Les bisphosphonates oraux dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique

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Revue du Rhumatisme 73 (2006) 817–827

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : thierry.thom

1169-8330/$ - see front matter ©doi:10.1016/j.rhum.2006.05.005

Les bisphosphonates oraux dans le traitement
de l’ostéoporose postménopausique
Oral bisphosphosphonates in the treatmentof postmenopausal osteoporosis

Thierry Thomasa,*, Véronique Breuilb, Karine Briotc

a Service de rhumatologie, Inserm EO366, CHU de Saint-Étienne, boulevard Pasteur, 42055 Saint-Étienne cedex 02, Franceb Service de rhumatologie, CHU de Nice, Nice, France

c Service de rhumatologie, hôpital Cochin, APHP, Paris, France

Reçu le 6 mars 2006 ; accepté le 19 mai 2006Disponible sur internet le 27 juin 2006

Mots clés : Bisphosphonates ; Ostéoporose ; Traitement

Keywords: Bisphosphonates; Osteoporosis; Treatment

Au cours de ces dernières années, les bisphosphonates(bisP) se sont imposés comme la classe thérapeutique de réfé-rence dans de nombreuses indications grâce à leur action depuissants inhibiteurs de la résorption osseuse. Leur utilisations’est largement développée en clinique dans les pathologies oùexiste une hyper-résorption osseuse, telles que l’ostéoporose, lamaladie de Paget, le myélome multiple, les métastases osseuseset les hypercalcémies malignes.

1. Données pharmacologiques

Les bisP sont des composés synthétiques, analogues struc-turaux du pyrophosphate inorganique. Le radical P-C-P est res-ponsable des propriétés physicochimiques de la molécule, enparticulier, de son affinité pour l’os. Sa résistance à l’hydrolyseenzymatique de la phosphodiestérase explique que les bisP nesont pas catabolisés et sont excrétés sous forme intacte. Ainsi,compte tenu de la vitesse du remodelage osseux, leur durée devie dans l’organisme est importante et ils restent très vraisem-blablement actifs une fois libérés de la matrice osseuse par lesostéoclastes. Leurs propriétés respectives dépendent de deux

[email protected] (T. Thomas).

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chaînes latérales, R1 qui détermine principalement la puissanced’attachement à la matrice et R2 qui influence la puissanced’inhibition ostéoclastique des molécules. In vitro, ils inhibentla résorption osseuse avec une puissance variant largementd’une molécule à l’autre. Cependant, cet effet différent sur larésorption osseuse in vitro ne préjuge pas de l’efficacité cli-nique des bisP, notamment dans le traitement de l’ostéoporosepostménopausique. On distingue différents types de bisP enfonction de la structure de leur chaîne latérale :

● les amino-bisP : alendronate (ALN), pamidronate, ibandro-nate (IBN) ;

● les bisP cycliques : risédronate (RIS) (qui contient un atomed’azote), zolédronate ;

● les bisP non aminés : étidronate, clodronate.

L’absorption digestive des bisP administrés par voie oraleest faible (inférieure à 3 %). La présence d’aliments ou deminéraux (en particulier le calcium) au cours de la mêmeprise réduit encore cette faible absorption. La sensibilité de lamuqueuse œsogastrique aux bisP a pu conduire dans de rarescas à des épisodes d’œsophagite ou de gastrite. Cette possibi-lité d’évènements indésirables justifie, pour les bisP, le respectdes conditions d’administration et des contre-indications.

mailto:[email protected]

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L’étidronate, l’ALN et le RIS disposent à ce jour d’uneautorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitementde l’ostéoporose postménopausique et bientôt l’IBN par voieorale mensuelle ou par voie intraveineuse trimestrielle. D’au-tres bisP injectables tels que le zolédronate en administrationannuelle sont en cours d’évaluation dans l’indication d’ostéo-porose postménopausique.

2. Mode d’action

Au niveau tissulaire, l’action de tous les bisP est compa-rable : ils inhibent le remodelage osseux. On observe une dimi-nution de la résorption et, dans un deuxième temps, de la for-mation osseuse, sans diminution de l’activité ostéoblastique àl’échelon de chaque unité de remodelage ; la diminution dunombre d’unités de remodelage recrutées dans le cycle pardiminution de la résorption ostéoclastique, première étape dece cycle, rend compte de ce phénomène [1]. De plus, la quan-tité d’os formé par unité de remodelage, mesurée par l’épais-seur d’os nouvellement formé, n’est pas diminuée, voire mêmeaugmentée [1].

Sur le plan densitométrique, les bisP entraînent une aug-mentation de la densité minérale osseuse (DMO), paramètreimportant dans l’estimation de la résistance osseuse. Troismécanismes principaux sont discutés :

● la diminution de l’espace de remodelage, notamment dans legain de DMO observé les six premiers mois ;

● la meilleure minéralisation secondaire, c’est-à-dire à longterme grâce à la vitesse de renouvellement plus lente ;

Fig. 1. Schéma du mécanisme d’

● la balance osseuse positive à l’échelon de chaque unité deremodelage.

Au niveau cellulaire, on s’accorde pour reconnaître l’ostéo-claste comme la cellule cible des bisP. Différents mécanismesd’action, probablement intriqués, sont proposés (Fig. 1). L’in-hibition du recrutement des ostéoclastes par un effet direct surles précurseurs ostéoclastiques est discutée et semble surtoutdécrite avec les bisP de première génération. Une inhibitionde l’adhésion cellulaire à la matrice osseuse et de l’activitédes ostéoclastes matures a été démontrée dans différents modè-les [2,3]. On observe, par ailleurs, des modifications morpho-logiques des ostéoclastes actifs sous l’effet des bisP [4]. Enfin,ces derniers sont inducteurs de l’apoptose des ostéoclastes [4].

Pour mémoire, la propriété d’inhibition de la dissolution del’hydroxyapatite attribuée aux bisP ne rend pas compte de lapuissance pharmacologique des différents bisphosphonatesobservée in vivo : les faibles concentrations nécessaires à l’ac-tivité pharmacologique des amino-bisP actuellement utilisésn’entraînent aucune modification des propriétés de dissolutionminérale de l’os, contrairement à l’étidronate de première géné-ration.

Au niveau moléculaire, le mode d’action principal desamino-bisP ingérés par les ostéoclastes passe par l’inhibitionde la farnesyl diphosphate synthétase de la voie du mévalonate,un précurseur du cholestérol [5]. Cela empêche l’incorporationdu mévalonate au sein de lipides isoprénoïdes tels que les gera-nylgeranyl ou farnesyl diphosphates et prévient ainsi la prény-lation (c’est-à-dire la fixation de ces derniers) sur de petitesGTPases telles que ras, rho, rac ou rab (Fig. 2). La perte decette prénylation conduit à la plupart des effets moléculaires

action des bisphosphonates.

Fig. 2. Interaction des bisphosphonates et des statines dans la voie de synthèsedu cholestérol.D’après H. Fleisch 2000, Bisphosphonates in Bone Disease.

