L’initiation de l’insuline chez le diabétique de type 2

Une solution au bon contrôle glycémique

R. Guermaz

Service de médecine interne – EPH El Biar

Quelle place pour NOVOMIX 30 ?

Présentation soutenue par le laboratoire Novo Nordisk

Alger , 14 novembre 2014

? 1. Pourquoi l’insuline doit-elle être initiée

Remplacement par l’insuline devient nécessaire

Efficacité décroissante des ADOs

Le diabète de type 2 est une maladie qui progresse

malgré les traitements habituels

Cette dégradation est liée à une baisse de la sécrétion d’insuline avec le temps :

50% au diagnostic à 25% après 6 ans de suivi

Obésité IFG Diabète Hyperglycémie non contrôlée

250

200

150 100

50

Insulino-résistance

Niveau d’insuline Bêta-cellulaire

Rel

ativ

e fu

nct

ion

(%

)

Normale

Adapted from Bergenstal et al. Endocrinology 2001;821–35

Années de diabète

–10 25 20 15 10 5 0 –5 30

20

14 12 10

8 6 4

Glucose postprandial

Glycémie à jeun

Glu

cose

leve

l (m

mo

l/L)

Normale

16 18

La perte progressive de la fonction béta cellulaire

What Comes After Metformin? Depends …

Patient characteristics Agent characteristics

Degree of hyperglycemia BG lowering efficacy &

durability

Risk of hypoglycemia Risk of inducing hypoglycemia

Weight Effect on weight

Comorbidities

(renal, cardiac, hepatic)

Contraindications & side effects

Access to treatment Cost and coverage

Patient preferences Other

2013

Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.

12% Stroke** * p<0.0001

** p=0.035

1%

HbA1c

Microvascular complications e.g. kidney disease and blindness *

37%

Amputation or fatal peripheral blood vessel disease*

43%

Deaths related to diabetes* 21%

Heart attack* 14%

Intérêt du contrôle glycémique

Les bénéfices du contrôle strict de la glycémie se font parfois ressentir au-delà de la période de contrôle intensif

Ce « legacy effect » souligne l’importance de favoriser un contrôle étroit de la glycémie le plus tôt possible

Avantages d’un contrôle précoce de la glycémie

UKPDS Group .Lancet 1998;352(9131):837 NEJM 2008;359(15):1577

? 1. Pourquoi l’insuline doit-elle être initiée

2. En pratique : Quand poser l’indication

1 – dans certaines situations particulières

• En cas de grossesse et d’allaitement

• En cas de chirurgie

• En cas d’infections sévères

• En cas de traitement prolongé par corticoïdes

• En cas de tuberculose

2 - en cas de déséquilibre sévère du diabète avec présence d’acétone

1 – hyperglycémie importante acétone

2 – amaigrissement 3 – Mauvais contrôle glycémique

malgré une bi ou trithérapie par ADOs

GAJ 1.5g/l - GPP 2g/l

HbA1c 8.5%

2 situations à distinguer

Insulinorequérance définitive Insulinorequérance transitoire

Davidson JA, et al . Available at: http://www.aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdf. Accessed August 1, 2006.

Recommandations IDF 2012

Directive Mondiale IDF pour le Diabète de Type 2 http://www.idf.org/global-guideline-type-2 -diabetes-2012

Diabetes Care 2012;35:1364-1379 - Diabetologia 2012;55:1577-1596

6.5% 7% 7.1 à 8.5%

Diabète récemment diagnostiqué avec longue espérance de vie et sans ATCD cv

Risque néphropathie rétinopathie

A condition qu’il n’y ait pas d’hypoglycémie

La plupart des patients

- Espérance de vie limitée <5ans)

- Dépendance fonctionnelle - Coronaropathie étendue et risque élevé d’évènements ischémiques - Affections concomitantes multiples - hypoglycémies graves, récurrentes - Diabète de longue durée et difficultés d’avoir HbA1c 7%

Evaluation du taux d’HbA1c / 3 mois

En général

HbA1c

? 1. Pourquoi l’insuline doit-elle être initiée

2. Quand doit-on initier l’insuline

3. Par quelle insuline allons-nous initier

15 à 30 min 12 à 18 heures

Mélanges ou prémix (Humalog Mix 25°, Humalog Mix

50°, NovoMix 30°, NovoMix 50°,

Novomix 70°)

