Les Syndromes Myélodysplasiques Pr B.GROSBOIS Médecine Interne CHU Rennes Evolutions Diagnostiques...
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Les Syndromes Myélodysplasiques
Pr B.GROSBOIS Médecine Interne CHU Rennes
Evolutions Diagnostiques et
Révolutions
Thérapeutiques
Du « papyboom » au « MDS boom »
Incidence globale 5/100 000 habitants 36,3/100 000 >80 ans
sex ratio 1,5 H/F
Age moyen au diagnostic 60-70 ans
Formes secondaires 10%
Rollison abstract #247 ASH 2006
USA >80ans x2 entre 2000 et 2030F >75ans 10% population en 2020
Circonstances de découverte
Symptomatique Anémie
pâleur angor, OAP
Infection
Hémorragiepurpura hémorragie digestive
= 90%
= 10%
Circonstances de découverte
Asymptomatique Hépatosplénomégalie (LMMC)
Bilan sanguin systématique
Hémolyse (bilirubine, LDH, haptoglobine)
Ferritine élevée
Plus rares
Auto-immunité associée = fréquence 10%
Polyarthrite séronégative 1,5-2,5% Polychondrite atrophiante <1% Vascularite cutanée ou systémique 2-4%
Circonstances de découverte
Hebbar 1995 Rev Méd Interne, Giannouli 2004 Rheumatol
Sweet
Pyoderma gangrenosum
Circonstances de découverte
Dermatoses neutrophiliques
Morand 2001 Rev Méd Interne
Biologie : hémogramme
Anémie 60-80% des cas Macrocytaire arégénérative
Normocytaire (30%)
Anisocytose
Les pièges
Causes de macrocytose B12, folates (mégaloblastose
MO)Médicaments
Hypothyroïdie OH, cirrhose Saturnisme
Anémies sidéroblastiques associées : insuffisance rénale, syndromes myéloprolifératifs, maladies systémiquesGreenberg 2002 Hematology, Heaney 1999 NEJM
Thrombopénie isoléeLMNH, infiltration
médullaireAplasie débutante
Neutropénie isoléeInfiltration par des LGLMaladies de système
Moelle pauvreMyélofibrose, aplasie
Les pièges
Faire une BOM
Individualisation des ARS-T / JAK2 Création des ICUS (Isolated Cytopenia
of Unknown Significance)Harris JCO 1999
Nouvelle entité : cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRDM)
Individualisation du syndrome 5q- Séparation des AREB-1 et 2 LAM à partir de 20% de blastes Exclusion de la LMMC
Aul Ann Hematol 2002
12%
28%15%
16%
16% 3% 10%
CRDM 33/8-19
CRDM-S 30/10-18
AREB-2 10/45-51
AREB-1 15/26-35
ARS 70/1-1
AR 67/4-7
5q- 116/4-8
Survie médiane (mois) / % LAM à 2 et 5 ans
Cytogénétique
Fréquence (%)
Normal 40-60
5q- 29
-7/7q- 21
Trisomie 8 16
20q- 7
-Y 7
12p- 5
Haase abstract #787 ASH 2005
Score IPSS
0 0,5 1 1,5CytopéniesHb<10g/dL plaq<100G PNN<1,8G
0 ou 1 2 ou 3 ▬ ▬
Caryotype
N/5q-
-Y/20q- autresatteinte 7
ou ≥3 anomalies
▬
Blastes 0-4% 5-10% ▬ 11-20%
SMD low risk (faible risque) et high risk (haut risque)
Score IPSS
Médiane de survie (année)
Low = 0 5,7
Int-1 = 0,5-1
3,5
Int-2 = 1,5-2
1,2
High > 2 0,4
LOW
HIGH
Anémie
LAM
PATIENT ET COMORBIDITES
AGRESSIVITE DE LA MALADIE
CHOIX THERAPEUTIQUE
Particularités liées au terrain
Comorbidités
Hypertension, valvulopathies, coronaropathie très fréquentes
Insuffisance cardiaque Survie médiane 3,2 ans F/ 1,7 ans H
Scores d’évaluation des comorbidités
Influence de l’âge sur la survie
Score
Globale <70 ans >70ans
Low 5,7 9 3,9
Int-1 3,5 4,4 2,4
Int-2 1,2 1,3 1,2
High 0,4 0,4 0,4
Greenberg 1997 Blood
Notions à réflechir
Espérance de vie à 75 ans H : 10 ans F : 13 ans
Décès lié à la MDS 20% pour les « low risk » 45% pour les « high risk »
Greenberg 1997 Blood, Malcovati JCO 2006
Mortalité des AR >75 ans identique à la population générale
LAM 30% des MDS
Anémie et sujet âgé
Gravité Facteur indépendant
de mortalité et de morbidité
Facteur de perte d’autonomie (chute), d’hospitalisation, d’institutionnalisation
Coût
Penninx J Gerontol A Biol 2006, Chaves 2004 J Am Geriat Soc
Faible risque
IPSS ≤1
Anémie
Traitement de
support
Risque élevé
IPSS >1
LAM
Traitement de fond
hypométhylants
lenalidomide
Révolution thérapeutique
Révolution thérapeutique Partie I « LOW RISK »
Le syndrome 5q- et le lenalidomide L’anémie réfractaire et l’EPO L’anémie sidéroblastique et la
chélation Autres thérapeutiques
Mme S. H 70 ans
En 2000 diagnostic de MDS porté sur l’association d’une anémie macrocytaire avec Hb 10,5g/dL, VGM à 108µ3 PNN à 2090, plaquettes à 480000.
