LES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES Coordinateur Coordinateur : Pr Pierre FENAUX Rédacteurs Rédacteurs...

LES SYNDROMES LES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUESMYELODYSPLASIQUES

Coordinateur Coordinateur : Pr Pierre FENAUX

RédacteursRédacteurs : Pr Odile BEYNE-RAUZY Dr Thomas CLUZEAU

Dr Raphaël ITZYKSON

SOMMAIRE

SMD DE FAIBLE RISQUE AVEC DEL 5Q

SMD HAUT RISQUE ET LAM AVEC DEL 5Q

AZACITIDINE : RESULTATS CLINIQUES

AZACITIDINE EN RECHUTE

AZACITIDINE : FACTEURS PRONOSTIQUES DE REPONSE ET SURVIE

AZACITIDINE : MECANISMES D’ACTION

AUTRES ASPECTS THERAPEUTIQUES

L’ARRIVEE DES METHODES DE SEQUENCAGE HAUT DEBIT DANS LES SMD

IMPACT PRONOSTIQUE DES MUTATIONS GENIQUES

DANS LES SMD

SMD DE FAIBLE RISQUE

AVEC DEL 5Q

Le Lénalidomide ne semble pas augmenter le risque de transformation leucémique dans les SMD de faible risque avec del 5q

Étude française comparant rétrospectivement le devenir de SMD de faible risque (IPSS faible/int-1) avec del5q

Traités par lénalidomide (programme d’ATU, n=95)

Jamais traités par lénalidomide (transfusions, EPO, thalidomide, n=99)

Quelques différences entre les deux cohortes

Patients traités par lénalidomide un peu plus jeunes et ayant un peu plus d’ARS

L. Ades et al., ASH 2010, # 976

Appariement après correction statistique de ces biais (« score de propension »)

L’absence de réponse au lénalidomide pourrait être associée à la transformation (Gohring et al. Ann Hematol 2010)

Le Lénalidomide ne semble pas augmenter le risque de transformation leucémique dans les SMD de faible risque avec del 5q

L. Ades et al., ASH 2010, # 976

p=0,16 p=0,09

0

0.4

0.6

0.8

1

Inci

de

nce

Cu

mu

lativ

e d

es

LA

M

0 50 100 200150

Contrôle

Lénalidomide

Temps (mois)

0.2

2000

Contrôle

Lénalidomide

0.4

0.6

0.8

1

Su

rvie

Glo

ba

le

0 50 100 150

Temps(mois)

0.2

SMD HAUT RISQUE

ET LAM AVEC DEL 5Q

Phase II combinant Chimiothérapie intensive et Lénalidomide dans des SMD de haut risque et des LAM avec del 5q

Patients (n=63, âge médian 66 ans) AREB2 IPSS int-2/élevé (n=15) ou LAM (n=48)

Avec del 5q31 (complexe dans 81% des cas)

Leucocytose : médiane : 2,65 G/L

Traitement

Induction Consolidations (x6) Entretien

1ère cohorte

- DNR 45 mg/m² x3- ARAC 200 mg/m²x7- Lénalidomide 10 mg x 21

- DNR 45 mg/m² x1- ARAC 60 mg/m²x 10- Lénalidomide 10 mg x 14

Lénalidomide 10 mg x 14/mois

2ème cohorte

- DNR 60 mg/m² x3- ARAC 200 mg/m²x7- Lénalidomide 10 mg x 21

- DNR 60 mg/m² x1- ARAC 60 mg/m²x 10- Lénalidomide 10 mg x 14

Lénalidomide 10 mg x 14/mois

L. Ades et al., ASH 2010, # 508

Phase II combinant Chimiothérapie intensive et Lénalidomide dans des SMD de haut risque et des LAM avec del 5q

Toxicité Durée médiane de neutropénie et thrombopénie : 23 jours

Décès précoces : 11%

Réponse globale : 63% RC : 49%

• Pour les Del 5q complexes : RC 47%• Si > 30% blastes médullaires : RC seulement 38%• Pas de différence entre cohortes

RP : 8% RCp : 2% R médullaire : 5%

Survie sans maladie : médiane 9 mois

Survie globale : médiane 8 mois (13 mois si répondeurs)

L’association chimio/Len chez des patients à haut risque induit : une toxicité hématologique acceptable, un taux de RC intéressant, mais des réponses courtes

Intéressant dans une perspective d’allogreffe L. Ades et al., ASH 2010, # 508

Phase II de Lénalidomide dans les LAM avec del5q non éligibles à une chimiothérapie intensive : Etude SWOG S0605

Chimiothérapie intensive dans les SMD/LAM avec del5q complexe : 30% RC, 20% survie globale à 1 an (Van der Holt BJH 2007)

Patients (n=37, âge médian 74 ans) LAM (selon OMS) avec del5q31 (complexe dans 76% des cas)

Leucocytose : médiane : 2,6 G/L

Non candidats ou refusant la chimiothérapie intensive

Traitement Induction : Lénalidomide 50 mg/J J1 à 28 (sortie à J28 si progression)

Entretien : Lénalidomide 10 mg/J J1 à 21/28 jours jusqu’à progression

MA. Sekeres et al., ASH 2010, # 332

7 arrêts précoces ; 4 décès précoces ; hypocalcémies grade 4

11% de RC/Rci (durée ~ 3 mois)

Survie globale : médiane 2 mois

Activité modeste et toxicité non négligeable du Lénalidomide en monothérapie dans cette population (1)

Phase I de combinaison séquentielle AZA - LEN en cours (2)

Phase II de Lénalidomide dans les LAM avec del5q non éligibles à une chimiothérapie intensive : Etude SWOG S0605

1) MA. Sekeres et al., ASH 2010, # 332 - 2) U. Platzbecker et al., ASH 2010, # 4000

AZACITIDINE : RESULTATS CLINIQUES

Entinostat : inhibiteur de HDAC d’administration orale Phase I : AZA Fandy et al. Blood 2009

Essai E1905 de l’ US Leukemia Intergroup : phase II

± Entinostat 4 mg/m² p.o.± Entinostat 4 mg/m² p.o.