1 heure 20 à 24 heures

Analogues lents (Lantus°, Levemir°)

Schéma d’insuline basale ou premix

Le type d’insuline choisi dépendra :

- du mode de vie du patient,

- de son attitude face à des schémas dont la complexité varie,

- des taux de GPP/GAJ

sera le meilleur traitement s’il satisfait à 3 conditions

Souhait d’un contrôle strict

Aucun problème pour les multi injections

Volonté pour une ASG ≥ 4

avec auto-titration

Désir d’un schéma alimentaire et d’activité souple

Voyages fréquents Travail par brigade

Calendrier de travail variable

* Liebel A. Int J Clin Pract 2009 ; 63 (Suppl 164) 1 – 5.

GAJ et/ou GPP

Attitude du patient Mode de vie

Insuline Basale …

1 2

3

Préférant un nombre restreint d’injections

Pas de disposition à l’ASG

Fonction cognitive limitée

Emploi du temps est régulier (routinier) tant dans les activités que dans les horaires de repas

Repas consistants

Apport glucidique important

Grignotage

* Liebel A. Int J Clin Pract 2009 ; 63 (Suppl 164) 1 – 5.

GPP et GAJ

Le composant intermédiaire des premix est particulièrement utile en tant que type de remplacement de l’insuline basale chez ces patients

choix intelligent chez les patients

Insuline PREMIX …

Attitude du patient Mode de vie

? 1. Pourquoi l’insuline doit-elle être initiée

2. Quand doit-on initier l’insuline

3. Par quelle insuline allons-nous initier

4. Comment initier une insuline PREMIX

Patients insulino-naïfs Petit déjeuner

Diner

Une initiation simple …

1

12 unités 6 unités 6 unités

Patient insulino naif

1

ASG ASG ASG

Glycémie préprandiale dans la fourchette

cible

80 - 110

Glycémie la cible

Glycémie <la cible ou hypoglycémie

- 2 U

180 140

mg/l

+2 U +4 U +6 U

Une optimisation simple …

A quel rythme se fera le contrôle de la glycémie préprandiale?

1 fois par semaine

La glycémie préprandiale de 8h du matin = 2.45g/l

+ 6 UI au dîner

INITIATION par Novonorm 30 : 1 injection 12 UI à 20h

Objectif glycémique : 0.8 -1.10g/l

Optimisation

INITIATION par Novonorm 30 : 2 injections 6 UI 8h - 6 UI à 20h

La glycémie préprandiale de 8h = 1. 45 g/l La glycémie préprandiale de 20h = 1. 80 g/l

+ 2 UI au dîner + 4 UI au petit déjeuner

Objectif glycémique : 0.8 -1.10g/l

Optimisation

Schémas insuliniques:

Thérapie basal–bolus

Premix 2x/j ou 3x/j

Insuline prandiale

Insuline basale

INTENSIFICATION

Insuline PREMIX

1x/j ou 2x/j

OP

TIMISER

2 injections : Premix

3 injections : Premix

ADOs +

INITIATION

Pre-dîner x 16 semaines Début avec 12 U au dîner

HbA1c≤ 6,5% 1x/j

Phase 1 Fin

d’étude

Si HbA1c> 6,5%, passer à 2x/j, arrêt des sécrétagogues

Avant pt. déj. & dîner x 16 sem. Ajout 3 U au pt. déj. et titration

2x/j

Phase 2

Fin d’étude

HbA1c≤ 6,5%

Si HbA1C> 6,5%, passer à 3x/j

3x/j x 16 semaines Ajout 3 U au déjeuner et titration 3x/j

Phase 3

Titration selon le programme tous les 3 jours 100 D T2 12 mois - HbA1c 7,5 10%

Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8(1):58–66

GARBER: Etude 1-2-3

Nombre d‘injections

NovoMix® 30

HbA1c < 7%

(ADA)

1 inj /j 46%

2 inj /j 78%

3 inj /j 88%

25

Glargine + ADO

NovoMix® 30 + ADO

Randomisation

Période de screnning

Titration des ADO Titration de l’insuline

Semaine –6/–5 Semaines 26 Semaine 0 Maintient des doses ADO Semaine –4

4-week run-in

Metformine (2550 mg) Glimepiride (4, 6 Ou 8 mg)

