Le Vieillissement du Système Immunitaire - · PDF fileLe Vieillissement du...

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  • Le Vieillissementdu

    Systme Immunitaire

    Dr Guislaine CarcelainImmunologie Cellulaire et Tissulaire

    Hpital Piti-Salptrire

  • La Rponse Immune

    Non soiSubstances trangres

    Soi modifiOrganisme altr

    Cellules immunitaires NON SPECIFIQUESImmunit Inne

    Cellules immunitaires SPECIFIQUESImmunit adaptative

  • Immunit Inne Immunit Spcifique

    Dendritiques, langherans

    Phagocytes : Monocytes/macro /PNn

    Lymphocytes NK

    Lymphocytes T CD4+ et CD8+

    Rcepteur Spcifique dantigne/ CMHCD4 : Rgulation des rponses immunes

    CD8 : Cytotoxicit cellules infectes ou anormales

    les cellules du Systme Immunitaire

    Lymphocytes B

    Rcepteur spcifique dantigneRponse Anticorps distance

    Maturation centrale MO, thymus

    Production dans la moelle osseuse

    (CPA professionnelles)

  • De quoi dpend une rponse immunitaire adapte la svrit de la Maladie?

    - des gnes immunitaires de lhte

    - De la quantit dantigne introduit dans lhte

    - de la quantit de cellules immunitaires disponiblespool en priphrie, capacit de production

    - Des capacits fonctionnelles des cellules immunitaires ++++ des lymphocytes B et T capacits de prolifration/ diffrenciation/fonction

    Avec lge

  • Cellulesouche

    hmatopotique

    Cellulesouche

    myloide

    Cellulesouche

    lymphode

    ProgniteurGranulocytesmonocytes

    polynuclairesPN/PE/PB

    Monocytemacrophage

    dendritiques

    Lymphocyte B

    Lymphocyte T

    Lymphocyte NK

    Production des Cellules ImmunocomptentesMolle osseuse sang

  • AGE et CELLULES SOUCHES HEMATOPOIETIQUES

    Diminution des capacits de rplication des CSH : diminution de lhmatopose (Moins de progniteurs)

    Diminution des capacits de diffrenciation des CSH en progniteurs lymphodes (CLP) (moins de progniteurs lymphodes)

    Caractristique des CSH: prolifrer pour entretenir le stockdes cellules souches et se diffrencier en cellules plus

    diffrencies (lymphodes et mylodes)

  • - causes intrinsques

    CSH de souris ges repeuplent plus difficilementdes souris que CSH de souris jeunes

    dfauts de prolifration, dfaut de survie?

    - causes extrinsques, avec lge :

    Diminution de la production dhormone de croissancela substitution en GH de rats gs augmente lhmatopose

    Mcanisme direct ou indirect via mdiateurs de la synthse GH comme lIGF-I

    production dhormones strodiennes

    Mcanismes mis en jeu

  • Immunit Inne Immunit Spcifique

    Dendritiques, langherans

    Phagocytes : Monocytes/macro /PNn

    Lymphocytes NK

    Lymphocytes T CD4+ et CD8+

    Rcepteur Spcifique dantigne/ CMHCD4 : Rgulation des rponses immunes

    CD8 : Cytotoxicit cellules infectes ou anormales

    les cellules du Systme Immunitaire Inn

    Lymphocytes B

    Rcepteur spcifique dantigneRponse Anticorps distance

    Maturation centrale MO, thymus

    Production dans la moelle osseuse

    (CPA professionnelles)

    ACTION IMMEDIATENon specifique dantigne

  • Lymphocytes NK

    Morphologie Grand lymphocyte granuleux (LGL) Granules lytiques : perforine, granzymes

    Proprits : limination des cellules infectes par des virus ou des

    cellules tumorales (Cytotoxicit) Prsents dans le sang, foie, rate +++, les tissus inflamms Pas de rcepteur spcifique dAg mais un panel de

    rcepteurs activateurs et inhbiteurs variables dune cellule lautre et dun individu lautre

    IMMUNITE NON SPECIFIQUE, cytotoxicit

  • Monocytes, macrophages, polynuclairesIMMUNITE NON SPECIFIQUE, inflammation et phagocytose

    PhagocytoseActivits microbicides

    Mdiateurs inflammatoires:Cytokines, chimiokines

  • Rcepteurs de reconnaissance non spcifiques : PAMPs/ PRRsEn particulier Toll Like Rcepteurs +++

  • Cellules NK- nombre stable ou augment

    - capacit prolifration lIL2 - activit cytotoxique non modifie ou - production dIFN - production chimiokines

    . Anomalies de la transduction du signal dactivation

    . Augmentation des rcepteurs et des signaux inhibiteurs

    AGE et IMMUNITE INNEE

  • Polynuclaires neutrophiles- nombre stable

    - activit phagocytaire stable ou lgrement - chimiotactisme - synthse drivs mtabolisme oxygne - activit microbicide

    . Dfaut de signalisation par les Toll-like rcepteurs ?