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des amino-bisP, incluant l’altération de l’arrangement du cyto-squelette et de la bordure plissée, la diminution du trafic devésicules intracellulaire ainsi que la stimulation de l’apoptosecellulaire par activation de la caspase 3.

Les bisP non aminés ont un mode d’action différent. Ilsprésentent de grandes similitudes avec les pyrophosphates etse substituent aux groupements phosphates de l’ATP, aboutis-sant à la formation d’analogues non hydrolysables et condui-sant à l’apoptose, sans activation de la caspase 3. Compte tenude cette homologie avec les pyrophosphates, ils inhibent éga-lement différentes tyrosine phosphatases, facteurs majeurs dansle contrôle de la croissance, la différenciation et l’activité cel-lulaire. Cependant, il n’existe pas de corrélation entre cetteinhibition et leur puissance in vivo.

Enfin, un effet anti-apoptotique des bisphosphonates sur lesostéoblastes et ostéocytes, mettant en jeu la voie de signalisa-tion des « extracellular signal-regulated kinases » (ERKs), a étémis en évidence dans des modèles murins. Ce mécanisme d’ac-tion pourrait intervenir dans l’efficacité démontrée des bisphos-phonates en prévention de l’ostéoporose cortico-induite [6].

3. Tolérance osseuse des bisphosphonates

Une fois incorporée à l’os, la demi-vie des bisP est longue.La durée de rétention osseuse diffère suivant les bisP : celle del’ALN est supérieure à dix ans, supérieure de près d’un tiers àcelle du RIS.

Des études expérimentales animales ont montré que la sup-pression du remodelage osseux sous bisP est associée à uneaugmentation de la minéralisation osseuse sans altération dela cristallinité [7]. Les données sont d’interprétation difficileen raison des doses utilisées et surtout du modèle animal, nonreprésentatif du squelette humain et de sa physiologie. Un trai-tement de deux à trois ans par ALN chez 231 femmes ostéo-porotiques entraîne une augmentation du degré de minéralisa-tion [8]. Des biopsies de crête iliaque réalisées chez 19 femmesostéoporotiques de l’étude VERT-NA à l’inclusion et après

trois et cinq ans de traitement par RIS 5 mg ont montré uneaugmentation du degré de minéralisation à trois et cinq ans.

Des microfissures osseuses ont été décrites, mais leur signi-ficativité clinique demeure obscure puisqu’il n’y a pas depreuve de diminution de la résistance mécanique osseuse mal-gré l’augmentation de leur nombre.

Un article très récent [9] rapporte la survenue de fracturespériphériques inhabituelles (branche ischiopubienne, diaphysefémorale, sacrum, côtes) chez huit femmes ostéoporotiquesayant reçu de l’ALN pour des durées de traitement variant detrois à huit ans. Toutes ces femmes présentaient un os « gelé »,avec une dépression sévère de l’activité de formation et l’ab-sence de double marquage à la tétracycline sur les biopsiesosseuses pratiquées dans les suites de la fracture. Il est difficilede rattacher avec certitude ces épisodes fracturaires avec laprise prolongée de l’ALN en raison d’une absence de suivilongitudinal et de la très grande hétérogénéité des tableauxd’ostéoporose présentés par les patientes. Ces observations res-tent exceptionnelles au vu du nombre de patientes traitées.

Des observations récentes d’ostéonécrose de la mâchoire[10] ont été rapportées chez des patientes traitées au longcours par les bisP. La majorité des patients recevaient de fortesdoses de bisP par voie intraveineuse (pamidronate ou zolédro-nate) dans un contexte néoplasique, sous corticothérapie. Septpatientes parmi les 63 cas rapportés avaient reçu un traitementpar l’ALN pour une ostéoporose primitive. Un mauvais étatbuccodentaire et/ou une agression locale était le plus souventrapporté. La révision d’une très large série de patients suivisdans un hôpital cancérologique aux États-Unis, rapportée lorsd’une présentation en congrès, évalue le taux de ce type d’ef-fets indésirable sévère à environ 1 % des patients traités.

En résumé, ces événements rapportés sont soit très rares,soit sans relation évidente et démontrée avec une altération dela résistance mécanique osseuse. On peut donc considérer quela tolérance osseuse générale des bisP est dans l’immensemajorité des cas très bonne dans les limites des doses et desdurées de traitements évalués dans la littérature scientifique.

Nous présentons ici les principales études cliniques, condui-tes de manière prospective en double insu et randomisée contreplacebo, démontrant l’efficacité de l’ALN, du RIS et de l’IBNsur l’augmentation de la DMO, paramètre intermédiaire princi-pal dans l’évaluation en clinique de la résistance mécaniqueosseuse et sur la réduction du risque de fracture, objectif prin-cipal des traitements de l’ostéoporose postménopausique.L’étidronate ne fait pas partie de cette présentation car les don-nées démontrant le rapport bénéfice/risque de cette moléculedans cette indication sont moins solides et son utilisation enpratique clinique est devenue confidentielle.

4. Alendronate

4.1. Effets de l’alendronate sur la densité minérale osseuse

4.1.1. En prévention de la perte osseuseL’étude EPIC [11], étude randomisée, compare durant deux

ans chez 1609 femmes de 45 à 59 ans non ostéoporotiques,


l’administration de placebo, d’ALN 2,5 ou 5 mg et de deuxTHM (association estrogènes conjugués équins 0,625 mg/j etacétate de médroxyprogestérone 5 mg/j [ECE/AMP] ou asso-ciation 17β-estradiol [1 à 2 mg/j] et acétate de noréthistérone1 mg/j [E2/ANE]). Elle montre des gains respectifs de DMOlombaire et fémorale de 2,3 ± 0,2 % et 1,06 ± 0,2 % sous ALN2,5 mg, de 3,5 ± 0,2 % et 1,9 ± 0,1 % sous ALN 5 mg, de4,0 ± 0,3 % et 1,8 ± 0,3 % sous ECE/AMP et de 5,1 ± 0,5 % et3,2 ± 0,3 % sous E2/ANE. L’augmentation de DMO aux deuxdoses d’ALN est surtout marquée pendant la première année detraitement. L’extension à quatre ans de l’étude EPIC [12] mon-tre avec l’ALN 5 mg un gain total de DMO de 3,8 % au rachislombaire, de 2,9 % au col fémoral et de 0,9 % au corps entier.Durant la même période la diminution de DMO est sous pla-cebo de 2,65 % au rachis lombaire et de 1,69 % au col fémoral.L’effet observé sous ALN reste comparable à celui observésous ECE/AMP mais inférieur à celui observé sous E2/ANE.

L’étude de Mc Clung et al. [13], étude randomisée contrôléechez 447 femmes ménopausées non ostéoporotiques, montre àtrois ans une augmentation de DMO lombaire de 2,9 ± 0,5 %sous ALN 5 mg et 3,9 ± 0,4 % sous ALN 10 mg ; l’augmen-tation de DMO au col fémoral est de 1 % avec ALN 5 mg et2 % avec ALN 10 mg. La différence est significative par rap-port au groupe placebo.