Avant le diner

Au coucher

OnceMix

480 DT2 - ≥ 18 ans IMC ≤ 40 kg/m2 7% < HbA1c ≤ 11 %

Glargine : 12 U au coucher + metformine +/- pioglitazone

NovoMix® 30 : 6 U avant le petit déjeuner 6 U avant le diner + metformine +/-pioglitazone

Metformine optimisées de 1500–2550 mg/jour

4 semaines

0 28

INITIATE

233 DT2 – 18 <Age<75 ans IMC ≤ 40 kg/m2 HbA1c > 8%

1. Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260–5; 2. Strojek et al. CMRO 2009;25:2887–94

*p<0.01, : différence entre traitements en fin d’essai met, metformine; glim, glimepiride; pio, pioglitazone

Nb de patients

Nb de pays

Schéma ou bras

HbA1c (%)

en début d’étude

HbA1c (%) en fin

d’étude

INITIATE 1

233 1 BIAsp 30 2x/j vs

glargine 1x/j 9,8 9,8

6,9* 7,4

EuroMix2 255 7 BIAsp 30 2x/j +

met vs glargine + glim

9,2 8,9

7,5**

7,9

OnceMix2

433 15

BIAsp 30 1x/j vs glargine 1x/j

(ajoutées à met + glim)

8,5

8,5

7,1*

7,3*

HbA1c : 2.9 vs 2.5 % - p=0.035

HbA1c : 1.4 vs 1.2 % - p=0.029

L’initiation avec NovoMix® 30 offre une réduction supérieure de la moyenne d’HbA1c vs glargine

Préférant un nombre restreint d’injections

Pas de disposition à l’ASG

Fonction cognitive limitée

Emploi du temps est régulier (routinier) tant dans les activités que dans les horaires de repas

Repas consistants

Apport glucidique important

Grignotage

* Liebel A. Int J Clin Pract 2009 ; 63 (Suppl 164) 1 – 5.

GPP et GAJ

Le composant rapide des premix est particulièrement utile pour contrer l’HGPP

choix intelligent chez les patients

Insuline PREMIX …

Attitude du patient Mode de vie

B: avant petit déjeuner; L: avant déjeuner; D: avant dîner; +2h: 2 heures après dernier repas; Bed: heure du coucher; *p<0.05

Strojek et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2887-94

Novomix 30 plus efficace que la glargine pour contrôler les taux de GPP le soir

Gly

cém

ie(m

mol/

L)

*

*

BIAsp 30 Glargine

1.2

1.1

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

B +2h L +2h D +2h Bed 2–4 am B

Début d’étude - BIAsp 30

Après 26 semaines - BIAsp 30

Début d’étude - insuline glargine

Après 26 semaines - insuline glargine

OnceMix

29

Profil glycémique à 8 points

Une meilleure amélioration du profil glycémique

avec NovoMix® 30

1,11 vs 1,32 g/l

6

9

Gly

cem

ies

(mm

ol/

L)

*

5

8

10

11

12

7

*

*

Avant le petit déjeuner

+90 min après le

petit déjeuner

Avant le déjeuner

+90 min après le déjeuner

Pré diner

+ 90 après le

diner

Au coucher

3h du matin

1,43 vs 1,78 g/l 1,26 vs 1,64 g/l

NovoMix® 30

Glargine

Raskin et al. Eur J Int Med 2007;18:56–62.

* p < 0.01

INITIATE

0,24

1,08

-1,01

0,06

0,22

0,81

1,23

0,71

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

Breakfast Lunch Dinner Average

BIAsp 30

Glargine

Etude EasyMix™: BIAsp 30 vs Glargine

Variation estimée de l’augmentation de la GPP

**p<0,01 pour la comparaison entre la BIAsp 30 et la glargine

**

**

Vari

ation d

e l’a

ugm

enta

tion

de G

PP (

mm

ol/

L)

