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Revue du Rhumatisme 73 (2006) 875–880

Mise au point

Les marqueurs pronostiques des sclérodermies

Prognostic markers for systemic sclerosis◊

Olivier Meyer

Service de rhumatologie, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France

Reçu le 20 octobre 2005 ; accepté le 30 janvier 2006Disponible sur internet le 19 mai 2006

Résumé

Le pronostic des sclérodermies systémiques dépend principalement de l’extension de l’atteinte cutanée qui conditionne la gravité des mani-festations viscérales cardiovasculaires pulmonaires et rénales. Parmi les outils utiles au clinicien certains concernent des paramètres généraux telsque la vitesse de sédimentation et le taux d’hémoglobine : le taux de mortalité est multiplié par 2,5 à 3,0 (selon les séries) en cas de VSsupérieure à 15 ou 25 mm à la première heure ou d’un taux d’hémoglobine inférieur à 12,5 ou 11 g/100 ml. Certains autoanticorps antinucléairessont associés à des manifestations cliniques graves : ainsi les anticentromère sont associés au risque d’hypertension artérielle pulmonaire tardive,les antitopo-isomérases I (Scl 70) à la fibrose pulmonaire, les anti-ARN polymérase III au risque d’hypertension rénovasculaire (crise rénale). Lepronostic vital est directement lié au type d’autoanticorps. À titre d’exemple, dans la série de 1432 sclérodermies de Pittsburgh, les taux de survieà dix ans des formes limitées sont de 88 % en cas d’anti-U1-RNP, 75 % avec les anticentromère, 72 % avec les anti-PmScl, 65 % avec les anti-Th/To. Dans les formes diffuses, cette survie à dix ans est de 64 % pour les antitopo-isomérases, 61 % pour les anti-U3-RNP, 75 % pour les anti-ARN polymérase III. Divers marqueurs pronostiques sont également disponibles pour évaluer le risque d’atteinte viscérale : citons pour l’alvéo-lite pulmonaire fibrosante le taux sérique de KL-6, des protéines du surfactant SP-A et SP-D, du peptide PIIINP du collagène, de l’homocystéine.Pour l’HTA citons le taux sérique de CD40L, du NP-ProBNP, des cellules endothéliales circulantes, des anticardiolipines. Pour l’atteinte vascu-laire citons le taux sérique de VCAM1 et les marqueurs de l’agression oxydative tels les résidus carboxyl. D’autres marqueurs sérologiques sont àl’étude, témoins de l’atteinte viscérale, mais leur valeur pronostique reste à évaluer.© 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Sclérodermie systémique ; Pronostic ; Autoanticorps

Keywords: Systemic sclerosis; Prognosis; Autoantibodies

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1. Introduction

La sclérodermie systémique (ScS) est une connectivite suf-fisamment rare pour être considérée comme une maladie or-pheline par les autorités de santé. Une étude française faite enSeine-Saint-Denis a évalué la prévalence à 158/106 habitants[1]. L’incidence annuelle aux États-Unis varie entre 3 et 21

Adresse e-mail : olivier.meyer@bch.aphp.fr (O. Meyer).◊ Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le

même volume de Joint Bone Spine.

1169-8330/$ - see front matter © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.rhum.2006.01.014

cas/10 habitants selon les enquêtes [2]. Il s’agit pourtant d’uneaffection protéiforme dans ses facteurs étiologiques, sa physio-pathologie et sa présentation clinique, l’étendue et la gravitédes atteintes viscérales, son profil immunosérologique et fina-lement son pronostic fonctionnel et vital à moyen et longterme.

Les médecins en charge de ce type de patients ont doncbesoin de pouvoir chiffrer la sévérité de chaque atteinte d’or-gane, d’évaluer l’importance du handicap fonctionnel et le re-tentissement sur la qualité de vie.

Nous limiterons cette mise au point aux marqueurs biologi-ques du pronostic en séparant les marqueurs généraux du pro-

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nostic tels que la VS ou les différents types d’anticorps antinu-cléaires et les marqueurs propres à un organe tels que le pou-mon, le cœur, le rein, les intestins, les vaisseaux, etc.