J1 J10

AZA 50 mg/m²/j SC

J3 J7

T. Prebet et al., ASH 2010, # 601 & # 4013

Cycles /28 jours ; évaluation à 6 cycles, poursuite jusqu’à 24 cycles ou progression

136 Patients inclus en 1ère ligne d’hypométhylant :

Âge médian 72 ans, SMD 64%, LMMC 4%, LAM 32%

IPSS int-2/élevé 72%, cytogénétiques défavorables 31%

Objectif primaire : réponse globale (RC + RP + amélioration hématologique (AH) des trois lignées selon IWG 2000)

Essai de Phase II d’AZA ± Entinostat

Essai de Phase II d’AZA ± Entinostat

T. Prebet et al., ASH 2010, # 601 & # 4013

Augmentation modérée du risque de thrombopénie dans le bras AZA + Entinostat

Référence historique : AZA 75mg/m²/j J1-7 : ORR=15% Silverman et al. JCO 2002

Au total :

Pas d’effet significatif de l’addition d’entinostat sur la réponse

Possible bénéfice d’un schéma renforcé d’AZA (comparaison historique) sur le taux de réponse globale et le taux de réponse cytogénétique

Bras AAZA seule

Bras BAZA + Entinostat

Rémission Complète 12% 7%

Rémission partielle 9% 7%

HI (3 lignées) 10% 10%

HI (1 ou 2 lignées) 12% 19%

Absence de réponse 57% 56%

Evaluation de la réponse (IWG 2000) 1.001.00

0.800.80

0.600.60

0.400.40

0. 00. 0

0.200.20

00

p=0.15p=0.15

Suivi 17 moisSuivi 17 mois

1010 2020 3030 4040

MoisMois

Analyse de la Survie Globale

1010Traitement Total Décès CensureMédiane

SG (mois)

Azacitidine 68 40 28 17.7

Azacitidine+Entinostat 68 47 21 12.8

Phase II AZA+ Vorinostat chez des patients avec comorbidités ou état général altéré

PK. Garcia-Manero et al., ASH 2010 # 604

Critères d’inclusion SMD IPSS ≥ int-1,LAM (sauf LAM-CBF)

Comorbidité hépatique ou rénale

ECOG >2

LAM ou SMD induites

Exclus d’autres essais

Traitement AZA 75 mg/m² J1-5 SC + Vorinostat 200 mgx3/J J1-5 p.o.

Survie globale Objectif de l’essai atteint : 13/27 patients évaluables sont vivants à 60 jours

Réponse 15 patients évaluables : 46% Réponse globale (en médiane à 2 cycles)

Phase I d’administration prolongée d’Azacitidine orale


Phase I antérieure : 1er cycle administré en sous-cutané, puis escalade de dose jusqu’à 480mg/j 7j/cycle (DMT) : bonne tolérance, activité clinique Garcia-Manero, ASH 2009

Nouvelle Phase I oligocentrique

Objectif : explorer des schémas d’administration prolongée pour induire une hypométhylation continue

Inclusion

SMD, LMMC, LAM non éligibles à d’autres traitements

Hb < 9 g/dL et/ou Plaquettes < 50 G/L

Naïfs d’agents hypométhylants

Escalade de dose 200 mg x2/jour 14 ou 21 jours

300 mg x1/jour 14 ou 21 jours

Correspond à 36-58% de l’exposition du schéma SC

Phase I d’administration prolongée d’Azacitidine orale


6 patients par cohorte (total 24 patients)

Médiane 4-6 cycles

Effets secondaires grade 3/4

Nausées/vomissements grade 3 : 1/24

Fatigue grade 3 : 1/24

Dose maximale tolérée non atteinte

Réponse pour les 15 SMD

Taux de réponse global 67% dont 2/15 RC et 7/10 indépendance transfusionnelle

Réponses non évaluées dans LAM

Agents hypométhylants dans les LMMC : Résultats du GFM

T. Braun et al., ASH 2010, # 1873 - A. Wolfromm et al., ASH 2010 # 4023

Etude de Phase II de décitabine :

LMMC «défavorables» (GB< 13 G/L : IPSS int-2/élevé ; GB> 13 G/L : critères de gravité selon Wattel et al. Blood 1996)

Décitabine 20 mg/m²/J 5 jours/28 jours au moins 3 cycles

41 patients inclus, 39 évaluables (médiane 9 cycles)

Taux de réponse globale : 39% (RC : 10%, RP : 0%, réponse médullaire : 21%, HI : 8%)

Survie globale à 2 ans : 60% (contre médiane de survie à 20 mois avec HU dans l’essai Wattel Blood 1996)

Cohorte rétrospective ATU d’azacitidine :

LMMC «défavorables» (critères idem, n=26) ou transformées (>20% blastes médullaires, n=12) ; médiane 4 cycles d’AZA

Taux de réponse globale : 53% (RC : 24%, RP : 3%, réponse médullaire : 8%, HI : 16%)

Survie globale à 2 ans : 50% (médiane : 24 mois)

Combinaison AZA ± EPO dans les SMD de faible risque en échec ou rechute d’EPO seule :(analyse intermédiaire)

S. Boeher et al,. ASH 2010, # 1880

Etude de Phase II du GFM : SMD IPSS faible ou int-1 en échec ou en rechute des ESA, dépendants des transfusions (≥2 CGR/mois)

AZA 75 mg/m²/j 5 j/28j ± EPOβ 60 000 UI/semaine

Tous AZA AZA+EPO

N 93 48 45

Age médian 72 72 71

Blastes >5% 12 6 6

CGR/8 semaines

6 6 6

Cytogénétique favorable

73 NA NA

Population de l’étude

Tous AZA AZA+EPO p

HI-E Majeure

11 4 7 0.17

HI-E mineure

9 8 1

Toutes HI-E

20(38%)

12 (40%)

8(36%)

Réponses IWG 2000 à 6 cycles (n=52)

Tendance non significative en faveur du bras AZA-EPO

Le pronostic des SMD et LAM secondaires après l’échec du traitement par Azacitidine est très défavorable

Résultats

Profil de réponse à l’Azacitidine :

échec primaire 55%,

rechute après réponse 37%

intolérance au traitement 8%

T. Prébet et al., ASH 2010, # 443

Population

Âge médian (ans) 69 ans

SMD/LAM 341/224

Blastes médullaires avant AZA

- < 10%

- 10% à 20%

- > 20%

129 (23%)

269 (47%)

167 (30%)

Cytogénétique

- Favorable

- Intermédiaire

- Haut risque

219 (39%)

138 (24%)

208 (37%)