4.1.2. En traitement de l’ostéoporoseL’étude de Libermann et al. [14] compare, pendant trois ans,

DMO et fractures chez 994 femmes ostéoporotiques(DMO < –2,5 Tscore, dont 20 % avec au moins une fracturevertébrale) randomisées en quatre bras : placebo, ALN 5 mg/j,ALN 10 mg/j, ALN 20 mg/j deux ans, suivi de ALN 5 mg/jpendant un an. Elle montre une augmentation de la DMO signi-ficative par rapport au placebo à 36 mois de 8,8 % au rachis,7,8 % au trochanter, 5,9 % au col fémoral et 2,5 % au corpsentier. L’augmentation de DMO lombaire se poursuit dans lapopulation suivie pendant dix ans sous ALN 10 mg/j alorsqu’à la hanche, la DMO atteint un plateau après deux à troisans de traitement [15]. Cette différence suggère un biais ausite rachidien lié au développement d’une lombarthrose chezdes patientes après 75 ans.

L’étude FIT 1 [16], compare chez 2027 femmes âgées de 55à 81 ans, ayant une ostéoporose fémorale et au moins une frac-ture vertébrale, l’administration d’ALN 5 mg/j pendant deuxans, puis 10 mg/j la troisième année, versus placebo. Le critèreprincipal d’efficacité de cette étude est l’incidence des nouvel-les fractures vertébrales morphométriques. Elle confirme uneaugmentation de DMO de même amplitude avec 4,1 % aucol fémoral et 6,2 % au rachis.

L’étude FIT 2 [17] compare durant quatre ans chez 4432femmes de 54 à 81 ans ayant une ostéoporose fémorale maissans fracture vertébrale, l’administration d’ALN 5 mg/j pen-dant deux ans puis 10 mg/j pendant deux ans, contre placebo.Le critère principal d’efficacité de cette étude est l’incidencedes nouvelles fractures cliniques (périphériques et vertébrales).La relecture des DMO après la publication des données NHA-NES III révèle que la valeur seuil de DMO choisie correspond

en fait à –1,6 Tscore. Les résultats montrent une augmentationde DMO à tous les sites de même amplitude quel que soit leniveau initial de DMO. En quatre ans, le gain est de +4,6 % aucol fémoral pour les patientes avec DMO < –2,5 Tscore, de+4,8 % pour une DMO comprise entre –2 et –2,5 Tscore, etde +4,8 % pour DMO comprise entre –1,6 et –2 Tscore. Legain est de 6,8 % au rachis lombaire.

Enfin, dans la méta-analyse de Cranney et al. [18], reprenant11 essais randomisés ALN contre placebo, la différence entreles variations de DMO du groupe ALN et du groupe placeboaprès trois ans de traitement par 10 mg/j d’ALN est de 7,48 %(IC 95 % : 6,12–8,85) pour le rachis lombaire, de 5,60 % (IC95 % : 4,80–6,39) pour la hanche et de 2,08 % (IC 95 % :1,53–2,63) pour l’avant-bras.

Par ailleurs, l’effet densitométrique au rachis, au fémur et ausquelette complet est comparable lorsque l’ALN est administréà la dose de 70 mg en une prise par semaine comparé à 10 mgen une prise par jour. Sous réserve des précautions habituelles,il n’y a pas de différence d’incidence d’effets secondaires entreces deux traitements.

À l’arrêt du traitement, il n’y a pas de perte osseuse accélé-rée [15] : la diminution de DMO est identique à celle observéesous placebo après un an d’arrêt pour des traitements à 5 et10 mg/j d’ALN, comme après deux ans d’arrêt pour des poso-logies de 20 à 40 mg/j d’ALN.

4.2. Effets de l’alendronate sur la réduction du risquede fractures

4.2.1. Fractures vertébralesL’étude FIT 1 [16] montre une réduction de 47 % de l’inci-

dence des fractures vertébrales (RR = 0,53 [IC 95 % : 0,41–0,68]) : 78 femmes sur 1022 (8 %) ont eu au moins une nou-velle fracture dans le groupe traité par ALN 10 mg contre 145sur 1005 (15 %) dans le groupe placebo. On note en particulierune diminution de 55 % de l’incidence des nouvelles fracturesvertébrales cliniques (RR = 0,45 [IC 95 % : 0,27–0,72]) et unediminution de 90 % de l’incidence de fractures multiples. Laréduction du risque de fracture vertébrale morphométrique etsymptomatique est équivalente quel que soit l’âge, la DMOau col fémoral, et le nombre de fractures prévalentes.

Dans l’étude FIT 2 [17], l’incidence des fractures vertébra-les morphométriques est un critère secondaire. On note unediminution du risque de fracture vertébrale de 44 %(RR = 0,56 [IC 95 % : 0,39–0,80]). Le risque de fracture ver-tébrale est également significativement réduit de 48 % chez lesfemmes à risque ayant au moins deux fractures vertébrales.

4.2.2. Fractures périphériquesDans l’étude FIT 1 [16], il existe une diminution du risque

de 28 % (RR = 0,72 [IC 95 % : 0,58–0,90]) de l’ensemble desfractures cliniques, objectif secondaire de l’étude, dans legroupe ALN (139[13,6 %]) comparé au groupe placebo (183[18,2 %]). Parmi ces fractures, il est rapporté plus spécifique-ment une diminution de 51 % (RR = 0,49 [IC 95 % : 0,23–0,99]) de l’incidence de fracture de hanche (11 patientes sous


ALN vs 22 sous placebo). Un bénéfice comparable (RR = 0,52[IC 95 % : 0,31–0,87]) est montré pour les fractures du poignet(22 [2,2 %] patientes sous ALN vs 41 [4,1 %] sous placebo).

Dans l’étude FIT 2 [17], il n’existe pas de réduction signi-ficative (RR = 0,86 [IC 95 % : 0,73–1,01]) de l’incidence desfractures périphériques (12,3 % des femmes sous ALN vs14,1 % des femmes sous placebo). Une analyse a posteriori ensous-groupes définis par la DMO fémorale initiale, montre unbénéfice thérapeutique dans le sous-groupe des patientes avecune DMO < –2,5 Tscore. Dans ce sous-groupe, le risque relatifde fracture clinique est de 0,64 (IC 95 % : 0,5–0,82). Il n’existepas dans cette étude d’effet antifracturaire démontré chez lesfemmes sans antécédent fracturaire ayant une DMO supérieureà –2.5 Tscore.