2. Rappel des critères de classification

De nombreuses classifications des sclérodermies systémi-ques ont été proposées, mais le fil conducteur commun restel’étendue de l’atteinte cutanée séparant ainsi les formes locali-sées (ne remontant pas au-delà des coudes et des genoux, maispouvant toucher le visage) et les formes diffuses s’étendant auxbras et aux cuisses ainsi qu’au tronc. Depuis 1980, des critèrespréliminaires ont été publiés par l’ACR [3] (Tableau 1), maisces critères sont peu adaptés aux formes débutantes et à certai-nes formes localisées pour lesquelles il n’existe pas d’atteintecutanée étendue au-delà des doigts, pas de nécrose pulpaire etpas de fibrose pulmonaire. Ainsi, en 2001 LeRoy et Medsger[4] ont proposé des critères de classification pour les formesdébutantes en distinguant les sclérodermies systémiques cuta-nées limitées (ScScl) et les sclérodermies systémiques limitées(ScSl) (Tableau 2). Avec ces nouveaux critères, incluant no-tamment les autoanticorps spécifiques de sclérodermie, et enprenant pour « gold-standard » l’avis d’experts, la sensibilitédes critères sur une série de 152 sclérodermies limitées passede 33 à 92 %. L’entité sclérodermie sine scleroderma (absenced’atteinte cutanée) est également admise et est rattachée auxformes limitées représentant 9 % des malades de la série de555 malades de Medsger et al. [4]. Le syndrome CREST oude Thiebierge-Weissenbach est actuellement intégré dans le ca-dre des sclérodermies systémiques cutanées limitées.

Le pronostic vital, exprimé en taux de survie à (cinq ou) dixans, est dépendant du type de sclérodermie systémique et deces critères de classification. Dans l’expérience du centre de

Tableau 1Critères préliminaires de classification de la sclérodermie systémique [3]

Sclérodermie cutanée proximale ou deux des trois critères suivants :Sclérodactylie (doigts ou orteils)Cicatrices pulpaires d'ulcération/perte de substance cutanée pulpaireFibrose pulmonaire des deux bases

Tableau 2Critères de classification des sclérodermies limitées [4]

A. Sclérodermies limitéesPhénomène de Raynaud documenté

clinique avec deux des trois temps successifs (pâleur, cyanose, rougeur)mesure directe de la réponse au froid (retard recoloration ou test de Nielsen)

Soit capillaroscopie périunguéale évocatrice (mégacapillaires et/ou plagesdésertes)Soit présence d'un autoanticorps spécifique de sclérodermie (anticentromère,antitopo-isomérase I, antifibrillarine, anti-PM/Scl, antifibrilline, anti-ARNpolymérase I/III (titre ≥ 1/100)Si le Raynaud est purement subjectif, les critères capillaroscopiques etautoanticorps sont nécessaires. Les syndromes de chevauchement sontacceptés.B. Sclérodermies cutanées limitéesIdem que A plus atteinte cutanée distale au-delà des coudes et genoux. La faceet le cou peuvent être intéressés (le CREST est synonyme de sclérodermiecutanée limitée).

Pittsburgh portant sur 1166 patients (Rodnan puis Medsger etSteen) [5] durant la période 1980–1989, le taux de survie à dixans était de 69 % pour les formes limitées et 56 % pour lesformes diffuses. Dans une série monocentrique plus récentede 309 malades du Canada francophone, les taux de surviedes formes limitées intermédiaires et diffuses à dix ans sontrespectivement de 89, 86 et 62 % si on ne considère que lesdécès directement liés à la sclérodermie (p < 0,0001) [6]. Dansune série multicentrique italienne de 1012 sclérodermies, 279sujets sont décédés, dont 170 de cause connue : la sclérodermieest à l’origine du décès chez 36 % des patients et possiblementà l’origine du décès chez 52 %. Les taux de survie à dix anssont de 75,1 % pour les formes localisées et de 53,4 % pour lesformes diffuses (p < 0,0001) [7].