Traitement de 1ère ligne par AZA 294 (52%)

Durée médiane de traitement 6 cycles (1-41)

Introduction Le devenir des patients en échec de l’Azacitidine n’est pas connu Une seule publication a évalué la survie après échec de la décitabine : médiane 4

mois (Jabbour, Cancer 2010)

Patients issus de 3 études prospectives AZA 001 n=138 J9950/J0443 n=58 ATU française n=369

Variable HR 95%CI p

Âge médian (ans) 1.02/an [1.01-1.03] 0.002

Blastes médullaires avant AZA

- < 10%

- 10% - 20%

- > 20%

1

1.34

1.92

[0.97-1.84]

[1.36-2.7]

0.07

<0.001

Risque Cytogénétique

- Favorable

- Intermédiaire

- Haut risque

1

1.49

2.18

[1.06-2.08]

[1.63-2.91]

0.02

<0.001

Nombre de cycles- ≤ 6 - >6

1

0.69 [0.54-0.9] 0.005

Facteurs prédictifs de survie globale



Survie globale selon le traitement reçu après l’échec de l’Azacitidine (n=350)


Type de soins N = ORROS

médiane (mois)

Inconnu 215 NA 3.6

Soins de support 160 NA 3.3

Chimiothérapie 841/25 et

5/337.6

Médicaments à l’étude

56 4/39 13.2

Allogreffe 50 17/25 18.3

Su

rvie

g

lob

ale

Traitement de supportChimiothérapieMédicaments à l’étudeInconnuAllogreffe

0 365 730 1095 1460

Jours après échec du traitement par AZA

0

25

50

75

100

1825

**

*


Clofarabine orale – M. Sekeres et al., # 1869, ASH 2010

Vorinostat - G. Garcia-Manero et al., # 232, P. Wu et al, # 782, ASH 2010

Panobinostat - IW. Flinn et al., # 4015, ASH 2010

Entinostat - T. Prebet et al., # 601, ASH 2010

Lénalidomide - U. Platzbecker et al., # 4000, DA. Pollyea et al., # 3288, ML. Huetter et al., # 3297, ASH 2010

On 01910. Na - LR. Silverman et al., # 3998, M. Seetharam et al., # 4010, ASH 2010

Gemtuzumab - ED. Ball et al., # 3286, ASH 2010

Inhibiteur de mTOR- AH. Wei et al., # 3301, ASH 2010

Tester des associations avec l’Azacitidine : une démarche indispensable pour améliorer le traitement des SMD

Pas encore de preuve du bénéfice de ces associations

L’Azacitidine est efficace dans le traitement des SMD induits

1) M. Sekeres et al., ASH 2010, # 2931 - 2) J. Fadlallah et al., ASH 2010, # 2911

Introduction 10% des SMD sont secondaires (Sekeres J Natl Cancer Inst 2008)

Les SMD induits sont réfractaires aux traitements (Czuczman JCO 2007)

Méthode Registre AVIDA comparaison entre SMD secondaires (n=37) et SMD de novo (n=380) 1

ATU française SMD secondaires (n=60) comparaison avec les SMD de novo (n=232) 2

Résultats

Amélioration hématologique et Indépendance transfusionnelle : registre AVIDA

80

70

60

% d

e P

atie

nts

50

40

30

20

10

0

60 61

44 4641

46

2925

5761

50

64

21/35 226/369 14/32 157/343 12/29 94/206 8/28 48/195 12/21 121/197 4/8 32/50

Patients traités par AZA avec SMD secondaire (N=37)

Patients traités par AZA avec SMD de novo (N=380)

Toutes réponses

Réponse-E majeure

Réponse-Pmajeure

Réponse-Nmajeure

Hématies Plaquettes

Survie globale des SMD secondaires et de novo : ATU française

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

% S

urvi

e

0 10 20 30 40 50

Temps (mois)

SMD/LAM de novo

SMD/LAM secondaires

AZA dans les SMD induites

R. Garcia et al., ASH 2010, # 1853 – MT. Tees et al., ASH 2010, # 1891 - J. Fadlallah et al., ASH 2010, # 2911 - MA. Sekeres et al., ASH 2010, # 2931

Cohorte espagnole : n=30 ; moyenne 6 cycles

Cohorte new-yorkaise : n=37 ; médiane 5 cycles

Cohorte ATU (française) : n= 60 ; médiane 4 cycles

Registre AVIDA (USA) : n= 37 ; taux d’amélioration hématologique identique à celui des SMD de novo

Espagne NY ATU

RC 16% 5% 15%

RP 7% NA 2%

R médullaire 3% NA 13%

HI 20% NA 8%

Taux de réponse globale 46% 41% 38%

AZACITIDINE EN RECHUTE

LAM ou SMD allogreffés (n=60, dont 55 LAM)

Surveillance du chimérisme des CD34+ circulants

Si < 80% donneur sans rechute cytologique : AZA 75 mg/m²/J J1-7 4 cycles

19 patients évaluables à 4 cycles

Neutropénie grade 3/4 : 76%, thrombopénie grade 3/4 : 65%

10/19 (53%) ont récupéré un chimérisme >80% donneur 3 nouvelles rechutes médullaires à ~140 j d’arrêt de l’Azacitidine,

toutes réversibles à la reprise de l’Azacitidine

4/19 (21%) ont rechutés sous Azacitidine

Stratégie prometteuse ; réduction de la dose à envisager ?

Azacitidine en rechute moléculaire post-allogreffe : étude allemande « RELAZA »

U. Plazbecker et al., ASH 2010, # 679

Azacitidine en rechute hématologique post-allogreffe : résultats de l’ATU française

R. Guièze et al., ASH2010 # 1293 - T. Schroeder et al., ASH2010, # 1294

AZA en rechute post-allogreffe :

29 patients (23 LAM, 6 SMD) ; médiane de 3 cycles

Réponses : SMD : 4/6 (66%), LAM 5/23 (22%) ; 1 seule exacerbation de la GVH

Survie médiane 10 mois (répondeurs : 17 mois)

Stratégie prometteuse ; réduction de la dose à envisager ?

Une étude AZA+DLI dans les rechutes cytologiques post-allogreffe est aussi en cours en Allemagne et prévue en France

AZACITIDINE : FACTEURS PRONOSTIQUES DE REPONSE ET SURVIE

Mutation de TET2

R. ITZYKSON et al. ASH 2010, # 439 – CO

Mutations d’EZH2 V.