Dans une analyse poolée des patientes de l’étude FIT 1 avecfracture vertébrale prévalente et des patientes de FIT 2 avecune ostéoporose densitométrique mais sans antécédent fractu-raire [19], la prise d’ALN pendant 3–4 ans s’associe à uneréduction significative du risque de fracture de hanche(RR = 0,47 [IC 95 % 0,26–0,79]) et du risque de l’ensembledes fractures cliniques (RR = 0,70 [IC 95 % : 0,59–0,82]).Cette différence pour les fractures cliniques apparaît statisti-quement significative à partir de 12 mois de traitement.

L’étude FOSIT [20], comparant chez 1908 femmes méno-pausées d’âge moyen 63 ans avec DMO < –2, l’administrationpendant un an d’ALN 10 mg/j versus placebo montre égale-ment une réduction de 47 % du nombre de patientes avec frac-ture non vertébrale (19 dans le groupe ALN versus 37 dans legroupe placebo).

Les résultats de la méta-analyse de Cranney et al. [18]confirment une réduction de 49 % du risque de fractures péri-phériques (RR = 0,51 ; [IC 95 % 0,38–0,69]). Ces résultatsrestent cependant criticables dans la mesure où seules les étu-des dans lesquelles les patientes avaient reçu de l’ALN à unedose supérieure ou égale à 10 mg/j ont été incluses dans l’ana-lyse. Les résultats de la méta-analyse de Papapoulos et al. [21],incluant cette fois l’étude FIT, montrent enfin que l’ALN réduitle risque de fracture de hanche chez les patientes avec uneDMO inférieure ou égale à –2 Tscore et une fracture vertébrale

Tableau 1Incidences cumulées des fractures vertébrales et périphériques chez les patientes os

Étude de trois ans GroupeIncidence cumuléeFractures vertébralesFractures non vertébrales (%)Première extension : 4–5 ans ALN 5 mg/j

(nombre = 151)ALN(nom

Deuxième extension : 6–7 ans ALN 5 mg/j(nombre = 113)

ALN(nom

Incidence cumuléeFractures vertébrales (%) 6,2 6,6Fractures non vertébrales (%) 7,1 7,6Troisième extension : 8–10 ans ALN 5 mg/j

(nombre = 78)ALN(nom

Incidence cumuléeFractures vertébrales (%) 13,9 5Fractures non vertébrales (%) 11,5 8,1a Patients traités par alendronate 20 mg/j pendant les deux premières années puis

prévalente (RR = 0,45 [IC 95 % 0,16–0,64]) et chez les patien-tes avec une DMO inférieure ou égale à –2,5 Tscore(RR = 0,55 [IC 95 % 0,29–0,72]).

4.3. Durée du traitement par alendronate

Les données sur la réduction du risque fracturaire sont dis-ponibles à trois ans contre placebo. L’évolution de la DMOsous traitement prolongé par ALN a été étudiée pendant septet dix ans en prolongation de cette première phase [15]. Cesétudes n’ont pas étudié l’effet antifracturaire, les fracturesétaient recueillies comme un effet secondaire (Tableau 1). Iln’est donc pas possible de conclure sur l’efficacité antifractu-raire d’un traitement prolongé par dix ans d’ALN.

L’étude FIT a été prolongée pendant cinq ans par l’étudeFLEX (FIT Long Term Extension) [22]. Mille quatre-vingt-dix-neuf femmes (39 %) de l’étude initiale, après unintervalle libre d’environ un à deux ans pendant lequel la plu-part ont poursuivi un traitement par ALN « en ouvert », ont denouveau été randomisées en trois groupes recevant ALN 5 mg/j(30 %), ALN 10 mg/j (30 %) ou un placebo (40 %). L’évalua-tion des événements fracturaires n’était pas un objectif principalde l’étude et n’a donc concerné, la plupart du temps, que lesfractures périphériques colligées comme « événements indésira-bles ». Cette méthodologie explique une perte de puissancepour l’interprétation des résultats et l’impossibilité d’évalueravec certitude l’efficacité antifracturaire à long terme. Le suivides patientes pendant 8,6 années a montré chez les patientescontinuant de recevoir de l’ALN (5 et 10 mg/j poolés) compa-rées à celles sous placebo un maintien de la DMO à la hanche(différence 2 % ; IC 95 % 1,6–2,5 %) et une progression de laDMO au rachis (différence 2,5 % ; IC 95 % 1,9–3,1 %). Dansle groupe sous placebo, la diminution du taux des biomar-queurs passe au cours de la première année de 73 à 57 % dutaux initial préthérapeutique (IC 95 % 63,1–52,6) pour les NTXurinaires et de 55 à 36 % (IC 95 % 40,9–32,4) pour les phos-phatases alcalines osseuses. Les valeurs moyennes restent doncinférieures aux valeurs de départ. Nous ne disposons pas de

téoporotiques traitées par ALN à trois, sept et dix ans

s ALN (nombre = 597) Placebo (nombre = 397)

3,2 % (p = 0,03) 6,2 %8,5 10,7

10 mg/jbre = 145)

ALN 5 mg/ja

(nombre = 143)–

10 mg/jbre = 122)

Placebo (nombre = 115) –

7 –7,8

10 mg/jbre = 86)

Placebo (nombre = 83) –

6,6 –12

par alendronate 5 mg/j.


données publiées permettant de juger de l’effet antifracturairede la prise prolongée de l’ALN dans l’étude FLEX [22].

4.4. Résumé des effets cliniques de l’alendronate

L’ALN prévient la perte osseuse postménopausique aurachis lombaire et à l’extrémité supérieure du fémur. L’analysepoolée des études de phase III et les différentes méta-analysesmontrent que l’ALN réduit de l’ordre de 50 % l’incidence desfractures vertébrales cliniques après un an de traitement et nonvertébrales après deux ans de traitement chez les femmesostéoporotiques d’âge moyen 70 ans, l’effet étant surtout netchez les femmes avec un antécédent de fracture vertébrale. Iln’y a pas de données effectuées dans un groupe spécifique defemmes âgées de plus de 80 ans mais l’étude FIT comprenaitdes femmes de plus de 80 ans. L’efficacité densitométrique dela forme hebdomadaire (70 mg) est similaire à celle obtenueavec la prise journalière (10 mg/j).

La preuve d’un effet antifracturaire a été démontrée à quatreans (contre placebo) mais, il n’est pas possible de conclure surune éventuelle efficacité antifracturaire au-delà de ce délaimême si le gain de DMO persiste après dix ans d’un traitementquotidien par 10 mg. La tolérance est bonne même à longterme.

5. Risédronate

5.1. Effets du risédronate sur la densité minérale osseuse

Deux études ont tout d’abord comparé des modes d’admi-nistration continu et séquentiel du RIS à faible dose. Mortensenet al. [23] ont ainsi rapporté les résultats d’une étude conduitependant deux ans chez 111 femmes ménopausées depuis 6 à60 mois et randomisées en trois groupes :

● RIS séquentiel 5 mg/j (deux semaines de traitement, puisdeux semaines d’arrêt) ;

● RIS continu 5 mg/j ;● placebo.