3. Marqueurs généraux du pronostic

3.1. Vitesse de sédimentation et taux d’hémoglobine

En étude multivariée, il ressort que la vitesse de sédimenta-tion supérieure ou égale à 15 mm à la première heure et untaux d’hémoglobine inférieur à 12,5 g pour 100 ml sont desfacteurs indépendants prédictifs d’une évolution mortelle avecdes rapports de risque de 3,89 pour la VS et 2,37 pour l’hémo-globine. Ces paramètres biologiques sont indépendants de l’at-teinte cutanée du tronc qui ressort de l’analyse multivariée avecun rapport de risque de 3,6 [6]. Ces résultats récents confirmentdes études antérieures multivariées américaines [8] pour l’hé-moglobine inférieure à 11 g pour 100 ml et anglaises (multi-variée) [9] et italienne (univariée) [7] pour la VS supérieure à25 mm à la première heure.

3.2. Autoanticorps antinucléaires spécifiques de sclérodermieet pronostic

Les anticorps antinucléaires sont observés chez 95 % despatients ayant une sclérodermie systémique. Il s’agit d’autoan-ticorps spécifiques des sclérodermies ou des syndromes de che-vauchement associant sclérodermie et autre connectivite. Cesanticorps sont habituellement présents dès le début de la mala-die et, bien que leur taux puisse fluctuer au cours de l’affection,ils persistent inchangés tout au long de l’évolution. Il n’y a pasde changement d’une spécificité à l’autre si bien que les anti-corps antinucléaires constituent une signature biologique fidèlede la maladie. Dès leur description, les auteurs ont établi descorrélations entre la présence de tel ou tel autoanticorps et uneparticularité clinique de la sclérodermie dont certaines ont traitau pronostic vital [10]. Il a été possible d’établir des courbesactuarielles de survie selon le type d’autoanticorps antinucléai-res et celles-ci diffèrent d’un anticorps à l’autre. Il est excep-tionnel (< 1 %) qu’un même patient soit porteur de deux auto-anticorps différents spécifiques de sclérodermie. Le Tableau 3résume les principaux autoanticorps antinucléaires et leurs as-sociations cliniques, soit à une forme limitée, soit à une formediffuse, ainsi qu’à certaines manifestations viscérales [11]. Ain-si, les anticentromères sont plus souvent associés aux scléro-

Tableau 3Principaux autoanticorps spécifiques de sclérodermies systémiques. Principales associations cliniques [5] à partir d’une série de 1432 patients dont 963 ont desanticorps spécifiques de sclérodermie

Autoanticorps Antigène cible Association clinique PrévalenceAnti-Scl 70 ADN topo-isomérase I ScS diffuse (fibrose pulmonaire) 22,2Anticentromère Protéines du kinétochore ScS limitée (HTAP, pertes digitales) 20,3

CENP-A (17 kDa)CENP-B (80 kDa)CENP-C (140 kDa)

Anti-ARN polyméraseIII

Protéines d'un complexe 210–14 kDa ScS diffuse (crises rénales) 8,4

Antifibrillarine/U3RNP

Protéine nucléolaire 34 kDa composée du complexe U3RNP ScS diffuse ou limitée (HTAP, cœur) 3,8

Anti-Pm/Scl Complexe nucléolaire 110–20 kDa Polymyosite (chevauchement PM/ScS) 2,5Anti-U1RNP Ribonucléoprotéines 70 kDa, A et C Connectivites mixtes 5Anti-NOR 90 Protéine 90 kDa de région de l'organisateur nucléolaire ScS diffuse (fibrose pulmonaire) NFAnti-7-2 RNP Protéine nucléolaire 40 kDa complexée aux ARN 7-2 et 8-2 ScS limitée NFAnti-Ku Hétérodimère protéique 70 et 80 kDa PM/chevauchement PM/ScS NFAnti-Th/To Complexes ribonucléoprotéiques ARNse MRP et RNAse P Sclérodermie limitée (crise rénale, fibrose pulmonaire) 5

Tableau 4Variations ethniques de prévalence des autoanticorps au cours de lasclérodermie [14]

Autoanticorps Hispaniques(nombre = 77)[%]

Noirs(nombre = 77)[%]

Blancs(nombre = 191)[%]