GROSSMAN et al. ASH 2010, # 296 – CO

Score en cytométrie de flux

C. ALHAN et al., ASH 2010, # 441 – CO

Niveau d’expression de Fas

S. ETTOU et al., ASH 2010, # 232 – CO

Des nombreux candidats émergent pour prédire la réponse à l’Azacitidine, des études complémentaires sont nécessaires

Les mutations de TET2 sont un facteur prédictifde réponse au traitement par Azacitidine

Introduction :

Facteurs prédictifs de réponse à l’Azacitidine assez mal connus : caryotype normal, blastes <15% et absence de traitement préalable par aracytine faible dose (Itzykson, Blood 2010)

TET2 mutation présente dans 15-20% des SMD (Delhommeau, NEJM 2009),

impact pronostique controversé (Kosmider, Blood 2009, Smith, Blood 2010)

Design de l’étude :

103 patients consécutifs issus de 6 centres du GFM, SMD et LMMC > 5% blastes et LAM 20-30% blastes

Ayant reçu au moins 1 cycle d’Azacitidine, évaluation à 4 cycles

Séquençage de TET2 préalable au traitement

R. Itzykson et al., ASH 2010, # 439

Résultats

Tous TET2 muté TET2 non muté p*

Patients 103 17 (17%) 86 (83%)

Cycles d’AZA 7 [1-39] 11 [4-34] 6 [1-39] 0,016

Cytogénétique défavorable selon IPSS

30 (34%) 1 (7%) 29 (39%) 0,01

Réponse complète 24 (23%) 7 (41%) 17 (20%) 0,07

Réponse globale incluant HI 53 (52%) 14 (82%) 39 (45%) 0,007

Impact de TET2 muté sur la réponse à l’Azacitidine indépendant de la durée d’exposition au médicament et de la cytogénétique

Pas de traduction sur la durée de réponse ou la survie

Les mutations de TET2 sont un facteur prédictifde réponse au traitement par Azacitidine


Introduction : Score d’évaluation en cytométrie en flux des SMD validé pour les SMD

de faible risque et la prédiction d’une réponse aux ESA (Westers, Blood 2010)

Intérêt de ce score par rapport à la réponse à l’Azacitidine non connu

Design de l’étude : 14 patients inclus ayant reçu de l’Azacitidine

4 répondeurs, 8 non répondeurs

Résultats: Le score et la présence anormale

de marqueurs est associée à la réponse au traitement

Ces résultats demandent à être confirmés sur un plus grand nombre de sujets

La cytométrie en flux pourrait être prédictive de la réponse à l’Azacitidine

C. Alhan et al., ASH 2010, # 441

0

1

2

3

4

5

6

7

8CD56 on SC

CD7

CD5, CD56

CD5, CD7

CD5

Répondeurs Non-Répondeurs

L’expression de Fas est modulée par régulation épigénétique et présente un lien avec la réponse à l’Azacitidine

Introduction Le promoteur de Fas est hyperméthylé dans certains

cancers (Petak, Cell Death Differ 2003)

L’expression de Fas est diminuée au cours des LAM secondaires (Claessens, Blood 2002)

S. Ettou et al., ASH 2010, # 232

Méthodes Etude de la méthylation du promoteur de Fas avant et après

6 cycles d’Azacitidine à partir de la cohorte de patients du GFM

61 patients évalués pour Fas au diagnostic (35 d’entre aux également après Azacitidine)

Résultats Augmentation de synthèse de Fas après traitement plus marquée

chez les répondeurs

S. Ettou et al., ASH 2010, # 232

L’expression de Fas est modulée par régulation épigénétique et présente un lien avec la réponse à l’Azacitidine

Par ailleurs le niveau d’expression de Fas au diagnostic est associé à la réponse au traitement (si faible, meilleure réponse)

<1,5 ≥1,5

No

mb

re d

e p

atie

nts

Augmentation de l’expression de Fas

Test exact de Fischer P = 0,015

0

2

4

6

8

10

12

14

16RéponsePas de réponse

Pro

ba

bili

té d

’éch

ec

du

tra

item

en

t

Fas RFI < 1,8

Fas RFI ≥ 1,8

0 5 10 15 20 25

Temps (mois)

P=0,002

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Des facteurs pronostiques de survie globale associés au traitement par Azacitidine ont été identifiés

Cohorte de développement ATU française 282 patients Cohorte de validation étude AZA-001 161 patients


Analyse multivariée et composants du score

HR 95% CI pScore

attribué

PS ≥ 2 2,0 [1,4-2,9] <10-4 1

≥ 4 culots/8 semaines 1,9 [1,4-2,6] <10-4 1

Présence de blastes (sang) 2,0 [1,5-2,7] <10-4 1

Cytogénétique selon l’IPSS <10-4

Risque intermédiaire 1,4 [0,8-2,3] 1

Défavorable 3,0 [2,0-4,3] 2

Groupe de risque

Score

ATU (n=269) AZA-001 (n=152)

(N,%)

Survie médiane globale(mois)

(N,%)

Survie médiane globale(mois)

Faible 030

(11%)NR

23(15%)

NR

Intermédiaire 1-3191

(71%)15,0

114(75%)

21,4

Elevé 4-548

(18%)6,1

15(10%)

9,3

Cohorte d’ATU (développement)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

ba

bili

té c

um

ulé

e d

e s

urv

ie

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Mois

p<0,0001

FaibleIntermédiaireElevé

AZACITIDINE : MECANISMES D’ACTION

Les agents déméthylants peuvent cibler les cellules souches leucémiques

M. Jawad et al., ASH 2010, # 292

Etude sur lignées cellulaires (KG1A et TF1A) et patient sensible (n=1) et résistant (n=1) à l’Azacitidine

L’Azacitidine entraîne des dommages à l’ADN

L’inhibition de P38MAPK augmente la mort cellulaire induite par l’Azacitidine

L’inhibition de la voie P38MAPK pourrait empêcher la survie des cellules souches leucémiques en association à l’Azacitidine

Les agents déméthylants peuvent cibler les cellules souches leucémiques

La décitabine entraîne un arrêt en G2/M et l’apoptose des cellules par translocation nucléaire du facteur de transcription FOXO3 : cible potentielle pour limiter la réponse aux dommages à l’ADN