Médullogramme moelle riche grade 3, 3% blastes, nombreux mégacaryocytes en barbe à papa, caryotype del5q 100% des mitoses, IPSS = 0.
Transfusions 2culots en 2002, 5 en 2003, 15 en 2004 et 19 en 2005, Desféral introduit après 34 culots.
Inclusion essai lenalidomide MDS004 4 mois de placebo Passage en phase ouverte 09/06 5mg/j
Nadir PNN 422, plaq 64000 (dép 501000) Indépendance transfusionnelle 4
semaines Caryotype 5q- 20% des mitoses en 11/06
Hémogramme 12/07: Hb 13,5g/dl VGM 104, PNN 2773, plaq 160 000 Entretien 2cp/semaine
Mme S. H 70 ans
Le syndrome 5q-
Femme 3/1, après 60 ans Bon pronostic médiane survie 116 mois Anémie macrocytaire, neutropénie
modérée et taux de plaquettes normal ou thrombocytose
Morphologie, <5% bastes, cytogénétique
Pronostic associé au contrôle de la surcharge en fer post-transfusions
Indication à valider en RCP : SMD avec del5q, dépendant des transfusions, de score IPSS ≤ 1 (faible ou Int-1)Posologie 5 à 10mg/j en continuSurveillance biologique : FNSplaq 2 fois par semaine le 1e mois puis 1 fois par semaine le 2e mois puis tous les 15 jours pendant 2 mois puis 1 fois par mois Adaptation posologique :
oToxicité hématologique : survient en majorité le premier mois de traitement, arrêt du médicament si PNN<500/mm3 ou plaquettes <50000/mm3 et reprise à dose moindre (5mg/j ou 5mg 1j/2) après récupération, utilisation du G-CSF autorisée à dose minimale efficace pour PNN>1000/ mm3
oToxicité non hématologique : réduction posologique et traitement symptomatique si troubles digestifs ou cutanés modérés, arrêt du médicament jusqu’à récupération si effets secondaires sévères
Mr B, 86 ans Diagnostic en 1999 sur pancytopénie
modérée anémie hb 12,6g/dL VGM à 108µ3 macrocytaire, arégénérative réticulocytes 68 G/L, PNN 1424, monocytes 1000, plaquettes 142000.
Ferritine 500, haptoglobine basse Médullogramme moelle riche grade 3,
blastes 3%, asynchronisme granuleux, caryotype normal. IPSS 0, AR.
Mr B, 86 ans En 06/04 asthénie, dyspnée, chutes
Hb 9,5g/dL, VGM 116, PNN 912, plaq 235000
Traitement ? Choix? EPO-G-CSF A 2 mois Hb 11,1-PNN 1330 A 2 ans Hb 12,4g-PNN 1731
Co-morbidités Alzheimer grabataire Cardiopathie ischémique, stent OMS 1
Rationnel Effet anti-apoptotique et stimulant Synergie in vitro et in vivo entre EPO
et G-CSF sur colonies érythroïdes Taux de réponse 30-60% Pas d’AMM
Facteurs de croissance
Indications des FCH
SMD de faible risque IPSS ≤1 Hb <10g/dL et/ou transfusé EPO endogène <500mUI/mL
Taux de réponse érythroïde 50%
Durée de réponse 24 mois
Facteurs de bonne réponse : blastes <10%, IPSS≤1, non transfusés, EPO<200
FCH : les « EPO »
Eprex(epoietin )
10 000UI ou 20 000 x3 /Sem40 000UI x1 ou 2/Sem
NéoRecormon(epoetin )
10 000UI ou 20 000 x3 /Sem30 000UI x1 à 2/ Sem
Aranesp(darbepoietin )
150µg ou 300µg x1 /Sem
FCH : les « G-CSF »
Granocyte(lenograstime)
13 ou 34 x 2 à 3/Sem
Neupogen(filgrastime)
30 ou 45x 1 à 3/ Sem
Schéma croissant/décroissant, objectif Hb 11-13g
Surveillance et stop si Hb>13g ou si +1,5g en 4 semaines réduction de 50%
G-CSF d’emblée ou après échec EPO seule, pas monothérapie sauf infection
Objectif PNN x2 et GB entre 6 et 10 000 Test thérapeutique 2x4-6 semaines et
vérifier carences, si pas de réponse à 3 mois STOP
Mr B, 70 ans
Diagnostic en 2003 devant un syndrome anémique franc : Hb 6,9g/dL, VGM 97, réticulocytes 47 G/L, PNN 752, plaquettes 346000
Médullogramme moelle riche grade 3, 3% de blastes, 60% sidéro III, AS à caryotype normal, IPSS 0,5.