  • Monocytes et macrophages- nombre stable

    - activit phagocytaire - chimiotactisme - synthse drivs mtabolisme oxygne - synthse drivs mtabolisme nitrogne

    Altration des fonctions phagocytaires et de lactivit bactricide +++ cliniquement diminution/retard gurir blessure (Swift 2001)

    - scrtion de cytokines pro-inflammatoires Souris : scrtion TNF, IL-6 en rponse au LPS

    (Boehmer 2004) Homme : scrtion des cytokines pro-inflammatoires

    et scrtion dIL10 (Chelvarajan 2005)

    Altration des capacits pro-inflammatoires +++

  • . Mcanismes : altration des voies dactivation de ces cellules

    - expression rcepteurs de surface (PRPs? TOLLR?)- messagers intracellulaires (protines kinases p38, cJUN, JNK)

  • Statut Hyper-Inflammatoire du sujet g sain

    Augmentation des taux sriques ou tissulaires des cytokines de la cascade inflammatoire avec lge

    IL-6, IL-1, TNF-, PGE2, protines de la phase aigue Scrtion : macrophage +++

    Diminution des mdiateurs anti-inflammatoires antagonistes de lIL1-R, TNF-R soluble

    In vivo >< capacits scrtrices in vitro

    Forts prdicteurs de risque de mortalit augment (quelquen soit la cause) Cohortes de patients sains suivis longitudinalement dfinition patient sain : SENIEUR protocole

    (Krabbe K, Exp Gerontol 2004)

    Cause ou consquence ???

  • Immunit Inne Immunit Spcifique

    Dendritiques, langherans

    Phagocytes : Monocytes/macro /PNn

    Lymphocytes NK

    Lymphocytes T CD4+ et CD8+

    Rcepteur Spcifique dantigne/ CMHCD4 : Rgulation des rponses immunes

    CD8 : Cytotoxicit cellules infectes ou anormales

    les cellules du Systme Immunitaire spcifique

    Lymphocytes B

    Rcepteur spcifique dantigneRponse Anticorps distance

    Maturation centrale MO, thymus

    Production dans la moelle osseuse

    (CPA professionnelles)

    ACTION RETARDEE, MEMOIRE

  • ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRESMoelle Osseuse / Thymus

    PRODUCTION

    ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRESGanglions, rate, tissus lymphode associ aux muqueuses

    ACTIVATION, DIFFERENCIATION

    ORGANES LYMPHOIDES TERTIAIRESLieu de laggression

    FONCTIONS EFFECTRICES

    Cellules naves

    Via HEV

    Lymphe

    sang

    Cellules mmoires > naves

  • Les antignes aires infectes vont dans les OLS via le systme lymphatique

    Circulation des Lymphocytes

    Migration Effecteurs vers sang via CT puis Tissus

    Dveloppement des effecteurs T, B Squestration, activation, prolifration, maturationredistribution priphrique

  • Etapes de la rponse immune SpcifiqueLy T CD4 nafTCR spcifique

    de lag

    CMHCPA/ag

    1. ReconnaissanceSpcfique

    2. Activation3. Prolifration

    clonale

    4. Diffrenciation5. Effecteurs

    6. Mort

    5. Mmoire

    CD4 Th1

    CD4 Th2

    CD8 CTL

    LB

    + Ag

    IL2

    cytokines

  • Mcanismes dhomostasie des lymphocytes T et B

    annes

    Taux

    Cellules naves

    Cellules mmoires

    Rgnration (central)LT Thymus LB MO

    Prolifration(turnover) (Priphrie)

  • Production des Lymphocytes T et BCellules pithlium thymique : thymuline, thymosine a1, thymopotine

    IL2, IL7, SCF

    IL-3SCF

    Cellules stromales moelle osseuse: IL7, SCF

    CD34+

    Ly T nafs

    Ly B nafsMaturation priphrique

  • Notion de rpertoire antignique1 cellule T 1 rcepteur lantigne, 10 13-15 TcR diffrents1 cellule B 1 rcepteur lantigne, >10 13-15 BcR diffrents

    ex: TcR chane b:

    ADN non rarrangV1, V2, V3 D1, D2 J1, J2C1

    Rarrangement D-J

    Rarrangement V-D-J

    V1, V2, V3 D2J6C1

    V2D2J6C1ADN rarrang Ly T

    Transcription, pissage, traduction chane b TCR

    b a

  • AGE et PRODUCTION CENTRALE DES LYMPHOCYTES T

    Involution thymiqueRemplacement du tissus thymique par de la graisseDs 1 an, augmente la pubert, puis +++ > 60 ans- 3% tissus / an partir de lge adulte(tomographie)

    Diminution du nombre de cellules T naives produites- 3% cellules naves / an partir de lge adulte(CD62L, TREC)

    CAUSE MAJEURE du dclin des comptences immunitaires du sujet g

  • Evolution du Thymus avec lge

    Avec une diminution de la production de cellules T naives (marqueurs molculaires TRECs et cytomtrie)

  • Cette diminution de production thymique de LTest bien visualise en situation de GMO

    - La rcupration des taux de cellules T CD4+ et T naves (TRECs CD4+) post GMO est ge dpendant

    80% des patients < 40ans50% des patients de 40 50 ans10% des patients > 50 ans

    Hakim FT, J Clin Invest 2005

    - Cependant une reconstruction du rpertoire des cellules T naves post GMO est possible (28 53 ans) mais avec une diversit moindre

    Murano, J Exp Med 2005

  • Effet de lge sur la production centrale des ly T MECANISMES

    - cause intrinsque: dfauts des HSCHSC souris ges ne repeuplent pas efficacement une souris jeune

    Diminution du pool des prcurseurs des thymocytes

    - causes extrinsques : dfauts du microenvironnementinvolution thymique non reverse par injection Mo souris jeune

    Diminution du nombre ou de la fonction des cellules stromales thymiques

    - diminution keratin-8,