DIU-FIECL’essai contrôlé

Pr. Laurent MonassierPharmacologie - Strasbourg

La recherche biomédicale: de Claude Bernard à l’ « evidence-based medicine »

Une conception rationnelle de l’activité médicale.

« La médecine expérimentale est … la médecine arrivée à son développement entier … c’est à dire à l’état d’une science dans lequel la pratique repose sur des théories

expérimentales précises. »Claude Bernard

Fondamental car renvoie aux fondements de la pratique médicale en faisant la différence entre l’empirisme et le rationalisme.

Dialogue entre un médecin et son malade:

Malade « Pourquoi devrais-je vous croire? »Médecin « Voilà ce que j’ai fait et ce que j’ai observé. Vous pouvez faire la même chose, et vous arriverez aux mêmes conclusions »À partir de Ghiglione et Richard, 1992

Empirisme: exclusion de tout raisonnement de l’observation et de l’expérienceRationalisme: correspond à la mise en place d’une expérience destinée à répondre à une question

Mise en place des fondements d’une approche scientifique pour la médecine. Les étapes d’une démarche biomédicale.

OBSERVATION

EXPERIMENTATION

Empirique (fruit du hasard)

Scientifique (on va à la recherche consciente de

l’observation)

Empirique (sans idée préconçue)

Scientifique (vérification d’une hypothèse)

Description d’un cas

Cohorte rétrospective

Cohorte prospective

Essai clinique contrôléEssai thérapeutique

L’essai clinique en quelques mots clés

Essai prospectif: l’essai part à la recherche et va donc générer des données ≠ d’une étude rétrospective qui reprend des données déjà obtenues. Avantage du prospectif: contrôler les conditions expérimentales.

Essai randomisé: random (tirage au sort)

Contrôlé: par rapport à un traitement de référence (placebo ou référentiel connu)

Insu: « aveugle » (blind); simple ou double insu

Echantillon: extrait ± représentatif de la population d’intérêt

Puissance: capacité d’une étude à démontrer l’hypothèse

Perdus de vue: sorties de l’étude

Observance: respect du schéma thérapeutique (>85% dans les essais). Mise en place de moyens de mesure.

PHASES des essaisPhase 1: sécurité d’emploiPhase 2: dose/réponse (efficacité), sécuritéPhase 3: efficacité, sécurité (conditions de l’AMM)Phase 4: terrain, maniement en conditions réelles

Niveau de preuve des études cliniques

Niveau 1 Essais comparatifs randomisés de forte puissanceMéta-analyses d’essais comparatifs randomisésAnalyse de décision basée sur des études bien menées

APreuve scientifique établie

Niveau 2 Essais comparatifs randomisés de faible puissanceEtudes comparatives non randomisées bien menéesEtudes de cohorte

BPrésomption scientifique

Niveau 3

Niveau 4

Etudes cas/témoin

Etudes comparatives biaiséesEtudes rétrospectivesSéries de casEtude épidémiologiques descriptives

CFaible niveau de preuve

scientifique

Types d’études Force des recommandations

* Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé

Deux types d’essais cliniques

Explicatif PragmatiqueObjectif savoir pratiqueRisques α et β γOptimum biologique pratiqueCritère objectif subjectifNbr critères 1 plusieursNbr mesures 1 plusieursAbandons de tt biais récupérables

La démarche expérimentale scientifique

Observation

Hypothèse

Confirmation/Infirmation

Encore faut-il que la réponse à la question posée soit objectivable !

La réalité observée doit donc être:

Organisée (répondre à des règles biologiques)

Observable (existe en dehors de la perception consciente)

Mesurable (pour être quantifiée)

Explicable (répondre à une logique précise)

L’essai contrôlé est donc …

Une EXPERIMENTATION SCIENTIFIQUE

Schéma expérimental d’un essai contrôlé

Groupe A Groupe BEtat initial

+Evolution spontanée

+

EFFET de A+

Erreurs de mesure, d’appréciation, biais …

Etat nouveau

Etat initial+

Evolution spontanée+

EFFET de B+

Erreurs de mesure, d’appréciation, biais …

Etat nouveau

Tirage au sort(randomisation)

Suivi

Différence?Quelle différence?

Que faut-il faire pour concevoir un essai contrôlé ?