Echec EPO, échec thalidomide 3 culots /mois puis 3/21 jours / Diabète Ferritine à 2300, IRM 250µmol/g
(N<36)
Rythme transfusionnel Recommandations de l’ANAES 9-10g/dL
si polypathologie et âgé Etude échocardiographie
Seuil de remodelage 10,7g/dL
2 chiffres : MDS = 3% des transfusions 25% des hospitalisations pour
transfusion
Oliva E Leuk Res 2005
8g
Patients polytransfusés Qui chélater? Quand commencer la chélation? Quelle modalité choisir?
IPSS low ou Int-1, survie > 1 an, greffe envisagée+++
A partir de 20 culots globulaires et/ou ferritine 1000-1500
Evaluer la surcharge hépatique, (cœur)
Deferoxamine DESFERAL
Voie IV lors des transfusions = 0 Voie sous-cutanée
Sur 12H modalité de référence Bolus efficacité validée, limites dose
Posologie 40mg/kg/j ou 20mg/kg x 2/j, dilution 10% (ampoules de 500mg et 2g)
5j/7 et 3 semaines/4 en fonction de la réponse
ICL 670 Deferasirox EXJADE
Voie orale une seule prise dispersible Accord par FDA en novembre 2005,
AMM France décembre 2006 Bêta-thalassémies majeures 1e intention Autres anémies avec surcharge
(drépanocytoses, myélodysplasies) = Lorsque Desféral contre-indiqué ou Lorsque Desféral contre-indiqué ou inadaptéinadapté
Posologie 20mg/kg/j si 2culots/mois Contre-indication clairance <60ml/min
Autres thérapeutiques
Thalidomide 83 patients inclus Dose 400 mg/j, 20% réponse (érythroïde) Problème tolérance
Raza Blood 2001 87 patients Dose 50mg/j aussi efficace, 28% réponse Problème de tolérance
Bouscary BJH 2005, ASH 2006
Immunosuppresseurs ATG/ciclo Sujet jeune, caryotype normal, AR,
moelle pauvre, clone HNP, DR15, nombre de transfusions reçues faible
30% réponse
Barrett Haematologica 2006
SMD de «faible risque» IPSS ≤ 1
Patient asymptomatique et/ou cytopénies
modérées
Cytopénies symptomatiques
Thrombopénie <50000/mm3
Hb <10g/dL
Abstention
Neutropénie <500/mm3
Androgènes G-CSF lors des épisodes
infectieux
Del(5q)Absence de
del(5q)
lénalidomide EPO<500 EPO>500 et transfusions
EPO+/- G-CSFProtocole d’investigation
(thalidomide, lénalidomide)
Recommandations GFM
Mr S. 68 ans
Diagnostic d’AREB-2 devant syndrome anémique, caryotype normal, IPSS 2
Rapidement thrombopénie sévère Demande ATU Après 6 cycles réduction de 50% du taux
de blastes médullaires, plaquettes normales, transfusions sanguines espacées, plaquettes normales.
Passage phase d’entretien
Phase III
Randomisée 170 patients Decitabine 15mg/m²/8H 3 j /6 semaines soit traitement de support
IPSS≥0,5
Kantarjian 2006 Cancer
Réponse globale 18%
Réponse complète 9%
Amélioration des cytopénies 50% Taux de réponse de 70% (35% RC) Durée de réponse médiane 20
mois, de survie 22 mois Effets secondaires rares fatigue,
douleurs osseuses, digestifs, rash, transaminases, myélosuppression
ATU IPSS >1
posologie de la phase III
Azacitidine : 1er à avoir l’AMM
FDA 19/05/2004 : toutes les MDS si besoins transfusionnels ou complications des cytopénies
Elimination rénale principale
ATU 75mg/m²/j voie SC 7 j/28j
ASH 2007 Résultat de la phase III
Azacitidine vs BSC ou chimiothérapie
358 patients Amélioration de la survie des patients
en comparaison avec le traitement de support et la chimiothérapie Survie x 2 Médiane de survie de 10 mois
supplémentaires
Fenaux, #817 ASH 2007