La place des incrLa place des incréétines dans tines dans le diable diabèète de type 2te de type 2

Dr Vanessa Preumont

L’effet incrétineG

lycé

mie

pla

smati

qu

evein

eu

se(m

mo

l/l)

Temps (min)

Pep

tid

e-c

(n

mo

l/L)

11

5.5

0

01 60 120 180 01 60 120 180

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Temps (min)02

02

Effet incrétine

Glucose oral Glucose IV

**

*

*

**

*

M.A. Nauck et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492-498.

L’effet incrétine chez le diabétique

0

20

40

60

80

Insu

lin

e(m

U/

l)

0 30 60 90 120 150 180

Temps (min)

** * ** * *

0

20

40

60

80

0 30 60 90 120 150 180

Temps (min)

**

*

M.A. Nauck et al. Diabetologia 1986; 29: 46-52.

Diabétiques de type 2Non diabétiques

Glucose IVGlucose oral

Insu

lin

e(m

U/

l)

Les hormones incrétinesGlucagon-like peptide 1

GLP-1

Gastric inhibitory polypeptide

GIP

Cellules L Cellules K

Glucose-dépendante Glucose-dépendante

Sécrétion insulineRalentissement vidange

gastriqueInhibition cellules α

Sécrétion insuline

Dégradation rapide DPP-4

Sécrétion diminuée chez diabétiques

Sécrétion conservée mais action diminuée chez diabétiques

In vitro:réduit l’apoptose

des cellules bêta et augmente leur masse

V. Preumont. Louvain Médical 2009; 128: S37-S45

Libération intestinale de GLP-1 et de

GIP

GIP GLP-1

GIP

GLP-1

Dégradation rapide (minutes)

Repas

DPP-4

Inhibiteurs DPP-4

Analogues GLP-1 résistants à la DPP-4

Analogues du GLP-1

Nom de substance

Nom de spécialité

Laboratoire Dosage recommandé

Exenatide Byetta® Eli Lilly 10 µg/j s.c. 2x/jour

Exenatide 1x/semaine

Eli Lilly 2 mg s.c. 1x/semaine

Liraglutide Victoza® Novo Nordisk 0.6 / 1.2 / 1.8 mg s.c. 1x/jour

Exenatide - Byetta®

•

• 50 % de similitude avec le GLP-1 humain• Fixation aux récepteurs GLP-1 humain• Résistant à la dégradation par la DPP-4• Concentrations plasmatiques élevées jusqu’à 6

heures après l’injection• Administration sous-cutanée

•

Schéma de traitement :–

5 µg 2x/jour pendant 1 mois puis

–

10 µg 2x/jour selon la tolérance

Exenatide - Byetta®

Exenatide + Metformine

– 0.8 % p≤0.0002 vs. placebo – 2.8 kg p<0.001 vs. placebo

R.A. De Fronzo et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092-1100.

Exenatide + Metformine (E+M) vs.Placebo + Metformine (P+M)

30 semainesHbA1 C Poids

P+MP+M

E+ME+M

Nausées: 3.5 % (P+M: 2 %) Hypoglycémies: 5 % (P+M: 5 %)

Exenatide + Sulfamides

– 0.9 % p≤0.0002 vs. placebo – 1.6 kg p≤0.005 vs. placebo

J.B. Buse et al. Diabetes Care 2004; 27: 2628-2635.

Exenatide + Sulfamides hypoglycémiants (E+S) vs.Placebo + Sulfamides hypoglycémiants (P+S)

30 semainesHbA1 C Poids

P+S

P+S

E+S

E+S

Nausées: 5 % (P+S: 2 %) Hypoglycémies: 36 % (P+S: 3 %)

Exenatide + Metformine + Sulfamides

– 0.8 % p≤0.0002 vs. placebo – 1.6 kg p<0.05 vs. placebo

D.M. Kendall et al. Diabetes Care 2005; 28: 1083-1091.

Exenatide + Metformine + Sulfamides hypoglycémiants (E+M+S) vs.Placebo + Metformine + Sulfamides hypoglycémiants (P+M+S)

30 semainesHbA1 C Poids

E+M+S

E+M+S

P+M+SP+M+S

Nausées: 3 % (P+M+S: <1 %) Hypoglycémies: 28 % (P+M+S: 13 %)

Exenatide vs. Glargine

R.J. Heine et al. Annals of Internal Medicine 2005; 143: 559-569.