Ils montrent dans le groupe 5 mg/j en continu une augmen-tation de la DMO de 1,4 % au rachis lombaire, de 2,6 % autrochanter et de 1,3 % au col fémoral, un maintien de la DMOlombaire dans le traitement discontinu et une diminution de4,3 % au rachis lombaire sous placebo. Les différences obser-vées avec le groupe placebo sont significatives au rachis lom-baire et au trochanter dans le seul groupe sous RIS en continu.La seconde étude [24] compare chez 132 femmes ostéoporoti-ques avec fracture vertébrale, l’administration de RIS 2,5 mg/jen séquentiel (deux semaines toutes les 12 semaines) oucontinu à un placebo pendant trois ans. De la même manière,elle montre une augmentation de la DMO au col fémoral de2,9 % dans le groupe RIS continu alors que dans le groupeRIS séquentiel il existe une augmentation de 2,3 % de laDMO au rachis mais une diminution de la DMO de 2,4 % aucol fémoral à trois ans.

Le développement clinique du RIS repose ensuite sur deuxétudes pivot comparant l’administration pendant trois ans deRIS 2,5 ou 5 mg/j versus placebo : l’étude multicentrique amé-ricaine VERT-NA [25] chez 2458 femmes ménopausées ostéo-porotiques avec au moins une fracture vertébrale initiale etl’étude multinationale VERT-MN [26] conduite chez 1226femmes ménopausées ostéoporotiques ayant au moins deuxfractures vertébrales prévalentes. Les groupes 2,5 mg/j ont étéarrêtés par amendement pendant l’étude. Les patientes avaienten moyenne et respectivement 69 ans, 2,5 fractures vertébralesprévalentes et une DMO lombaire à –2,4 Tscore [25] et 71 ans,quatre fractures vertébrales prévalentes et un DMO lombaire à–2,8 Tscore [26]. Ces études montrent une différence signifi-cative de la DMO sous RIS 5 mg/j comparé au placebo à troisans de respectivement 4,3 et 5,9 % au rachis lombaire et de 2,8et 3,1 % au col fémoral.

Dans l’étude de Fogelman et al. [27], comparant placeboversus RIS 2,5 ou 5 mg/j chez 543 femmes d’âge moyen65 ans, le RIS augmente à deux ans la DMO lombaire, critèreprincipal de l’étude de 4 % à 5 mg/j et 1,4 % à 2,5 mg/j. Il n’ya pas de variation dans le groupe placebo recevant 1 g/j decalcium. Au col fémoral, la variation est respectivement de1,3, 0,9 et –1 % dans les groupes RIS 5 mg/j, RIS 2,5 mg/jet placebo.

Enfin, dans la méta-analyse de Cranney et al. [28] regrou-pant huit essais randomisés contre placebo, la DMO augmentede manière significative de 4,54 % (IC 95 % : 4,12–4,97) aurachis lombaire et de 2,75 % (IC 95 % : 2,32–3,17) au col dufémur au cours de durées de traitement allant de 1,5 à 3 ans.

Par ailleurs, le RIS administré à 35 et 50 mg une fois parsemaine, a montré des résultats densitométriques et biochimi-ques comparables à ceux du RIS 5 mg/j [29].

5.2. Effets du risédronate sur la réduction du risquede fractures

Dans l’étude VERT-NA [25], la diminution de l’incidencedes nouvelles fractures vertébrales sous RIS 5 mg/j comparé auplacebo (11,3 vs 16,3 %) est de 41 % sur trois ans (RR 0,59 ;IC 95 % 0,42–0,82), avec une diminution de 65 %(RR = 0,35 ; [IC 95 % 0,19–0,62]) après un an. L’incidencecumulée des fractures non vertébrales à trois ans (5,2 % vs8,4 %) diminue également de manière significative de 39 %(RR = 0,61 ; [IC 95 % 0,39–0,94]).

Dans l’étude VERT-MN [26], le bénéfice thérapeutique estcomparable avec une réduction de 49 % (RR = 0,51 ; [IC 95 %0,36–0,73]) du risque de nouvelle fracture vertébrale (18,1 vs29 %) et de 61 % (RR = 0,39; [IC 95 % 0,22–0,68]) dès la finde la première année. Le risque de fracture non vertébrale (10,9vs 16 %) est réduit mais de manière non significative de 33 %(RR = 0,67; [IC 95 % 0,44–1,04]).

Le développement clinique du RIS repose également surl’étude originale HIP, dont le critère principal d’efficacitéétait l’incidence des fractures de l’extrémité supérieure dufémur [30]. Les patientes ont été incluses en deux groupes :

Tableau 2Incidence cumulée des fractures vertébrales et périphériques chez les patientesostéoporotiques traitées par RIS (étude VERT-MN)

RIS Placebo3 ans [26] Nombre = 407 Nombre = 407Incidence cumuléeFractures vertébrales (%) 18a 29a

Fractures non vertébrales (%) 10,9 16a

4-5 ans [32] Nombre = 130 Nombre = 130Incidence cumuléeFractures vertébrales (%) 13,8a 28,2a

Fractures non vertébrales (%) 5,2 8,56-7 ans [33] Nombre = 81 Nombre = 83

(Placebo/RIS)Incidence cumuléeFractures vertébrales (%) 6,0 6,2Fractures non vertébrales (%) 6,0 7,4a Il existe une différence significative entre le groupe RIS et le groupe pla-

cebo (p ≤ 0,05).


● 5445 femmes âgées de 70 à 79 ans avec une DMO au colfémoral inférieur à –4 ou –3 Tscore avec un facteur cliniquede risque de fracture ;

● 3886 femmes âgées de plus de 80 ans ayant au moins unfacteur clinique de risque de fracture du col fémoral (31 %ont une DMO connue).

Les résultats montrent globalement une réduction du risquede 30 % (RR = 0,7 ; IC 95 % 0,6–0,9) de l’incidence des frac-tures de hanche (2,8 vs 3,9 %), en analyse poolée des deuxbras sous RIS 2,5 et 5 mg/j. Dans le groupe 70–79 ans, seuldéfini par des critères densitométriques, la réduction atteint40 % (RR = 0,6 ; IC 95 % 0,6–0,9) et 60 % (RR = 0,4 ; IC95 % 0,2–0,8) dans l’analyse en sous-groupe chez les patientesprésentant une fracture vertébrale prévalente alors que la réduc-tion n’est pas significative (RR = 0,6 ; [IC 95 % 0,3–1,2] enl’absence de fracture vertébrale prévalente à l’inclusion. Chezles femmes de plus de 80 ans, incluses principalement sur descritères cliniques de risque de chute, il n’y a pas d’effet théra-peutique démontré du RIS (RR = 0,8 ; [IC 95 % : 0,6–1,2]).

La méta-analyse de Cranney et al. [28] confirme les résul-tats concordants des différentes études avec une réduction durisque de fracture vertébrale de 36 % (RR = 0,64 ; [IC 95 % :0,52–0,77]) et du risque de fracture non vertébrale de 27 %(RR = 0,73 ; [IC 95 % : 0,61–0,87]).