M. Jawad et al, ASH 2010, # 292 - S. Thepot et al., ASH 2010, # 2173

Dommages à l'ADN

ATM

CHK1 CHK2

P-P38MAPK

P-MK2

Arrêt enG21M

Réparation

Survie

AZAAZA

AUTRES

ASPECTS THERAPEUTIQUES

L’allogreffe reste le seul traitement curatif des SMD

1) U. Platzbecke et al., ASH 2010, # 3500 – 2) Field et al., ASH 2010, # 2381

39% de survie à 3 ans après allogreffe, contre 7% après Azacitidine (programme ATU) (1)

48 % de survie à 2 ans avec donneur, contre 23% sans donneur (2)

SMD de faible risque en échec d’ESA : l’évolution n’est défavorable qu’en cas de résistance primaire ou de rechute précoce

Introduction

Taux de réponse aux ESA (30-60%), durée médiane 24 mois,survie améliorée par rapport au support seul (Park, Blood 2008)

Méthode

Mise à jour des données de la cohorte initiale (Park, Blood 2008)

94 patients avec résistance primaire, 85 patients en rechute

Résultats

C. Kelaidi et al., ASH 2010, # 442

Résistance primaire Rechute

Incidence cumulée de transformation à 3 ans

17,7% 11,3%

Survie médiane globale (mois) 43,1 Non atteinte

Facteurs péjoratifs de survie globale au cours du

traitement par ASE

HR 95% CI p

Résistance primaire

3,2 1,7-6 0,0001

Rechute <12 mois 3,2 1,2-8,3 0,01

Age >75 ans 2,7 1,6-4,6 0,0001

C. Kelaidi et al., ASH 2010, # 442

Survie globale selon la réponse aux ASE

SMD de faible risque en échec d’ESA : l’évolution n’est défavorable qu’en cas de résistance primaire ou de rechute précoce

0,0

0,2 Pro

babi

lité

cum

ulée

de

surv

ie

0,4

0,6

0,8

1,0

0 20 40 60 80 100 120

Mois

p=0,04

Absence de réponse

RépondeursRechute < 12 moisRechute > 12 mois

Essai de Phase II de SAL de lapin dans les SMD

1) P. Scheinberg et al., ASH 2010, LBA # 4 - 2) PK. Epling-Burnette et al., ASH 2010, # 602 - 3) S. Cereja et al., ASH 2010, #1868

Les études antérieures de SAL dans des SMD reposaient sur le SAL de cheval Sloand et al. JCO 2008

Le SAL de lapin pouvait sembler plus puissant in vitro Feng et al. Blood 2008

Mais le SAL de cheval (actuellement indisponible en France) est en fait plus efficace in vivo dans les aplasies médullaires (1)

Un essai de phase II de SAL de lapin a été conduit aux USA (Thymoglobuline® 2,5 mg/kg/j de J1 à J4) sur 25 SMD avec un taux de réponse de 36% comparable aux études antérieures (2)

Un travail du GFM rapporte des résultats similaires et souligne la rareté des indications de SAL dans les SMD (âge < 60 ans, IPSS low/int-1, HLA-DR15+) ~5% des patients (3)

Introduction Les SMD affectent les sujets âgés caractérisés par la présence de comorbidités

et aucune classification pronostique n’intègre celles-ci Impact des comorbidités sur la survie mal défini

Méthodes Evaluation des comorbidités avec l’échelle ACE-27

Etude rétrospective

Résultats

Evaluation de 600 sujets au MDACC

La répartition selon ACE montre que 23% n’ont pas de comorbidité

Les principales comorbidités sont les maladies cardio-vasculaires (n=350) et les néoplasies (n=168)

Une survie prolongée caractérise les patients qui n’ont aucune comorbidité

Un score combiné âge, IPSS et ACE-27 est évalué

K. Naqvi et al., ASH 2010, # 605

L’évaluation des comorbidités reste une préoccupation, son utilisation pratique va pouvoir se simplifier

K. Naqvi et al., ASH 2010, # 605

L’évaluation des comorbidités reste une préoccupation, son utilisation pratique va pouvoir se simplifier

Probabilité de survie selon les comorbidités : échelle ACE-27

Probabilité de survie selon le score combiné âge, IPSS et comorbidités

(ACE-27)

0

20

40

80

100

Pro

babi

lité

de s

urvi

e (%

)

0 10 20 30 90

Temps (mois)

Score0 1 Moyen2 Modéré3 Sévère

60

40 50 60 70 80

N13725412782

Evénements8319610275

p < 0.0001

0.0

0.2

0.4

0.8

1.0

0

0.6p < 0.0001

12 24 36 48 60 72 84

Bas risqueIntermédiaireHaut risque

Total116288191

Décès61

212179

Survie médiane(mois)

43239

À 5 ans (%)43225

Temps (mois)

Pro

babi

lité

de s

urvi

e (%

)

Introduction L’impact des comorbidités sur le déroulement du traitement par

Azacitidine n’est pas connu

Méthodes Evaluation des comorbidités avant traitement : Charlson, CIRS, ACE-27 Etude de 59 patients

Résultats Absence de corrélation entre le score de comorbidité et le type

de réponse observée Absence de corrélation entre le score de comorbidité et la survenue

d’effets secondaires Le score combiné du MDACC n’est pas applicable à ces patients La survie globale est diminuée chez les patients ayant des scores

de comorbidités élevés Le score ACE-27 semble le plus discriminant

A. Sanna et al., ASH 2010, # 606

Les scores de comorbidités sont appliqués avec succès au cours du traitement par Azacitidine

Un impact positif de la chélation sur l’hématopoïèse est montré à travers l’étude EPIC (1)

Patients chélatés par deferasirox 22% amélioration de l’Hb et des transfusions et 14% amélioration des PNN et/ou plaquettes

Une surcharge cardiaque en fer est mise en évidence pour des patients lourdement transfusés( 2)

73 patients évalués par IRM cardiaque issus de 4 centres du GFM 19% ont une surcharge cardiaque et 4% ont une surcharge sévère Corrélation positive entre la surcharge en fer cardiaque et le nombre de culots transfusés

avec 52% de sujets atteints si > 150 culots

Absence de valeur pronostique de la ferritinémie pour les SMD de faible risque (3)

Un modèle murin de surcharge en fer apporte des éléments pour le rôle du fer dans la leucémogénèse (4)

Cependant nombre trop faible d’animaux ne permet pas de conclure

1) N. Gattermann et al., ASH 2010, # 2912 – 2) L. Pascal et al., ASH 2010, # 2906 – 3) S. Park et al., ASH 2010 # 2916 – 4) L. Chan et al., ASH 2010, # 122

Le rôle du fer au cours des SMD est mieux compris

Ressenti des patients à l’annonce du diagnostic de SMD

Questionnaire adressé aux membres de l’association de patients « connaître et combattre les myélodysplasies (CCM) » sur l’annonce du diagnostic

53 questionnaires analysés 42% : sérénité / neutralité 58% : sentiments négatifs

Ressenti comme important : avoir des informations complètes, s’adapter au patient, mais pas nécessairement être rassuré à tout prix

« Cancer » : l’angoisse vient moins du mot lorsqu’il est prononcé, que du doute sur la nature de la maladie lorsqu'il ne l’est pas.