Exenatide + bithérapie orale maximale (Ex) vs.Glargine bedtime (schéma titration) + bithérapie orale maximale (Gl)

26 semaines

HbA1 C Poids

Gl

Ex

Gl

Ex

Exenatide vs. Glargine (2)

Exenatide Glargine

p<0.001

p<0.001W0 W0

W26W26

Etude réseau UCL

M. Buysschaert et al.

Diabetes & Metabolism 2010 (Alfediam). In press.

N 299

Sexe (M, %) 55

Age (ans) 58 ±

10 *

Durée du diabète (ans) 10 ±

9

Poids (kg) 97 ±

21

BMI (kg/m²) 34.0 ±

7.0

Tour de taille (cm) 113 ±

12

HbA1 C (%) 9.0 ±

1.4* moyenne ±

D.S.

RésultatsT0 T 3 mois T 6 mois

n 299 230 160

HbA1 C (%) 9.0 ±

1.4 7.8 ±

1.1 7.7 ±

1.43

HbA1 C<7 % (%) 21 33Poids (kg) 97 ±

21 94 ±

20 92.7 ±

21

Tour de taille (cm) 113 ±

12 110 ±

12 109 ±

12

Diminution HbA1 C :- > 2 % si HbA1 C de départ > 9 %- < 1 % si HbA1 C de départ < 9 %

Effets secondaires :- gastro-intestinaux 22 % (nausées)- hypoglycémies 3.5 %

Arrêt traitement : 25 à 30 % dont 20 % pour inefficacité

Exenatide LAR

10µg 2x/jour 2mg 1x/semaine

HbA1 C (%) - 1.5 ±

0.1 - 1.9 ±

0.1 *

Glycémie à jeun (mmol/L) - 1.4 ±

0.2 - 2.3 ±

0.2 °Poids (kg) - 3.6 ±

0.5 - 3.7 ±

0.5

Hypoglycémies - -

Nausées 34.5 % 36.4 %

Réaction site injection 1.4 % 17.6 %

Anticorps anti-exenatide + fréquents +

* p=0.0023°

p<0.0001

++

p<0.0002D.J. Drucker et al. The Lancet 2008; 372: 1240-1250.

Diabétiques de type 2 sous ADO randomisés en 2 groupes:Exenatide 2x/jour vs. Exenatide 1x/semaine (pas changement ADO)

30 semaines

• Amélioration de la pression artérielle systolique.• Amélioration des marqueurs de stéatose hépatique.• Amélioration du bilan lipidique

– diminution des triglycérides– augmentation du HDL-cholestérol

Effets associés des analogues du GLP-1

Insuffisance rénale Clearance créatinine < 30 ml/minute

Contre-indications

http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/byetta/H-698-PI-fr.pdf

• Analogue acétylé du GLP-1 humain• 97 % homologie avec le GLP-1 humain• Se lie à l’albumine (effet retard)• Résistant à la dégradation par la DPP-4• ½ vie: 10-14 heures• 1x/jour• Administré en sous-cutané• Commercialisation après 2010

Liraglutide - Victoza®

• Schéma de traitement: – 0.6 mg par jour pendant 1 semaine puis– 1.2 mg par jour selon la tolérance– 1.8 mg par jour si nécessaire

Liraglutide - Victoza®

Liraglutide + MetformineLiraglutide 0.6 mg, 1.2 mg ou 1.8 mg 1x/jour + Metformine

vs. Placebo + Metforminevs. Glimepiride + Metformine

26 semaines

M. Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32: 84-90.

HbA1C Poids

- 1.8 ±

0.2 kg- 2.6 ± 0.2 kg- 2.8 ± 0.2 kg+ 1.0 ± 0.2 kg- 1.5 ± 0.3 kg

Nausées Hypoglycémies

35 % 3 %40 % 3 %44 % 3 %17 % 17 %17 % 3 %

Liraglutide vs. GlargineLiraglutide + bithérapie orale maximale (Lir) vs.

Glargine bedtime (schéma titration) + bithérapie orale maximale (Gl)26 semaines

HbA1 C Poids

GlGl

Lir

Lir

Hypoglycémies plus fréquentes sous Glargine(1 évènement/patient/an

vs.