Par ailleurs, Boonen et al. [31], dans l’objectif d’évaluerl’efficacité et la tolérance du RIS 5 mg/j après 80 ans, ont réa-lisé une analyse poolée des 1392 femmes ostéoporotiques(DMO ≤ –2,5 Tscore et/ou fracture vertébrale) âgées de plusde 80 ans, incluses dans les études HIP, VERT-MN etVERT-NA. Le groupe placebo recevait une supplémentationen calcium (1000 mg) et en vitamine D (500 UI). L’efficacitéa été évaluée sur la réduction du risque de nouvelles fracturesvertébrales à un an. Dans cette analyse, le RIS 5 mg/j réduitsignificativement le risque de fractures vertébrales de 81 % parrapport au groupe placebo (RR 0,2 ; [IC 95 % : 0,09–0,4]).

5.3. Durée du traitement par RIS

L’analyse à plus long terme des effets du RIS est tirée desdonnées de la prolongation à cinq ans de l’étude VERT-MNdont 21 % des patientes (n = 260) ont continué d’être suiviespendant cinq ans (n = 260) [32]. L’utilisation de RIS pendantcinq ans entraîne une augmentation significative de respective-ment 9,3 et 2,2 % de la DMO au rachis lombaire et au colfémoral, comparée à une variation de +2 et –2,2 % dans legroupe placebo. Par ailleurs, le RIS réduit dans cette étude lerisque de nouvelle fracture vertébrale de 59 % à cinq ans alorsque l’incidence des fractures non vertébrales diminue de 41 %de manière non significative (Tableau 2).

Enfin, 164 de ces patientes ont participé à une étude enouvert pour une prolongation à six et sept ans, l’ensemble despatientes recevant alors du RIS [33]. Le traitement par RISpendant sept ans est associé à un maintien de l’augmentationde la DMO au rachis avec un gain par rapport à l’inclusion de11,5 % comparé à 6,1 % chez les patientes sous placebo pen-

dant cinq ans puis RIS pendant deux ans. Le gain de DMO aucol fémoral reste également stable à sept ans avec une augmen-tation par rapport à l’inclusion de 4,2 %. L’incidence annuelledes fractures vertébrales observée pendant les années 6 et 7(3,8 %/an) est comparable à celle observée pendant les années0–3 (4,7 %/an) et 4–5 (5,2 %/an) [34]. Le nombre de fracturesnon vertébrales durant les années 6–7 est faible (6 %) et semblecomparable à l’incidence observée durant les trois premièresannées de traitement (Tableau 2).

Le RIS n’apparaît pas avoir un effet rémanent prolongé, toutau moins après une durée de traitement de deux ans. L’arrêtd’un traitement par RIS 5 mg/j chez des femmes en début deménopause (51–52 ans) a été associé à une reprise de la perteosseuse vertébrale de –3,7 % après un an d’arrêt, comparable àla perte osseuse enregistrée dans le groupe placebo au cours dela première année [33]. Il faut cependant remarquer que nousne disposons pas de données d’évolution osseuse pour desfemmes traitées plus de deux ans ou à distance de la méno-pause.

L’évolution du risque fracturaire à l’arrêt d’un traitementpar RIS n’est pas connue.

5.4. Résumé des effets cliniques du risédronate

Le RIS 5 mg/j augmente la DMO des femmes ostéoporoti-ques au rachis lombaire et à l’extrémité supérieure du fémur. Ilréduit de manière significative l’incidence des fractures verté-brales et des fractures périphériques chez les femmes ayantdéjà eu une fracture vertébrale. Il est efficace dans la préven-tion de la fracture de l’extrémité supérieure du fémur chez lesfemmes ostéoporotiques de 70 à 79 ans. Il réduit à un an lerisque de fractures vertébrales chez les femmes ostéoporotiquesâgées de plus de 80 ans. L’efficacité densitométrique de laforme hebdomadaire (35 mg) est similaire à celle obtenueavec la prise journalière (5 mg/j).

La preuve d’un effet antifracturaire contre placebo a étédémontrée à cinq ans. Il n’est pas possible de conclure à unbénéfice antifracturaire au-delà de ce délai. L’expérience cli-nique est de sept ans.


6. Ibandronate

6.1. Effets de l’ibandronate sur la densité minérale osseuse

6.1.1. En prévention de la perte osseuseL’étude de Tanko et al. [34], étude de phase II-III, conduite

chez 630 femmes ménopausées ostéopéniques, compare l’effi-cacité et la tolérance de doses croissantes d’IBN (5, 10 et20 mg) à un placebo, administrées de manière hebdomadaire.L’IBN entraine une augmentation significative et dose dépen-dante de la DMO lombaire et fémorale. L’augmentation la plusimportante est observée avec la dose de 20 mg/semaine avec4 % au rachis lombaire et 2,7 % au col fémoral.

L’étude de McClung et al. [35], autre étude de phase II-IIIconduite chez 653 femmes ménopausées non ostéoporotiques(DMO lombaire ≥ –2,5), compare cette fois des doses croissan-tes d’IBN (0,5, 1 et 2,5 mg) au placebo, administrées quoti-diennement pendant deux ans, dans la prévention de la perteosseuse. L’augmentation de la DMO lombaire est significativeet dose dépendante avec l’augmentation la plus importanteobservée avec la dose 2,5 mg/j (1,9 %). La DMO à la hanchetotale augmente également de manière significative à deux ansavec un gain de 1,2 % dans ce même groupe. Ce gain est signi-ficatif dès le sixième mois.

Des résultats comparables sont retrouvés dans une troisièmeétude de phase II [36], conduite chez 180 femmes ménopau-sées ostéopéniques, comparant des doses croissantes d’IBN(0,25, 0,5, 1, 2,5 et 5 mg/j) au placebo durant un an. L’IBNentraîne une augmentation dose-dépendante de la DMO avecau maximum 4,6 % au rachis lombaire et 1,3 % à la hanchetotale sous IBN 2,5 mg/j pendant un an.

6.1.2. En traitement de l’ostéoporoseUne étude de phase II conduite chez 240 femmes ménopau-

sées avec une DMO inférieure ou égale à –2 T score, comparel’efficacité et la tolérance de l’IBN soit à 2,5 mg/j soit en admi-nistration séquentielle 20 mg/j pendant 24 j suivies de neufsemaines sans traitement, au placebo [37]. Après 12 mois detraitement, les femmes sous placebo ont ensuite reçu de l’IBN.La DMO a augmenté après un et deux ans de traitement quelque soit le rythme d’administration, avec à deux ans un gain de5,5 % au rachis lombaire et 3,4 % au col fémoral.