AAN 86 84 79Anti-Scl 70 19 16 13Auti-U1 RNP 11 29 5Antinucléolaire 34 34 23Antifibrillarine 7 17 4Anti-Th/To 9 0 6ARN-polyméraseIII

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dermies limitées (dont le syndrome CREST) ainsi que deuxanticorps plus rares, les anti-7-2 RNP et les anti-Th/To.Inversement, les antitopo-isomérase I (Scl70) et les anti-ARNpolymérase III sont plus souvent associés aux sclérodermiesdiffuses. Quant aux anti-U1 RNP, Pm/Scl et Ku, ils sont habi-tuellement observés dans des syndromes de chevauchementcomportant une sclérodermie limitée : les anti-U1 RNP avecles connectivites mixtes, les anti-Pm.Scl avec les polymyosites,les anti-Ku avec les lupus ou les polymyosites [12].

Parmi les principales manifestations cliniques associées à untype d’autoanticorps antinucléaires, il faut rappeler l’associa-tion de la fibrose pulmonaire avec les antitopo-isomérase I,les pertes digitales ischémiques avec les anticentromères,l’HTAP tardive (sans rapport avec la fibrose interstitielle) avecles anticentromères, les anti-U3 RNP/fibrillarine et les anti-Th/To, enfin les crises rénales avec les anti-ARN polymérase III.Des manifestations comme l’HTAP, les crises rénales et la fi-brose pulmonaire vont compromettre le pronostic vital et sontresponsables des différences observées dans les courbes actua-rielles de survie lorsqu’elles sont établies selon le type d’au-toanticorps antinucléaires. Ainsi, dans la série multicentriqueitalienne de 1012 sclérodermies, le taux actuariel de survie àdix ans est de 80,8 % en l’absence d’antitopo-isomérase I etde 72,2 % en présence de cet anticorps. Les sujets avec anti-centromère ont un taux actuariel de survie à dix ans de 85,9 %.Les sujets avec anticorps antinucléolaires (U3 RNP, NOR 90,PmScl) ont une survie à dix ans de 72,6 %.

Dans l’expérience du centre de Pittsburgh (1432 malades)rapportée par Steen [5], le taux de survie à dix ans après lediagnostic, parmi les formes limitées, est de 88 % pour lesanti-U1 RNP, 75 % pour les anticentromères, 72 % pour lesanti-PmScl, 65 % pour les anti-Th/To. Les formes diffusesavec antitopo-isomérase I ont un taux de survie actuariel àdix ans de 64 %, 61 % pour les anti-U3 RNP et de 75 % pourles anti-ARN polymérase III. Dans une série japonaise de 275sclérodermies prises en charge entre 1971 et 1990 le taux desurvie à dix ans est de 93 % pour les anticentromères, 72 %pour les anti-U1 RNP, 66 % pour les antitopo-isomérase I et30 % pour les anti-ARN polymérase I [13].

La répartition des formes cliniques de sclérodermie systé-mique est variable selon les séries et la situation géographiquedes centres, rendant difficile l’interprétation et la comparaisondes statistiques globales de mortalité. Des facteurs génétiquesethniques et environnementaux peuvent rendre compte de cesdifférences. Ces facteurs sont à prendre en compte lorsqu’oncompare la prévalence des différents autoanticorps antinucléai-res d’un centre à l’autre. À titre d’exemple, rappelons uneétude effectuée dans trois groupes ethniques au Texas, d’ori-gine européenne, afroaméricaine et hispanique (Tableau 4).Dans cette étude les anticentromères étaient fréquents chez lessclérodermies d’origine européenne (32 vs 4 % chez les afroa-méricains), les anti-U1 RNP étaient plus fréquents chez lesafroaméricains (29 vs 5 % chez les européens) et les anti-ARN polymérase III étaient plus fréquents chez les hispaniques(26 vs 13 % chez les européens et 20 % chez les afroaméri-cains). Enfin, les anti-Th/To étaient absents chez les afroamé-ricains et présents chez 9 % des hispaniques [14]. Les antifi-brillarine/U3 RNP sont plus fréquents chez les afroaméricains(17 vs 4 % chez les européens), résultat confirmé par une autreétude américaine [15]. La rareté des anticentromère chez lesafroaméricains est confirmée par une étude faite sur 63 scléro-dermies du Zimbabwe [16] : 0 %, et la fréquence chez les su-jets d’origine européenne par une étude australienne (34 %d’anticentromère) et une étude anglaise (30 % d’anticentro-mère) [17].

