Les critères de jugement dans les Les critères de jugement dans les essais cliniques.essais cliniques.

Pr. Laurent Monassier

DIU-FIEC

PlanPlan

I. Définitions

II. Classification des critères de jugement

III. La notion de pertinence d’un critère de

jugement

IV. Quantification des données subjectives

I. DéfinitionsI. Définitions

Critère de jugement: Critère de jugement: LALA notion notion fondamentale de lfondamentale de l’’essai clinique !essai clinique !

La comparaison des traitementschoix raisonné, toujours discutable des meilleurs critères possibles pour évaluer l'efficacité et la tolérance.Très intéressant pour le clinicien car conduit à mener une réflexion autour de l’objectif d’un traitement.

Définitions:Définitions:

Dans l'idéal, ce critère doit:

Pertinent (répond au problème posé)

Signifiant en termes cliniques

Consensus dans la communauté médicale

Disponible chez tous les sujets

Recueil qui ne soit pas pénible pour les patients

Mesure: facile, précise, reproductible

Sensible (apte à déceler de petites différences)

Objectif (ne prête pas à discussion)

Unique (ne combinant pas plusieurs tests)

II. Classification des critères de II. Classification des critères de jugementjugement

Hiérarchisation des critères de Hiérarchisation des critères de jugement.jugement.

Critère " principal " (utilisé pour le calcul du nombre

de sujets nécessaires à la mise en évidence de la

différence espérée entre les traitements). Il s’agit de

préférence d’un critère CLINIQUE.

Critères " accessoires " (secondaires) : dont il n'est pas

question de majorer ultérieurement l'importance, au

vu des résultats.

Choix en fonction du type dChoix en fonction du type d’’essaiessai

Exemple des leucémiesType d’essai Critères

Fondamental (explicatif) Expression d’un marqueur

CaryotypeBlastose médullaire

Taux de réponse hématologique

Taux de rémission complète

Durée de rémission complète

Nbr jours d’hospitalisationQualité de vie

Durée de survie sans maladie

Survie globaleClinique (démonstratif)

Autres critères de jugement.Autres critères de jugement.

Critère « intermédiaire » (critère clinique validé dont la

mesure est corrélée au critère principal de jugement).

Critère « de substitution » (critère non clinique validé dont

la mesure est corrélée au critère clinique).

Critère « de substitution proposé »   (critère non validé

dont la mesure pourrait être corrélée au critère clinique et

pour lequel l’essai servira de validation).

Critères de jugement dans lCritères de jugement dans l ’’étude étude VINTAGE MI.VINTAGE MI.

Résultat: étude stoppée pour surmortalité dans le groupe recevant la L-arginine.

Les critères combinés.Les critères combinés.

Association de critères de jugement souvent disparates

pour former un critère unique sur lequel portera

l’analyse statistique.

Exemple: analyse de l’effet d’un traitement de

l’insuffisance cardiaque sur un critère combiné

associant: décès + nombre d’hospitalisations + morts

subites réanimées + greffe cardiaque

Combinaisons de critères dans lCombinaisons de critères dans l ’’étude étude VALIANT.VALIANT.

Intérêt des critères combinés.Intérêt des critères combinés.

•Augmentation de la probabilité de mettre en évidence

une différence "statistiquement significative" entre les

médicaments comparés.

•Particulièrement lorsque l'essai est de taille réduite ou

lorsque des médicaments, d'actions voisines, s'avèrent

difficiles à départager.

Problèmes posés par les critères Problèmes posés par les critères combinés.combinés.

•Quelle est l’utilité d’un critère combiné pour le médecin ?

•Bien distinguer la différence" statistiquement significative"

de celle qui s'avère cliniquement signifiante : c'est de la

seconde, et uniquement de la seconde dont nous avons à

nous soucier !

•Préférer un critère simple et unique.

•Peut se retourner contre le concepteur de l’essai (inclus un

critère non modifié ou aggravé par le traitement).

Stabilité du critère dans une étude.Stabilité du critère dans une étude.

En pratique, on prendra garde à :veiller à ce que l'appréciation du critère de jugement se fasse de la même manière dans les groupes et pour chacun des patientsstandardiser les conditions et les techniques de mesure, former et entraîner les observateurs, principalement dans le cadre d'essais multicentriquespréciser le moment de recueil du critère, le même pour tous les patients de l’étudefaire impérativement évaluer le critère en insucentraliser la mesure du critère (dosage) surtout en cas de grande variabilité, ou sa lecture lorsque cette dernière est très délicate ou nécessite un matériel sophistiqué et/ou peu répandu.

III. La notion de pertinence dIII. La notion de pertinence d ’’un un critère de jugementcritère de jugement

Pertinence dPertinence d’’un critère de un critère de jugementjugement

Intermédiaire ou principal (clinique)Principal ou secondaireSimples ou combinés

Signification statistique: p, ICSignification clinique

Exemples de critères de jugementExemples de critères de jugement

Cholestérol en prévention C.V. ?Tension artérielle ?HbA1c et diabète ?

Densité os si ostéoporose ?Tour de mollet pour un phlébotonique ?

Mortalité CV + accidents C.V. ESV pour un antiarythmique en postinfarctus ?Périmètre de marche pour un vasodilatateur ?

Jours de maladie en cas de varicelle ?

Pertinence des critères de Pertinence des critères de jugementjugement

Artériopathie des membres inférieurs

* Mesure du périmètre de marcheaugmentation significative de 20 m

quel est le service médical rendu au patient ?