1. Formuler une hypothèse

2. Identifier la population de l’essai

3. Déterminer un objectif clinique (un critère de jugement)

4. Identifier et standardiser la méthode de mesure

6. Mettre en place les conditions de la comparabilité

En amont: avoir bien observé = connaître la maladie à laquelle on s’intéresse

5. Concevoir un essai puissant(capable de mettre une différence en évidence)

Physiologie

Physiopathologie

Thérapeutique

Identification de la population de l’essaiCritères d’inclusion (réalistes !) Critères d’exclusion

Biologiques (médicaux)Caractéristiques de la population:âge, sexe, grossesse (?), critères de définition d’une maladie, gravité, période de stabilisation, compréhension/observance, traitements associés et/ou antérieurs, pathologies associéesPopulation à laquelle on pourra extrapoler les résultats

Degré d’homogénéité de la population?Groupes comparables

AdministratifsInformation donnéeConsentement signéTuteur légalAssurance maladie

Biologiques (médicaux)Patients à risquePathologie(s) associée(s)Pas d’indication pour le produit de l’essaiIntolérance à un composantContre-indication(s) à une exploration prévue dans l’essai ou à un des traitements de l’étude

AdministratifsNon respect d’un ou plusieurs éléments prévus dans les critères d’inclusion

Lancet (2010) 376: 875-885

Déterminer un objectif clinique

≠ de l’hypothèse

Exemple

Hypothèse: le traitement B est supérieur au traitement A

Objectif: sur quel critère doit porter la différence ?

UN SEUL OBJECTIF PAR ESSAI(c’est sur lui que se base le calcul de l’effectif et la

puissance de l’essai)

Identifier et standardiser la méthode de mesure

Une bonne méthode de mesure du critère principal de jugement doit être:1. Adaptée au critère principal de jugement2. Facile à faire3. Reproductible (par un même opérateur ou un même centre;

variabilité « intra-individuelle »)4. Disponible dans tous les centres de recherche5. Standard (méthode, formation des personnels; variabilité

« inter-individuelle »)6. Centralisable si nécessaire (réalisation et/ou lecture)7. Permettre un traitement statistique

Concevoir un essai puissantLa puissance d’un essai

Différents niveaux

1. Méthodologique: schéma de l’essai.

2. Pharmacologique: critères d’inclusion et

d’exclusion, choix de la dose, observance.

3. Statistique

Groupes parallèles

Pré-inclusion

Tirage au sort(randomisation)

Groupe 1: placebo

Groupe 2: traitement testé

Groupe 3: comparateur

Analyses intermédiaires Analysefinale

Groupes parallèles

Intérêts:idéal pour comparer, le plus « facile » à construirePlusieurs groupes possiblesPas de restriction en cas de pathologie évolutiveLimites:nécessité d’avoir des groupes très comparables au départ. Rapport au « monde réel » ?Effectif important avec risque majeur des sorties d’essai (perte de puissance)

Essai croisé(« cross over » ou « chassé croisé »)

Période depré-inclusion

Période 1 Période 2

Sevrage

Randomisation: sujets et ordre des traitements

Evaluation 1 Evaluation 2

Essai croiséIntérêts:Comparaison intra-individuelleOrdre randomisé (puissance forte)Réduction de l’effectifLimites:Patient égal à lui-même pendant tout l’essai (pathologie stable)Risque de conditionnement des sujets par les tests (perturbation de l’évaluation)Analyse simultanée de « l’effet temps » et de « l’effet traitement »

Bien pour: études de cinétique, études d’interactions médicamenteuses, essais brefs.

Essai séquentielPrincipe: on entre dans l’essai des couples de sujets équivalents avec des traitements randomisés. On stoppe le protocole quand la démonstration est faite.

Tt B

Tt A

B=A

A>B

B>A

Essai séquentiel

Intérêts:Pouvoir démarrer une étude quand on n’a

aucune idée de la différence observableNe pas se tromper en calculant l’effectif

Limites:Évaluation permanente de l’effet (respect de

l’insu?)

La puissance pharmacologique

Traitement à l’essaiPuissance pharmacodynamique, choix de la dose, relation effet/dose, schéma d’administration, voie d’administration,

seul ou associé, observance, tolérance, durée de l’étude

Traitement comparateurPuissance pharmacodynamique, placebo, pertinence

pratique, choix de la dose, relation effet/dose, schéma d’administration, voie d’administration, seul ou associé,

observance, tolérance, durée de l’étude

Puissance statistiqueRisque aRisque b et donc de la puissance de l’essai (1-b)Perte de puissance si:

Nombre de comparaisons (nombre de groupes, nombre d’analyses intermédiaires, test bilatéral)

Groupes d’effectifs inégaux (sorties d’essai, perdus de vue traités selon l’hypothèse du biais maximal ou analyse en intention de traiter)

d: différence attenduePerte de puissance si:

d faibleDispersion des critères de jugement lors de l’inclusionVariabilité du critère de jugement: les facteurs confondants (facteur

placebo, évolution spontanée, rythme nycthéméral, notion de régression à la moyenne)

Un moyen de réduire la dispersion du critère de jugement

Régression à la moyenne.Justification des périodes de pré-inclusion

Temps

Variabilité du caractère étudié

Répétition des mesures

La valeur retenue estprobablement la bonne.

Pré-inclusion

Mettre en place les conditions de la comparabilité

Randomisation (tirage au sort)

Absence d’autosélection:

Laisser les groupes tels que randomisés

Garder les sorties d’étude dans l’analyse

Analyser en « intention de traiter »

Bilan des 1/3 facteurs (facteurs confondants: risques

d’induire une variabilité de la réponse)

Après l’essai: analyser les résultats et les

confronter à l’hypothèse. La pertinence clinique.