1.5 évènements/patient/an)

Nausées plus fréquentes sous Liraglutide (14 %)Anticorps anti-liraglutide 10 %

D. Russel-Jones et al. Diabetologia 2009; 52: 2046-2055.

3.43 kg

Liraglutide vs.

Exenatide

J.B. Buse et al. The Lancet 2009; 374: 39-47.

Exenatide10 µg 2x/jour

Liraglutide1.8 mg 1x/jour

HbA1 C (%) - 0.79 - 1.12

HbA1 C < 7 % (%) 43 54Glucose à jeun (mmol/L) - 0.60 - 1.61Poids (kg) -2.87 - 3.24

Diabétiques de type 2 sous SH ou Metformine ou SH+Metformine randomisés en 2 groupes :

Exenatide 2x/jour vs. Liraglutide 1x/jour26 semaines

p=0.08p=0.0015p<0.0001

Inhibiteurs DPP-4

Nom de substance

Nom de spécialité

Laboratoire Dosage recommandé

Sitagliptine Januvia® MSD 100 mg 1x/jour p.o.

Vildagliptine Galvus® Novartis 50 mg 2x/jour p.o.

Saxagliptine (Onglyza®) Astra Zeneca BMS

5 mg 1x/jour p.o.

Mode d’action

• Inhibition de la voie de dégradation du GLP-1 par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

• Augmentation physiologique des taux de GLP-1.• Administration par voie orale.

• Stimulation de la sécrétion d’insuline.• Diminution de la sécrétion de glucagon.• Pas d’effet sur la vidange gastrique ou sur la satiété.

• Tolérance excellente (pas d’effets secondaires digestifs).• Effet neutre sur le poids.• Majoration éventuelle des infections rhinopharyngées

et urinaires (interférence avec la fonction immune du CD26).

Sitagliptine - Januvia®

Glycémie à jeun

HbA1 C

Sitagliptine 100/200 mg (S) vs. Placebo (P)24 semaines

– 0.79 % (100mg) p≤0.001 vs. placebo

– 17.1 mg/dl(100 mg)p<0.001

vs. placebo

Glycémie PP

P. Aschner et al. Diabetes Care 2006; 29: 2632-2637.

Tolérance excellente

(d’autant plus marquée que HbA1

C élevée)

P

S S

P

S

P

S

Sitagliptine + Metformine

HbA1 C Glycémie à jeun

Sitagliptine + Metformine (S+M) vs. Placebo + Metformine (P+M)

24 semaines

B. Charbonnel et al. Diabetes Care 2006; 29: 2638-2643.

- 0.65 %

p<0.001 - 1.4 mmol/L p<0.001

P+M P+M

S+M S+M

Exenatide vs. Sitagliptine

• Diabétiques de type 2 sous Metformine• Randomisés en 2 groupes :

– Exenatide 5 puis 10µg 2x/jour s.c.– Sitagliptine 100mg 1x/jour p.o.

• 2 semaines• Résultats :

– Glycémie à jeun:-19±4 mg/dl vs. -15±4 mg/dl (NS)

– Glycémie 2h PP:133±6 mg/dl vs. 208±6 mg/dl (p<0.0001)

– Exénatide vs. Sitagliptine :majoration sécrétion insuline (p=0.0239)

diminution sécrétion glucagon (p=0.0011)

ralentissement vidange gastrique (p<0.0001)

réduction apport calorique total (p=0.0227)

– Effets secondaires rares dans les 2 groupes

R.A. De Fronzo et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2943-29525.

Take home message …Inhibiteurs DPP-4

Januvia® / Galvus®

Analogues GLP-1

Byetta®

Diabète Type 2

Doc remboursement Oui

Traitement hypoglycémiant

Biguanides Biguanides + Sulfamides

HbA1 C > 7 % > 7.5 %

Dose Januvia®: 100mg/jGalvus®: 2x50mg/j

5µg 2x/j 1 moispuis 10µg 2x/j

Administration Per os Sous-cutanée

Effets secondaires HypoglycémiesNausées

(au début du traitement)

Prix ± 50 €/mois ± 100 €/mois

Je vous remercie de votre attention