Quel intérêt de passer de 200m à 220m?

* Fréquence du succèsfréquence des patients retrouvant sous traitement un

périmètre de marche de 500m

La notion de pertinence clinique: La notion de pertinence clinique: une petite histoire …une petite histoire …

Après infarctus, l'existence d'extrasystoles ventriculaires augmente le risque de mort subite

Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les ESV

A partir de ces donnés, ces traitements ont été prescrits pour prévenir la mort subite...

sans essais sur critères cliniques ...

Etude CAST (1989)Etude CAST (1989)Cardiac Arrhythmia Suppression TrialCardiac Arrhythmia Suppression Trial

Objectif: évaluer si la suppression des troubles du rythme

cardiaque améliore la survie dans le post-infarctus.

Schéma: randomisée, double insu, contrôlée contre placebo.

Malades: 2309, 6 jours à 2 ans après un infarctus du myocarde,

arythmies ventriculaires.

Suivi: 10 mois (=traitement chronique)

Traitements: encaïnide, flécaïnide ou moricizine (classe 1)

LL ’’étude CAST: résultats.étude CAST: résultats.

Décès / n mortalité

groupe traité 39 / 432 9%

groupe contrôle 18 / 423 4%

RR=2.13, p<0.05

80 000 décès induits par le traitement aux USAplus que la guerre du Vietnam (Moore)

Antiarythmiques dans le post-Antiarythmiques dans le post-infarctus ?infarctus ?

Extrasystolesventriculaires

Mort subite

Flécaïnide

Démontré

Dém

ontr

é

non vérifié dans la confrontation à la réalité

Spéculatif

Pertinence du critère de jugement: Pertinence du critère de jugement: nombre de sujets à traiternombre de sujets à traiter

Le nombre de sujets à traiter (NST) pour prévenir 1 événement: NST=1/(TETémoin-TETraité)

TE: taux d’évènementsExempleTETémoin: 8%TETraité: 6%Réduction de 25% du taux d’évènements … super, non?

NST = 1/0,02 soit 50Pour prévenir 1 événement, il faut traiter 50 maladesPertinent?

IV. Quantification des données IV. Quantification des données subjectivessubjectives

1. L ’échelle numérique

2. L ’échelle visuelle analogique

3. L ’échelle comportementale

4. Les questionnaires

MéthodesMéthodes

Application à l’évaluation de la douleur

1. Echelles numériques

La douleur est:

Absente =0

Légère =1

Modérée =2

Importante =3

Très importante =4

Insupportable =5

Facilement comprise, auto-évaluation.On demande au patient de coter sa douleur: aboutit à créer des classes.

Echelles numériques « imagées »

ou

Echelles numériques « imagées »

Echelles numériques « imagées »

Echelles numériques : validation internationale.

Assistance « culturelle » à la cotation

Ajout de données cinétiques et cliniques à l’échelle numérique.

On peut inclure des échelles On peut inclure des échelles numériques dans un numériques dans un

questionnaire.questionnaire.

Exemples dans une étude sur les effets d’un antiépileptique …

Question 1Question 1

Question 36Question 36

Question 38Question 38

Notions importantes pour renforcer les résultats Notions importantes pour renforcer les résultats obtenus avec les échelles numériques.obtenus avec les échelles numériques.

Répéter les interrogations avec des formulations de questions

différentes.

Changer l’orientation des échelles (verticale vs horizontale).

Changer les valeurs sur les échelles (1 à 5 vs 0 à 100).

Inclure les échelles dans un questionnement standard.

2. Echelles visuelles analogiques (EVA)

Exemples d’EVA (1)

Exemples d’EVA (2)Vu par le patient

Vu par l’investigateur

Exemples d’EVA (3): en pédiatrie.

Vu par l’enfant

Vu par l’investigateur

Exemples d’EVA (4):en pneumologie pour évaluer une dyspnée.

Vu par le malade

Vu par l’investigateur

Echelle visuelle analogique : intérêts et limites.

•Facilement comprise, le patient s’évalue lui même.

•La référence.

•Sensible.

•Permet d’évaluer un continuum douloureux.

•N’est pas utilisable chez des handicapés mentaux ou des

malades ayant des troubles visuels.

•C’est le patient qui doit positionner le curseur.

3. Echelles comportementales

Recueillir et comptabiliser les signes présents:

Oui: 1 Non: 0Visage crispé Grimace Position fœtale Gémissement Problème de communication Agressivité Refus de l’alimentation Agitation Rétraction Cris, pleurs

Total /10

Echelle comportementale : intérêts et limites.

•Evaluation par l’investigateur.

•A partir de signes cliniques.

•Nécessite la formation des investigateurs

(homogénéité).

•Utilisée chez des patients qui n’expriment pas leur

douleur (sujets âgés).

•Aboutit à fixer un score.

4. Les questionnaires

Recueil d’un ensemble de données cliniques aboutissant à un profil subjectif (intéressant pour un suivi clinique).

Application importante à l’évaluation de la qualité de vie.

On peut lui appliquer un système de cotation.

Télé 7 JoursAoût 2013

Exemple de la douleur:l’échelle Doloplus.

Questionnaire rempli par l’investigateur.

Echelle hospitalière d’anxiété et de dépression.

Questionnaire rempli par le patient et aboutissant à un score.

FinFin