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Dans des populations japonaises, les anti-U1 RNP sont trèsfréquents : 27,2 % dans l’étude de Kuwana portant sur 275sclérodermies [13], et 35 % dans une autre population [15]avec une très forte association avec les formes limitées (77 vs3 % des formes diffuses).

Les Indiens d’Amérique de la tribu Choctaw sont fréquem-ment atteints de sclérodermie diffuse, laquelle est associée à laprésence d’anticorps antitopo-isomérase I (71 %).

En France, nous avons mené une étude comparant une sériede 127 sclérodermies vues dans notre département de rhuma-tologie, avec une série de 247 sclérodermies de Pittsburgh(États-Unis). Les patients étaient pour 90 % d’origine euro-péenne dans les deux séries. L’ensemble des sérums ont étéétudiés dans un seul laboratoire afin d’éliminer tout biais liéaux méthodes de détection. Les deux populations diffèrentpar la répartition des formes cliniques de sclérodermies puisquenotre centre comportait 19 % de formes diffuses, 54 % de for-mes localisées et 27 % de syndrome de chevauchement contre47, 42 et 11 % à Pittsburgh. La principale différence parmi lesautoanticorps concerne les antitopo-isomérase I, plus fréquentsdans notre série (35 vs 22 %) et la grande rareté des anti-ARNpolymérase III (4 vs 25 %). Les anti-U1 RNP, PmScl et Kusont plus fréquents parmi les syndromes de chevauchement,et pour les anti-U1 RNP chez les sclérodermies ayant débutéavant l’âge de 40 ans (15,5 vs 4,3 % après 40 ans). Nous avonségalement confirmé l’association des anticentromères avec lesformes limitées et des antitopo-isomérase I et anti-ARN poly-mérase III avec les formes diffuses [18].

Plusieurs équipes ont étudié la prévalence des différentesatteintes viscérales d’une ethnie à l’autre en fonction du typed’autoanticorps antinucléaires. Ainsi, dans notre comparaisonentre malades franciliens et malades de Pittsburgh, deux mani-festations de mauvais pronostic sont significativement plus fré-quentes chez les malades américains : parmi les patients avecanticentromère, l’HTAP non secondaire à la fibrose pulmonaireest plus fréquente dans le centre américain : 38 vs 6 %(p < 0,04) à Bichat. Les troubles du rythme cardiaque chezles patients avec antitopo-isomérase I sont plus fréquents dansle centre américain : 23 vs 6 % (p < 0,04) à Bichat. Enfin, lacrise rénale était plus souvent observée dans les formes diffu-ses aux États-Unis qu’en France (17 vs 7 %). Cette différencene s’explique pas par la seule fréquence des anti-ARN polymé-rase III parmi les malades américains, mais aussi par un recru-tement hyperspécialisé aux États-Unis qui disposent de centresde prise en charge multidisciplinaire des sclérodermies.

Ainsi, à côté des anticorps antinucléaires qui n’ont finale-ment qu’une valeur pronostique globale relative, il est néces-saire de disposer d’autres paramètres du pronostic adaptés auxprincipaux organes qui mettent en jeu le pronostic vital : lerein, le cœur et le poumon.

4. Marqueurs sérologiques d’organe et pronostic

À côté des explorations traditionnelles telles que le dosagede créatininémie qui est bien entendu le meilleur paramètrebiologique d’une insuffisance rénale chronique, d’autres mar-

queurs sérologiques ont été proposés pour prédire une atteintesévère d’organe.

4.1. Fibrose pulmonaire

Ainsi, une fibrose pulmonaire évolutive doit être redoutéelorsqu’il existe un taux sérique élevé de protéine KL-6 (KL-6est une glycoprotéine produite par les cellules épithéliales al-véolaires de type II) [19] : des taux normaux ne sont pas asso-ciés à une détérioration ou à la survenue ultérieure d’une fi-brose pulmonaire. Au contraire, des taux sériques élevés oucroissants sont observés parallèlement à la progression de lafibrose pulmonaire [20].