La biodisponibilité orale des bisP est très faible et dépen-dante du délai entre prise médicamenteuse et ingestion du bolalimentaire. Ce point est particulièrement sensible pour l’IBNcomme le montre une étude multicentrique randomisée de48 semaines conduite chez 213 femmes ménopausées ostéopo-rotiques (DMO ≤ –2,5 Tscore) comparant l’effet densitomé-trique de l’ibandronate 2,5 mg/j pris 30 ou 60 minutes avantle repas [38]. Ainsi, l’augmentation de la DMO est plus impor-tante dans le groupe ayant pris l’IBN 60 minutes avant le repas,au rachis lombaire (4,95 vs 3,07 %), comme à la hanche totale(3,21 vs 2,35 %). Un délai de 60 min entre la prise de l’IBN etle petit-déjeuner sera ensuite respecté dans les études évaluantl’effet de l’IBN sur la réduction du risque de fractures.

L’essai BONE [39] constitue l’étude pivot du développe-ment clinique de l’BN en administration orale dans le traite-ment de l’ostéoporose postménopausique. Il s’agit d’uneétude conduite chez 2946 femmes, âgées de 55 à 80 ans,avec une DMO inférieure ou égale à –2 Tscore et un à quatrefractures vertébrales prévalentes, randomisées en trois groupesrecevant pendant trois ans, IBN 2,5 mg/j (n = 982), IBN20 mg/j pendant 12 jours tous les trois mois (n = 982) ou unplacebo (n = 982). Les résultats montrent une augmentationsignificative de la DMO au rachis lombaire de 6,5 et 5,7 %dans les groupes IBN 2,5 mg/j et IBN 20 mg/j pendant12 jours tous les trois mois versus 1,3 % dans le groupe pla-cebo et une augmentation significative à la hanche totale derespectivement 3,4 et 2,9 % comparée à une diminution de0,7 % sous placebo.

L’étude MOBILE [40] est cette fois l’étude pivot, compa-rant sur le plan densitométrique l’efficacité de l’IBN 2,5 mg/j,dose de référence, à l’IBN en administration mensuelle à100 mg en prise unique ou fractionnée à 50 mg deux joursconsécutifs et à 150 mg/j. Les résultats à un an montrent quel’IBN 150 mg/mois est au moins aussi efficace que l’IBN2,5 mg/j en terme de gain de DMO avec une augmentationde la DMO lombaire de respectivement 4,9 et 3,9 % ainsique de la DMO fémorale de 3,1 et 2,0 %. Le gain de DMOlombaire est significativement supérieur à un et deux ans dansle groupe sous IBN 150 mg/mois comparé à celui sous IBN2,5 mg/j. Parallèlement, le CTX sérique diminue de façonsignificative à 3, 6, 12, 24 mois sous traitement avec une dimi-nution de 76 et 68 % respectivement à un et deux ans sous IBN150 mg/mois vs 67 et 62 % sous IBN 2,5 mg/j.

6.2. Effets de l’IBN sur la réduction du risque de fractures

L’effet de l’IBN sur la réduction du risque de fracture n’aété évalué que dans l’étude pivot BONE [39]. Les résultatsmontrent une réduction significative du risque de fractures ver-tébrales morphométriques à trois ans (4,7 et 4,9 % vs 9,6 %) derespectivement 62 et 50 % dans les groupes traités par IBN 2,5ou 20 mg/j pendant 12 jours tous les trois mois, comparés augroupe placebo. Le risque de fractures vertébrales cliniques estégalement significativement réduit de respectivement 49 et48 % dans les groupes IBN quotidien et séquentiel. Aucuneefficacité n’a été démontrée sur les fractures non vertébrales(incidence respective de 9,1, 8,9 et 8,2 %). Dans une analysea posteriori chez les patientes à haut risque (DMO au colfémoral < –3 Tscore), le risque de fracture non vertébrale estsignificativement réduit de 69 % chez les femmes traitées quo-tidiennement par IBN 2,5 mg/j.

6.3. Résumé des effets cliniques de l’IBN

L’IBN 2,5 mg/j réduit significativement le risque de nouvel-les fractures vertébrales cliniques et morphométriques chez lesfemmes ménopausées ostéoporotiques avec un antécédent defracture vertébrale.


La forme mensuelle d’IBN 150 mg a le même effet sur laDMO et les marqueurs du remodelage osseux que la forme2,5 mg/j, ce qui suggère une efficacité comparable de l’IBN150 mg/mois dans la réduction du risque de fractures. Aucuneefficacité antifracturaire n’a été démontrée de manière directeavec l’IBN 150 mg/mois ce qui est également le cas des formesà administration hebdomadaire des bisP. Il est admis que l’in-dication de ces formes à administration intermittente puissereposer sur une analogie d’efficacité avec les formes journaliè-res évaluées sur des paramètres intermédiaires, dans la mesureoù ces dernières ont effectivement démontré une efficacité anti-fracturaire. Les données actuelles sur l’IBN n’ont pas montréde réduction de l’incidence des fractures de hanche et la réduc-tion du risque de fractures périphériques n’a été significativeque dans un sous-groupe de patientes à haut risque défini aposteriori. La tolérance à moyen terme (3 ans) est bonne.

7. Comparaison entre traitements

Les études comparatives entre traitements n’ont porté quesur les effets potentiels de ceux-ci sur des paramètres intermé-diaires tels que la DMO ou les biomarqueurs du remodelage.

7.1. Les études comparant alendronate et risédronate

Deux études ont comparé « head to head » ALN et RIS.Un premier essai randomisé en double insu a comparé pen-

dant un an l’efficacité de la forme hebdomadaire d’ALN70 mg/j et de RIS 5 mg/j versus placebo chez 549 femmesménopausées ostéoporotiques [41]. Le critère d’évaluationprincipal est la variation des biomarqueurs du remodelage, laDMO au rachis lombaire et à la hanche étant recueillie commecritère secondaire. La prise hebdomadaire d’ALN 70 mg aentraîné dès trois mois une réduction significative et plusimportante du taux des marqueurs de résorption, NTX urinaires(52 versus 32 %). Cette réduction s’est maintenue jusqu’à12 mois. Parallèlement, la DMO a augmenté significativementplus sous ALN 70 mg/semaine que sous RIS 5 mg/j avec à12 mois, au rachis lombaire +4,8 versus +2,8 % et au col fémo-ral 2,7 versus +0,9 %. La tolérance a été identique dans lesdeux groupes.