C. Besson et al,. ASH 2010, # 737

L’ARRIVEE

DES METHODES DE SEQUENCAGE

HAUT DEBIT DANS LES SMD

Facteurs de risque biologiques de SMD

Nombreuses présentations exploitant :

Mutations géniques (séquençage conventionnel ou haut débit)

Profils d’expression génique

Pas de nouvelle présentation portant sur les techniques d’analyse de méthylation, suggérant les limites technologiques actuelles de ces approches

La plupart de ces études portent sur des cohortes traitées de façon hétérogène

Pertinence clinique à l’ère des hypométhylants ?

Le séquençage à haut débit dans les SMD

C’est la technique de biologie à haut débit en vogue cette année .

Applications :

A- Séquençage génome entier

B- Exome : séquençage de l’ensemble des séquences codantes

C- Reséquençage ciblé d’amplicons : séquençage très sensible (« profondeur » de séquence [i.e. nombre de copies de la séquence analysée] : ~500) d’un petit nombre de gènes candidats

Nécessité de matériel constitutionnel ++

Bio-informatique ++

K. Yoshida et al., ASH 2010, # 295 - MJ. Walter et al., ASH 2010, # 299

LAM post SMD sujet de 65 ans caryotype complexe -17, del 20q, del 5q

Profondeur de séquençage ~25-30

Enseignements :

Hypothèses sur les mécanismes d’instabilité génomique : ici, défaut de réparation de la voie « Non Homologous End Joining »

Hypothèses sur l’expansion clonale lors de la progression

A - Séquençage génome entier dans un cas de SMD

MJ. Walter et al., ASH 2010, # 299

A - Séquençage génome entier dans un cas de SMD


Validation séquençage conventionnel : 22 (dont 10 présents au stade SMD)

Polymorphismes

Régions codantes ou épissage : 46

4,8 millions d’anomalies

33 006 anomalies

Validation sur 150 SMD : en cours

LAM post SMD sujet de 65 ans caryotype complexe -17, del 20q, del 5q

Profondeur de séquençage ~25-30

Enseignements : Hypothèses sur les mécanismes d’instabilité génomique

Hypothèses sur l’expansion clonale lors de la progression Identification de nouveaux oncogènes ou tumeur suppresseurs

B - Exomes dans les SMD

K. Yoshida et al., ASH 2010, # 295 - Y. Sigumoto et al., ASH 2010, # 297

B – Exome dans les SMD : anomalies 7q

Anomalies du chromosome 7 : -7, del7q

Gènes cibles toujours inconnu

« Exomes » de 8 patients avec -7/del7q

Validation sur 30 patients -7/del7q : PAS DE MUTATION ?

422 anomalies

Dont : Non-sens : 16Présent chez 2+ patients : 101Clone > 50% : 73

Anomalies hors de la zone de délétion

Polymorphismes

Zones non codantes

Variations synonymes

~ 4359 anomalies/patient

2 gènes : NRCAM1 Q1040K, LMTK2 A1147T Validation

séquençageconventionnel

Y. Sigumoto et al., ASH 2010, # 297

C - Reséquençage ciblé d’amplicons

V. Grossmann et al., ASH 2010, # 296

LMMC : mutations décrites : KRAS, NRAS, RUNX1, CBL, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, JAK2, FLT3…

Etude de 81 patients

Suite du travail présenté en 2009 (Kholmann et al. JCO 2010)

En 1 seule expérience : équivalent de 48 PCR pour 48 échantillons avec une sensibilité <1%

Séquençage de KRAS, NRAS, RUNX1, CBL, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, JAK2 et NPM : au moins une mutation chez 86,4% des patients

Pronostic : rôle de EZH2 et TET2

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

Sur

vie

Glo

ba

leS

urvi

e G

lob

ale

00 22 44 66 88 1010 1212 1414

p = 0.001p = 0.001

AnsAns

EZH2 sauvageEZH2 sauvage

EZH2 mutésEZH2 mutés

70%70%

34%34%

AnsAns

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

Sur

vie

Glo

ba

leS

urvi

e G

lob

ale

00 22 44 66 88 1010 1212 1414

p < 0.001p < 0.001

EZH2/TET2 sauvageEZH2/TET2 sauvage

EZH2 mutésEZH2 mutés

TET2-mutésTET2-mutés

Sur l’ensemble des nombreuses présentations : Le séquençage génome entier apporte une grande richesse

d’information, mais son coût reste prohibitif

L’approche « exome » est séduisante par sa faisabilité

Les problèmes : Les nouvelles mutations ainsi détectées seront elles récurrentes ?

Quelles stratégies fonctionnelles pour valider le rôle leucémogène de ces nouvelles mutations ?