BIAsp 30

Glargine

Yang & Jinnouchi. Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A622

? 1. Pourquoi l’insuline doit-elle être initiée

2. Quand doit-on initier l’insuline

3. Par quelle insuline allons-nous initier

4. Comment initier une insuline PREMIX

5. Pourquoi est-ce si important de cibler la GPP

Phase post-prandiale occupe plus de 50% de la journée

La GPP est responsable de la détérioration du contrôle glycémique à long terme

L’atteinte des objectifs d’HbA1c dépend du contrôle des GPP

L’HGPP est un facteur de risque vasculaire indépendant

Conséquences de la glycémie post-prandiale chez le sujet normal

Chez le diabétique

Les vagues dangereuses d’après Ceriello M. 2003

GPP est associée à un taux accru

d'infarctus du myocarde (IM) et de décès

N=25.364 30ans Suivi=7.3ans

2121 DC 1058 MCV

? 1. Pourquoi l’insuline doit-elle être initiée

2. Quand doit-on initier l’insuline

3. Par quelle insuline allons-nous initier

4. Comment initier une insuline PREMIX

5. Pourquoi est-ce si important de cibler la GPP

6. Les hypoglycémies : est-ce le prix à payer

Etude EasyMix™: l’incidence globale des hypoglycémies est comparable

Evénem

ents

par

patient

par

an

6,45

1,33

0,20

5,28

1,09

0,060,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

7,00

Overall Minor Nocturnal minor

p=0,9447

RR: 1,01

p=0.5597

RR: 1.14

p=0.0238

RR: 3.19

BIAsp 30

Glargine

Yang & Jinnouchi. Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A622

Phase 1

1 jr

Phase 2

2 jr

Phase 3

3 jr

Nombre de patients avec événements majeurs d’hypoglycémies

3 3 1

Épisodes d’hypoglycémies nocturnes majeurs

0 0 0

Adapted from Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58–66.

Etude 1 2 3

Pas d’augmentation des hypoglycémies totales après initiation avec NovoMix® 30

1.0 1.0

0.0

0.5

1.5

2.0

3.0

baseline 24 weeks

insulin naïve

eve

nts

/pe

rso

n-y

ear

1.1

2.5

Home et al. Diabetes Res Clin Pract 2011;94:352–63

A1chieve® 66,726 individus

28 pays

3168 investigateurs

Nous disposons d’une Compilation de données favorables à l’utilisation de Novomix 30

Données de la vie réelle

Co

mp

araison

aux

pre

mix

hu

main

es

Inte

nsificatio

n

Initiatio

n

OnceMix: Strojek et al., 2009

INITIATE Raskin et al 2007

EasyMix™ Yang et al. 2012

REFORM: Lund et al., 2009

Ligthelm et al., 2009

PREFER: Liebl et al., 2009

Ohira et al., 2010

Levit et al., 2011

Velojic-Golubovic et al., 2009

Morgan et al., 2011

REACH: McNally et al., 2007

, 1-2-3: Garber et al., 2006

INITIATE plus: Oyer et al., 2011 – IMPROVE

A1chieve study

Utilisation des insulines premix

Choix du schéma en fonction de ce qui correspond le mieux :

aux besoins alimentaires du patient à son mode de vie à son adhésion et à son aptitude à gérer le traitement

Tout en prenant en compte:

le traitement antérieur, les objectifs thérapeutiques le stade de sa maladie

La recette ?

EDUCATION

Attention particulière accordée

- gain pondéral

- peur de l'hypoglycémie

Quand il y a de la résistance à l’insuline Parce que

Slide no 43 Date

Nakar et al. J Diabetes Complications 2007;21:220–6.

Réticences à l’initiation de l’insulinothérapie Médecins ou patients ?

L’insuline augmente le poids

Peur des hypoglycémies

Injections douloureuses

Contrôles glycémiques douloureux

Patients non traités par l’insuline

Médecins

Pou

rcen

tage

(%

)

P<0.001

P=0.01

P=0.01 P=0.01

Algérie

Nombre d’HbA1c /An 3.08 ± 1.2

La moyenne de l’HbA1c n= 840

8.52 ± 1.75

>9 %

< 7% selon ADA

34 %

18,7 %

Belhadj et al. Diabcare Algérie. Médecine des maladies Métaboliques - Février 2010 - Vol. 4 - N°1

Diabcare Algérie Objectifs glycémiques chez le diabétique de type 2

La palette des Insulines Analogues est variée

Après échec des ADOs,

PREMIX ont une place certaine

2 produits 2 produits 2 dispositifs 1 dispositif

Schéma d’utilisation simple

Initiation simple

Optimisation simple

Option d’intensification avec la même insuline

Option thérapeutique efficace Couvre à la fois la GAJ et la GPP

Contrôle efficacement l’HbA1c

Faible incidence des hypoglycémies

PREMIX