D’autres protéines plus spécifiques du poumon, telles lesprotéines A et D du surfactant (SP-A et SP-D) sont élevéesdans le sérum des patients avec alvéolite interstitielle. Demême le taux sérique d’un peptide, le PIII NP, reflétant la syn-thèse du collagène, est habituellement élevé en cas d’alvéoliteinterstitielle, mais son origine pulmonaire n’est pas exclusive,les fibroblastes activés de la peau étant également à l’origine decette élévation du taux sérique [21]. Le taux d’homocystéineplasmatique est également corrélé avec la sévérité de l’atteintepulmonaire [22].

Récemment, le dosage de la chémokine PARC (ou CCL18)sérique (pulmonary and activation regulated chemokine) amontré une élévation d’autant plus grande qu’il existe une fi-brose pulmonaire évolutive. Ce dosage s’est avéré plus sensibleque celui des protéines KL-6 et SP-D [24].

4.2. HTAP

● Le CD40L sérique, issu de lymphocytes T activés, est élevéchez les sclérodermies par rapport aux sujets témoins. Lestaux sont plus élevés dans les formes diffuses. Une corréla-tion a été établie avec l’existence d’une HTAP mais aussid’ulcérations digitales [25] ;

● le NT-Pro BNP (brain natiuretic peptide = BNP), issu duclivage de la pro-BNP est élevé chez les patients dévelop-pant une HTAP (sensibilité 90 % ; spécificité 90,3 %, valeurprédictive négative 90 %) au cours de la sclérodermie etpeut servir au dépistage et au suivi des patients traités [26] ;

● la détection par cytométrie au flux de cellules progénitricesde cellules endothéliales circulantes (phénotype CD34+,CD62+, CD45-, P1H12+) est, semble-t-il, bien corrélé à lasévérité de l’hypertension artérielle pulmonaire [27]. Plusfacile à doser, les anticorps anticardiolipines sont plus sou-vent présents chez les malades avec HTAP que sans HTAP(72,7 vs 35,7 % dans l’expérience de Launay et al. [28].L’endothéline A est élevée chez les patients ayant une sclé-rodermie localisée avec HTAP. Son taux est corrélé aveccelui du facteur Willebrand circulant (sWF) [29].

4.3. Vaisseaux

L’atteinte du lit vasculaire peut être appréhendée par le do-sage des marqueurs d’adhésion tel le sVCAM1 et les mar-

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Tableau 5Principaux marqueurs sériques recommandés par le sous-comité des variablesbiologiques des sclérodermies [33–35]

Cellules productrices Variables à dosersystématiquement

Variables à confirmer

Endothéliales sWF VCAM1, Esélectine

VWF propeptide(endothéline 1)

Fibroblastes PIII NPP TIMP-1, CTGFLymphocyte T sIL2 R CD30, IL17Lymphocyte B Autoanticorps

antinucléairesAnticentromèreAntitopo-isomérase IAnti-ARN

polymérase IIIAutres VS, hémoglobine, CPK CRP, matériel génétique

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queurs de l’agression oxydative tels les résidus carbonyl [30].D’autres marqueurs sont proposés, tel le taux sérique de kalli-créine tissulaire qui n’est pas différent entre sclérodermies lo-calisées et diffuses, mais avec les altérations capillaroscopiquestraduisant une maladie active [31]. Il en est de même du tauxsérique d’IL13 [32], mais ces deux marqueurs n’ont pas dé-montré leur intérêt pronostique.

5. Conclusion

Outre les marqueurs sérologiques spécifiques d’organe, ilest possible de dégager les indicateurs biologiques fondés surle type de cellules impliquées dans la physiopathologie dessclérodermies systémiques : les cellules endothéliales, les fi-broblastes et les cellules du système immunitaire, lymphocytesT et B. Le Tableau 5 regroupe ces indicateurs proposés par unconsensus d’experts réunis pour uniformiser les pratiques d’ex-ploration des malades souffrant de sclérodermie [23].

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