Le reséquençage d’amplicons suppléera bientôt le séquençage conventionnel pour les « bilans moléculaires » de routine (LAM notamment)

Apports du séquençage à haut débit

IMPACT PRONOSTIQUE

DES MUTATIONS GENIQUES

DANS LES SMD

TET2 est impliqué dans la régulation de la méthylation de l’ADN

A. Jankowska et al., ASH 2010, # 1 - E. Pronier et al., ASH 2010, # 1584

2009 : mutations perte de fonction de TET2 : 15 à 22% des SMD (Delhommeau et al. NEJM 2009, Kosmider Blood 2009)

2010 : fonction de TET2 éclairée par plusieurs groupes :

Gène cible

TET25-methylcytosine (5mC) 5-hydroxymC (5hmC) Cytosine

CTRL TET2MUT

TET2WT

5hm

C

3.53.5

4.04.0

3.03.0

2.02.0

00

1.01.0

0.50.5

1.51.5

2.52.5

p = 0.13p = 0.13

p = 4x10-6p = 4x10-6

*

p = 5.7x10-5p = 5.7x10-5

CTRL TET2WT

TET2MUT

Met

hy

lati

on 0.40.4

0.30.3

0.20.2

0.10.1

TMEM34

Contrôles sains

5hmCFaible

5hmCHaut

L’invalidation fonctionnelle de TET2 stimule la myélopoïèse

A. Jankowska et al., ASH 2010, # 1 - E. Pronier et al., ASH 2010, # 1584

Invalidation fonctionnelle de TET2 dans des progéniteurs murins : excès de monocytes

« TET2 MUT »« TET2 WT »

13% 44%

monocytes

Résultats similaires dans des progéniteurs humains Corrobore la fréquence élevée des mutations de TET2 dans les LMMC (~50%)

B. De Renzis et al., ASH 2010, # 440

Introduction Mutation JAK2V617F retrouvée dans <5% des SMD mais 30-60% des RARS-T (Ceesay, Renneville Leukemia 2006) avec un pronostic favorable (Schmitt-Graeff Haematologica 2008)

Impact de la mutation JAK2V617F non connu dans les autres types de SMD

Méthodes Comparaison des sujets porteurs de la mutation JAK2 (n=65)

et non porteurs (n=96) issus de 19 centres du GFM et du FIM

Exclusion des syndromes myéloprolifératifs

Impact pronostique favorable de la mutation de JAK2V617F au cours des SMD

Résultats Pronostic favorable des ARS-T confirmé avec une survie globale à 5 ans de 84,9% et l’absence de transformation en LAM

Après exclusion des RARS-T (n=133) l’avantage de survie globale persiste en faveur des SMD JAK2 mutés

Survie globale à 5 ans JAK2 mutés 92,2% vs 57,6%

Progression en LAM JAK2 mutés 7,7% vs 20%

ConclusionLa présence de JAK2 est associée à un avantage de survie y compris en dehors des ARS-T

B. De Renzis et al., ASH 2010, # 440

Impact pronostique favorable de la mutation de JAK2V617F au cours des SMD

Su

rvie JaK2- n=60

0 50 100 150 200Mois

p=0,0052

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

JaK2+ n=30

Pro

gre

ssio

n e

n L

AM

(%

)

JaK2- n=67

0 50 100 150 200Mois

p=0,081

0

25

50

75

100

JaK2+ n=31

H. Szpurka et al., ASH 2010, # 121

UTX (ou KDM6A lysine (K)-specific demethylase 6A) et hémopathies myéloïdes

Histone déméthylase H3K27 appartenant aux groupes des protéines Polycomb (comme EZH2 et ASXL1).

Localisation : Xp11.2

Mutations : 4% SMD/SMP 12% LAM 0% SMD

Pas de modification globale de la méthylation entre cellules UTX+ et UTX-

Modification épigénétique de sites CpG spécifiques : 68 hypométhylés et 85 hyperméthylés

H. Szpurka et al., ASH 2010, # 121

UTX (ou KDM6A lysine (K)-specific demethylase 6A) et hémopathies myéloïdes

Localisation des mutations UTX

153 sites CpG spécifiques

pas de différenceen termes de méthylation globale

UTX24

UTX24CtrlCtrl

JmjCJmjCTPTP TPTP TPTP TPTP TPTP TPTP

11 14011401

101000

S100A9OAS2IFITM1S100A8LYZIFI44COL9A2OAS3MCSFROAS1

S100A9OAS2IFITM1S100A8LYZIFI44COL9A2OAS3MCSFROAS1

AKR1C2AKR1C4CA2RUNX2FAM46ASEL1L3TIMP3CEP70TCN1DHRS3

AKR1C2AKR1C4CA2RUNX2FAM46ASEL1L3TIMP3CEP70TCN1DHRS3

-19-19

-3-3

2424

99

différentiationdifférentiation





Exprimé dans les cancers


répresseurrépresseur

répresseurrépresseur



Impact des mutations TP53 et des gènes polycomb

AG. Kulasekararaj et al., ASH 2010, # 125

63 patients avec SMD de haut risque

Population sélectionnée (57% avec anomalies du chromosome 7)

Traitement par Azacitidine (Cycle médian = 7)

Taux de réponse globale 48%

Mutations ASXL1=22, EZH2=8,

Variable OS PFS

Hazardratio

95% CI pHazard

ratio95% CI p

Mutation TP53

5.31 2.37-11.86 0.0001 3.2 1.83-7.41 0.001

Mutation ASXL1/EZH2

0.49 0.22-1.07 0.07 0.42 0.21-0.83 0.01

EZH2 muté : meilleure réponse à l’Azacitidine

TP53 muté : diminution du clone sous Azacitidine mais non négativation car présence à la rechute

Population moins sélectionnée montre des résultats discordants avec seulement 27% d’anomalies au niveau du chromosome 7 Pas de réponse pour la sous bande 7q36.1 (1)

Survie globale et Survie sans progression pour les patients mutés EZH2 et/ou ASXL1

Impact des mutations TP53 et des gènes polycomb

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 10 20 30 40 50

Mois

Survie globale

Wild type(n=38, OS=11.9m)

Mutant(n=25, OS=20.8m)

P<0.007

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 10 20 30 40 50

Mois

Wild type(n=36, PFS=8.9m)

Mutant(n=22, PFS=17.7m)

P<0.004

Survie sans progression

AG. Kulasekararaj et al., ASH 2010, # 125 - 1) T. Cluzeau et al., ASH 2010, # 809

Impact des mutations EZH2 dans les SMD/SMP

H. Makishima et al., ASH 2010, # 607

351 patients analysés en SNP-A

15 patients avec UPD7q(cytogénétique conventionnelle normale)

10 patients avec mutations en séquençage : 8 différentes mutations

7% SMD/SMP, 2% SMD, 1% LAM

Isoform A (751aa)Isoform A (751aa)

EZH2EZH2

MissenseMissense Frame shiftFrame shift Non-senseNon-sense

SETSET

Impact des mutations EZH2 dans les SMD/SMP

H. Makishima et al., ASH 2010, # 607

Impact des mutations EZH2 : Diminution de la triméthylation tranférase H3K27 Mauvais pronostic à la différence de ce qui est observé dans les SMD (# 292)