Une seconde étude prospective randomisée d’un an endouble insu contre placebo, a comparé cette fois l’efficacitéde la prise hebdomadaire d’ALN 70 mg à celle de RIS35 mg chez 1053 femmes ménopausées, ostéoporotiques(DMO ≤ –2 Tscore) [42]. Le critère principal d’évaluation estla DMO mesurée au trochanter, un site inhabituel, les critèressecondaires étant la DMO au col fémoral, à la hanche totale etau rachis lombaire ainsi que les marqueurs du remodelageosseux. Le gain de DMO à six mois et à un an est une nouvellefois significativement plus important sous l’ALN 70 mg/semaine comparé au RIS 35 mg/semaine. À un an, l’augmen-tation de la DMO est de 3,4 versus 2,1 % au trochanter, 1,6versus 0,9 % au col du fémur, 2,2 versus 1,2 % à la hanchetotale, 3,7 versus 2,6 % au rachis lombaire (p ≤ 0,001). Ladiminution de marqueurs du remodelage est significativement

plus importante chez les femmes traitées par ALN dès troismois et jusqu’à un an, que ce soit pour les marqueurs résorp-tion : NTX urinaire (–53 versus –40 %, p ≤ 0,001), et CTXsérique (–74 versus –55 %, p ≤ 0,001) ou pour les marqueursde formation : PAL (–41 versus –28 %, p ≤ 0,001), PINP (–64versus –48 %, p ≤ 0,001). La tolérance est identique dans lesdeux groupes.

7.2. Les études comparant alendronate et tériparatide

Dans une étude randomisée en double insu contre placeboconduite chez 203 femmes ménopausées ostéoporotiques, l’ef-ficacité de l’ALN 10 mg/j a été comparée à celle du tériparatide20 μg/j pendant 18 mois [43]. Alors que le tériparatide aug-mente de manière significative les marqueurs de remodelagepour atteindre un pic à six mois (+218 % pour le PINP, mar-queur de formation et +58 % pour le NTX urinaire, p < 0,001),l’ALN réduit significativement ces marqueurs avec à six moisrespectivement –67 et –72 % (p < 0,01). L’augmentation de laDMO au rachis lombaire est significativement plus importantedans le groupe recevant le tériparatide comparé au groupe rece-vant l’ALN (+10,3 vs +5,5 %, p < 0,001). La différence estsignificative dès les trois premiers mois (p < 0,001). En analysescanographique (pQCT), il n’y a pas de différence dans le gainde DMO trabéculaire au col fémoral (4,9 et 2,2 % respective-ment) alors que la densité volumétrique corticale est significa-tivement différente entre les deux groupes (–1,2 et 7,7 % res-pectivement, p = 0,05). L’incidence des fractures, recueilliescomme critères secondaires, n’est pas significativement diffé-rence entre les groupes.

Cette étude conduite avec un petit effectif de patientes et unfaible nombre d’événements fracturaires ne permet pas deconclure quant à la supériorité de l’un des deux traitements.Elle reflète, avant tout, les mécanismes d’action différents deces deux traitements.

8. Traitements combinés comportant un biphosphonate

8.1. Bisphosphonate associé au traitement hormonalde la ménopause (THM)

Les études évaluant l’intérêt de l’association d’un bisP autraitement hormonal de la ménopause (THM) sont rares.Nous citons ici l’étude de Lindsay et al. [44], étude randomiséeconduite chez 428 femmes ménopausées avec DMO au rachisou au col fémoral inférieur à –2 DS malgré un THM bien suividepuis plus d’un an et comparant l’addition d’ALN 10 mg/j oud’un placebo au THM pendant un an. Les résultats montrentque l’association THM + ALN 10 mg/j est plus efficace queTHM seul sur le plan densitométrique avec, à un an, un gainde 3,6 versus 1 % et 2,7 versus 0,5 % respectivement au rachislombaire et au trochanter. Il n’y a pas de différence au colfémoral. Dans cette étude les marqueurs du remodelage osseux,normaux au départ chez ces femmes substituées et donctémoins du bon effet du THM, ont diminué dans le groupeALN.


D’autres études ont montré un gain en DMO et une diminu-tion du taux des biomarqueurs modérément et significative-ment supérieurs dans le groupe association RIS ou ALN etTHM au THM seul. Comme pour les études comparant RISet ALN entre eux, la signification clinique de ces différencesmodérées notamment en termes de réduction du risque fractu-raire n’est pas connue. Il n’existe par ailleurs, aucune étudeappréciant spécifiquement l’incidence fracturaire au cours d’as-sociation bisP et THM.

8.2. Bisphosphonate et raloxifène

Les effets de l’utilisation combinée pendant un an de l’ALN10 mg/j en combinaison avec le raloxifène (RLX) 60 mg/j ontété étudiés dans une étude randomisée double insu contre pla-cebo, conduite chez 331 femmes ostéoporotiques (DMO ≤ –2Tscore) [45]. La DMO au rachis lombaire augmente significa-tivement de 2,1, 4,3 et 5,3 % chez les femmes traitées respec-tivement par le RLX, l’ALN, et RLX + ALN. La différence estsignificative entre le groupe traité par RLX et le groupe traitépar RLX + ALN (p < 0,05). Le gain de DMO au col fémoraldans le groupe RLX + ALN est plus important (+3,7 %) quecelui observé avec l’ALN (+2,7 %, p = 0,02) et avec le RLX(+1,7 %, p ≤ 0,001). La réduction du niveau du remodelageosseux est significativement plus importante dans le groupetraité par RLX + ALN. Il n’y a pas de données sur l’efficacitéantifracturaire de l’association bisP et RLX.

8.3. Résumé des effets des traitements combinés comportantun biphosphonate

Ces données montrent que l’association d’un bisphospho-nate avec le THM ou le raloxifène n’augmente que faiblementle bénéfice densitométrique de chacun de ces traitements. Il n’ya pas à ce jour de preuve d’un bénéfice antifracturaire supé-rieur. La variation de DMO sous traitement antirésorptif ayantlargement démontré sa faible prédiction de la réduction durisque fracturaire, il n’y a pas d’indication à associer ces trai-tements.

9. Conclusion

La somme d’informations scientifiques et le recul d’utilisa-tion des bisP dans le traitement de l’ostéoporose postménopau-sique permettent d’apprécier solidement le rapport bénéfice/risque des bisP dans le traitement de l’ostéoporose postméno-pausique. L’ALN et le RIS constituent dans cette indication lesmolécules de référence car elles ont démontré de manièreconsistante à travers les différentes études leur efficacité dansla réduction du risque de fracture vertébrale et non vertébrale,notamment à la hanche. Leur tolérance générale est égalementsatisfaisante sous réserve du respect strict des conditions deprise et des données démontrant leur sécurité d’emploi à longterme sur le plan osseux sont disponibles. Ces deux moléculessont recommandées dans le dernier rapport de l’Afssaps rendupublique en début d’année, dans toutes les situations thérapeu-

tiques de la prise en charge de l’ostéoporose postménopau-sique. L’IBN en administration mensuelle constitue une inno-vation indiscutable dans cette prise en charge. Il paraît dès àprésent indiquer dans le traitement des patientes à risque defracture vertébrale prédominant. Compte tenu des propriétéspharmacodynamiques de ce bisP et de l’absence de donnéesdémontrant de manière solide son efficacité dans la réductionde l’incidence des fractures non vertébrales, notamment à lahanche, son utilisation ne peut être pour l’instant aussi largeque celle des autres molécules de la même famille.

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Les bisphosphonates oraux dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique

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