetes ADA 2008. Abs 536-P . A159 (et poster).

(2) DeFronzo et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005 May;28(5):1092-100

Etude Russell-Jones : étude randomisée réalisée sur 26 semaineschez 581 patients DT2. Administration de 1,8 mg de liraglutide 1 fois / jour + metformine + glimépiride.

Etude De Fronzo : étude randomisée réalisée sur 30 semaines chez 272 patients DT2. Administration de 5 �g d’exenatide 2 fois par jour + metformine pendant 4 semaines puis soit 5 ou 10 �g d’exenatide 2 fois/ jour + metformine.

La concentration de GLP1 actif est plus élevée après liraglitude, qu’après

administration de l’inhibiteur de DDP IV

L’effet incrétine est réduit chez le diabétique de type 2

0

20

40

60

80

Insu

line

(mU

/L)

0 30 60 90 120 150 180Temps (min)

** * ** * *

0

20

40

60

80

0 30 60 90 120 150 180Temps (min)

**

*

*P �.05 compared with respective value after oral load. Nauck M et al Diabetologia. 1986;29:46-52.

Diabète de Type 2Témoins

Glucose Intraveineux Glucose Oral

Insu

line

(mU

/L)