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

00 2020 4040 6060 8080 100100 120120

Wild typeMutantWild typeMutant

p=0.013p=0.013

Tous les patientsTous les patients

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

00 2020 4040 6060 8080 100100 120120


p=0.0086p=0.0086

Patients > 60 ansPatients > 60 ans

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

00 2020 4040 6060 8080


p=0.0005p=0.00050.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

00 2020 4040 6060 8080 100100 120120

HomozygoteNon homozygoteHomozygoteNon homozygote

p=0.67p=0.67

Patients SMD/MPNPatients SMD/MPN Patients présentant une mutationPatients présentant une mutation

Les mutations de DNMT3A sont de mauvais pronosticdans les SMD


22% dans les LAM de novo

DNMT3A : méthyle les résidus cytosine C5

Etude sur 150 patients SMD (environ 60% Int2/élevé)

Analyse en SNP-A et transcriptome Affymetrix sur CD34+

8% de mutations somatiques de DNMT3A

90090080080070070060060050050040040030030020020010010000

Q23

7Q

237

L42

2 (P

AF

WP

)L

422

(PA

FW

P)

R63

5WR

635W

S71

4CS

714C

L73

7RL

737R

S77

0WS

770W

R77

1LR

771L

R88

2HR

882H

P90

4LP

904L

Non-sense

Frameshift

Missense

Non-sense

Frameshift

Missense

Mtase

ZNF

PWWP

Mtase

ZNF

PWWP

Echelle (AA)

DNMT3A

Echelle (AA)

DNMT3A

Les mutations de DNMT3A sont de mauvais pronosticdans les SMD


Pas de variation en termes du niveau d’expression d’ARNm entre mutants et non mutants

Impact des mutations DNMT3A :

Survie globale inférieure (p=0,02) Survie sans événement inférieure (p=0,04)

Corrélation avec agents hypométhylants non évalués

Survie globaleSurvie globale

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

Pro

babi

lité

de s

urvi

eP

roba

bilit

é de

sur

vie

00 5050 100100 150150

Temps (mois)Temps (mois)

DNMT3A mutantDNMT3A mutant

DNMT3A wild-typeDNMT3A wild-type

Survie sans EvénementsSurvie sans Evénements

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

Pro

babi

lité

de s

urvi

eP

roba

bilit

é de

sur

vie

00 5050 100100 150150

Temps (mois)Temps (mois)

DNMT3A mutantDNMT3A mutant

DNMT3A wild-typeDNMT3A wild-type

Valeur pronostique des mutations récurrentes dans les SMD

R. Béjar et al., ASH 2010, # 300

Combinaison de techniques à haut débit (reséquençage d’amplicons, spectrométrie de masse OncoMap®) et de séquençage conventionnel pour étudier 14 gènes : NRAS, KRAS, BRAF, JAK2, TET2, RUNX1, TP53, CBL, NPM1, PTEN,CDNK2A, IDH1, IDH2, ASXL1, et KDM6A.

438 patients

Au moins une mutation chez 50,9% des patients

Les plus fréquentes : TET2 (18%), ASXL1 (14%), RUNX1 (8%), et TP53 (7%).

Associations :

Thrombopénie : RUNX1, NRAS, TP53

Excès de blastes : RUNX1, NRAS, TP53, CBL

Valeur pronostique des mutations récurrentes dans les SMD

R. Béjar et al., ASH 2010, # 300

Les mutations de RUNX1, TP53 et ASXL1 diminuent la survie globale indépendamment de l’IPSS.

1.01.0

0.80.8

0.60.6

0.40.4

0. 00. 0

00

0.20.2

RUNX1 (401wt vs 31mvt)p < 0.001RUNX1 (401wt vs 31mvt)p < 0.001

Su

rvie

Glo

bal

eS

urv

ie G

lob

ale

22 44 66 88 1010 1212

1.01.0

0.80.8

0.60.6

0.40.4

0. 00. 0

00

0.20.2

TP53 (406wt vs 33mvt)p < 0.001TP53 (406wt vs 33mvt)p < 0.001

Su

rvie

Glo

bal

eS

urv

ie G

lob

ale

22 44 66 88 1010 1212

1.01.0

0.80.8

0.60.6

0.40.4

0. 00. 0

00

0.20.2

ASXL1 (376wt vs 63mvt)p = 0.003ASXL1 (376wt vs 63mvt)p = 0.003

Su

rvie

Glo

bal

eS

urv

ie G

lob

ale

22 44 66 88 1010 1212

Application pronostique des profils d’expression génique dans les SMD

A. Pellagatti et al., ASH 2010, # 298

Intérêt diagnostique proposé (étude MILE : Mills et al. Blood 2009) ; valeur pronostique jamais étudiée

Limites : Variabilité inter-patient Puissance ++ Variabilité intra-patient Tri CD34+

Reproductibilité ?

Etude d’Oxford : 125 patients (test : 84, validation : 41)

Expression de 150 gènes corrélée à la survie

3 groupes de risque1.001.00

0.800.80

0.600.60

0.400.40

0. 00. 0

00

0.200.20

Risque faibleRisque intermédiaire

Risque élevé

Risque faibleRisque intermédiaire

Risque élevé

10001000 3000300020002000

Pro

b. s

urv

ieP

rob

. su

rvie Valeur pronostique

indépendante et supérieure à l’IPSS : à confronter à l’avenir aux anomalies moléculaires mais peut rester une stratégie intéressante à l’avenir

Valeur pronostique des mutations dans les SMD

Nouvelles mutations : UTX : pas de valeur pronostique pour le moment

DNMT3A : pronostic péjoratif en survie globale et sans évènements

Pronostic des mutations des gènes connues JAK2 V617F: pronostic favorable en survie globale

TET2 : Pronostic favorable pour la réponse à l’Azacitidine

EZH2 : données discordantes

RUNX1: pronostic péjoratif en survie globale

TP53 : pronostic péjoratif en survie globale

ASXL1 : pronostic péjoratif en survie globale

Données à confirmer car obtenues chez une cohorte de faible effectif, traitée non uniformément (excepté les données sur EZH2 et TET2)

LES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES Coordinateur Coordinateur : Pr Pierre FENAUX Rédacteurs Rédacteurs...

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