Différence

Non significative (compatible avec les seules variations d’échantillonnage)

Significative (peu probable en raison des seules variations d’échantillonnage)

P> seuil fixé (0,05; 0,01 …)P< seuil fixé (0,05; 0,01 …)

Traitements équivalents(à vérifier dans un essai d’équivalence ou de non infériorité)

Différence non mise en évidence

Fluctuations d’échantillonnage(essai pas assez puissant)

Comparaison trop peu sensiblePas assez de sujetsCritère de jugement variablePuissance pharmacologique faible

Si p=0,05, dans 95% des cas c’est VRAI: la différence est réelle

Si p=0,05 dans 5% des cas c’est FAUX: la différence n’existe pas

Intéressant?

Négligeable?

Fluctuations d’échantillonnage

Biais

Biais générauxBiais de sélection: mauvais respect des critères d’inclusion, groupes non comparables au départ. Contrôle: randomisationBiais de sélection différentiel: recrutement non significatif d’un centre particulier (« effet centre »). Contrôle: choix des investigateursBiais de notoriété: un investigateur ne déclare que des malades particuliers. Contrôle: audit des cahier d’observationBiais d’information: communication des patients entre eux. Contrôle: insuBiais de confusion: établissement d’une fausse relation entre le traitement et un effet observé. Contrôle: groupe contrôle de référenceBiais de causalité inversée (= biais protopathique): ex: le symptôme décrit était présent avant le début de l’essai. Contrôle: critères d’inclusionBiais d’analyse: mesure du critère de jugement non réalisée de manière homogène. Contrôle: double insuBiais de publication: cas des méta-analyse où seuls les résultats positifs sont publiés.Biais d’attrition: patients randomisés écartés de l’analyse …

Pour éviter un biais d’attritionGestion des déviants d’un essai: l’analyse en « intention

de traiter ».

Que faire dans un essai si:Arrêt prématuré du traitement (manque d’efficacité, trop d’effets indésirables, guérison, mauvaise acceptation du traitement, évolution de la maladie)Absence de prise du traitementMauvaise prisePrise d’un traitement interditMauvaise inclusionNon présentation aux visites de suiviSortie d’essai (décès, déménagement sans laisser d’adresse …)Données manquantes (dossier non complet ou mal rempli)

Les « sortir » de l’analyse ?

Faire une analyse en intention de traiter ?

1. Destruction de la comparabilité initiale des groupes.

2. Et si le retrait du protocole était lié au traitement ?

L’arrêt du traitement n’est donc pas indépendant de

l’effet du traitement.

Considérer tous les déviants comme un échec du traitement.

Analyse en intention de traiter:

InconvénientPerte de puissance statistique. Il faut donc faire « la chasse » aux écarts de protocole.

AvantagesLimitation des biaisReprésentation de la situation réelle (lien entre l’observance et les effets secondaires)

Méthodologie de l’essai de Phase IIIPRINCIPESNécessité d’une comparaisonEchantillons comparablesPopulation définieMaintenir cette comparabilité pendant tout l’essaiPOINTS ESSENTIELSQuelle est la question posée?Quel(s) est/sont le(s) critère(s) de jugement?Quel type de population inclure?Quels traitements doit-on comparer?Quel est le schéma expérimental le mieux adapté?Combien de patients faut-il inclure?Quelles sont les procédures statistiques à mettre en œuvre?

Les dix commandements de l’essai thérapeutique(grille d’analyse d’un essai clinique)

1. Essai contrôlé? Par quoi?2. Etude randomisée?3. Essai en insu (aveugle)? Simple? Double?4. Calcul du nombre de sujets nécessaires? Sur quelles bases?5. Définition claire de la population?6. Un critère principal de jugement unique, clinique et pertinent?7. Analyse en intention de traiter?8. Analyse en fin d’étude sur la totalité des patients inclus?9. Différence statistiquement significative?10.Différence cliniquement significative (pertinente)?

FIN

Quelques notions de statistique :1. Le risque relatif (RR): ratio entre le taux d’évènements du groupe

traité par rapport au groupe témoin (TETraité/TETémoin).Ex: TE=Nbr évènements/Nbr total de malades

2. L’intervalle de confiance (IC): place les bornes (M±2SD) entre lesquelles on a n% de chances qu’une autre série comparable de malades se trouve.

3. Le nombre de sujets à traiter pour prévenir 1 événement: NST=1/(TETémoin-TETraité)

4. L’Odd (cote): nombre de malades qui présentent l’événement/nombre de malades qui ne le présentent pas. Proportion de malades par rapport aux sains (il y a n fois plus de malades que de sains dans ce groupe).Odd-ratio: rapport des 2 Odds dans les 2 groupes.OR= Odd expérimental/Odd témoinSi >1: traitement néfaste; si <1: traitement bénéfique.