Le Vieillissementdu

Systme Immunitaire

Dr Guislaine CarcelainImmunologie Cellulaire et Tissulaire

Hpital Piti-Salptrire

La Rponse Immune

Non soiSubstances trangres

Soi modifiOrganisme altr

Cellules immunitaires NON SPECIFIQUESImmunit Inne

Cellules immunitaires SPECIFIQUESImmunit adaptative

Immunit Inne Immunit Spcifique

Dendritiques, langherans

Phagocytes : Monocytes/macro /PNn

Lymphocytes NK

Lymphocytes T CD4+ et CD8+

Rcepteur Spcifique dantigne/ CMHCD4 : Rgulation des rponses immunes

CD8 : Cytotoxicit cellules infectes ou anormales

les cellules du Systme Immunitaire

Lymphocytes B

Rcepteur spcifique dantigneRponse Anticorps distance

Maturation centrale MO, thymus

Production dans la moelle osseuse

(CPA professionnelles)

De quoi dpend une rponse immunitaire adapte la svrit de la Maladie?

- des gnes immunitaires de lhte

- De la quantit dantigne introduit dans lhte

- de la quantit de cellules immunitaires disponiblespool en priphrie, capacit de production

- Des capacits fonctionnelles des cellules immunitaires ++++ des lymphocytes B et T capacits de prolifration/ diffrenciation/fonction

Avec lge

Cellulesouche

hmatopotique

Cellulesouche

myloide

Cellulesouche

lymphode

ProgniteurGranulocytesmonocytes

polynuclairesPN/PE/PB

Monocytemacrophage

dendritiques

Lymphocyte B

Lymphocyte T

Lymphocyte NK

Production des Cellules ImmunocomptentesMolle osseuse sang

AGE et CELLULES SOUCHES HEMATOPOIETIQUES

Diminution des capacits de rplication des CSH : diminution de lhmatopose (Moins de progniteurs)

Diminution des capacits de diffrenciation des CSH en progniteurs lymphodes (CLP) (moins de progniteurs lymphodes)

Caractristique des CSH: prolifrer pour entretenir le stockdes cellules souches et se diffrencier en cellules plus

diffrencies (lymphodes et mylodes)

- causes intrinsques

CSH de souris ges repeuplent plus difficilementdes souris que CSH de souris jeunes

dfauts de prolifration, dfaut de survie?

- causes extrinsques, avec lge :

Diminution de la production dhormone de croissancela substitution en GH de rats gs augmente lhmatopose

Mcanisme direct ou indirect via mdiateurs de la synthse GH comme lIGF-I

production dhormones strodiennes

Mcanismes mis en jeu

Immunit Inne Immunit Spcifique

Dendritiques, langherans

Phagocytes : Monocytes/macro /PNn

Lymphocytes NK

Lymphocytes T CD4+ et CD8+

Rcepteur Spcifique dantigne/ CMHCD4 : Rgulation des rponses immunes

CD8 : Cytotoxicit cellules infectes ou anormales

les cellules du Systme Immunitaire Inn

Lymphocytes B

Rcepteur spcifique dantigneRponse Anticorps distance

Maturation centrale MO, thymus

Production dans la moelle osseuse

(CPA professionnelles)

ACTION IMMEDIATENon specifique dantigne

Lymphocytes NK

Morphologie Grand lymphocyte granuleux (LGL) Granules lytiques : perforine, granzymes

Proprits : limination des cellules infectes par des virus ou des

cellules tumorales (Cytotoxicit) Prsents dans le sang, foie, rate +++, les tissus inflamms Pas de rcepteur spcifique dAg mais un panel de

rcepteurs activateurs et inhbiteurs variables dune cellule lautre et dun individu lautre

IMMUNITE NON SPECIFIQUE, cytotoxicit

Monocytes, macrophages, polynuclairesIMMUNITE NON SPECIFIQUE, inflammation et phagocytose

PhagocytoseActivits microbicides

Mdiateurs inflammatoires:Cytokines, chimiokines

Rcepteurs de reconnaissance non spcifiques : PAMPs/ PRRsEn particulier Toll Like Rcepteurs +++

Cellules NK- nombre stable ou augment

- capacit prolifration lIL2 - activit cytotoxique non modifie ou - production dIFN - production chimiokines

. Anomalies de la transduction du signal dactivation

. Augmentation des rcepteurs et des signaux inhibiteurs

AGE et IMMUNITE INNEE

Polynuclaires neutrophiles- nombre stable

- activit phagocytaire stable ou lgrement - chimiotactisme - synthse drivs mtabolisme oxygne - activit microbicide

. Dfaut de signalisation par les Toll-like rcepteurs ?

Monocytes et macrophages- nombre stable

- activit phagocytaire - chimiotactisme - synthse drivs mtabolisme oxygne - synthse drivs mtabolisme nitrogne

Altration des fonctions phagocytaires et de lactivit bactricide +++ cliniquement diminution/retard gurir blessure (Swift 2001)

- scrtion de cytokines pro-inflammatoires Souris : scrtion TNF, IL-6 en rponse au LPS

(Boehmer 2004) Homme : scrtion des cytokines pro-inflammatoires

et scrtion dIL10 (Chelvarajan 2005)

Altration des capacits pro-inflammatoires +++

. Mcanismes : altration des voies dactivation de ces cellules

- expression rcepteurs de surface (PRPs? TOLLR?)- messagers intracellulaires (protines kinases p38, cJUN, JNK)

Statut Hyper-Inflammatoire du sujet g sain

Augmentation des taux sriques ou tissulaires des cytokines de la cascade inflammatoire avec lge

IL-6, IL-1, TNF-, PGE2, protines de la phase aigue Scrtion : macrophage +++

Diminution des mdiateurs anti-inflammatoires antagonistes de lIL1-R, TNF-R soluble

In vivo >< capacits scrtrices in vitro

Forts prdicteurs de risque de mortalit augment (quelquen soit la cause) Cohortes de patients sains suivis longitudinalement dfinition patient sain : SENIEUR protocole

(Krabbe K, Exp Gerontol 2004)

Cause ou consquence ???

Immunit Inne Immunit Spcifique

Dendritiques, langherans

Phagocytes : Monocytes/macro /PNn

Lymphocytes NK

Lymphocytes T CD4+ et CD8+

Rcepteur Spcifique dantigne/ CMHCD4 : Rgulation des rponses immunes

CD8 : Cytotoxicit cellules infectes ou anormales

les cellules du Systme Immunitaire spcifique

Lymphocytes B

Rcepteur spcifique dantigneRponse Anticorps distance

Maturation centrale MO, thymus

Production dans la moelle osseuse

(CPA professionnelles)

ACTION RETARDEE, MEMOIRE

ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRESMoelle Osseuse / Thymus

PRODUCTION

ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRESGanglions, rate, tissus lymphode associ aux muqueuses

ACTIVATION, DIFFERENCIATION

ORGANES LYMPHOIDES TERTIAIRESLieu de laggression

FONCTIONS EFFECTRICES

Cellules naves

Via HEV

Lymphe

sang

Cellules mmoires > naves

Les antignes aires infectes vont dans les OLS via le systme lymphatique

Circulation des Lymphocytes

Migration Effecteurs vers sang via CT puis Tissus

Dveloppement des effecteurs T, B Squestration, activation, prolifration, maturationredistribution priphrique

Etapes de la rponse immune SpcifiqueLy T CD4 nafTCR spcifique

de lag

CMHCPA/ag

1. ReconnaissanceSpcfique

2. Activation3. Prolifration

clonale

4. Diffrenciation5. Effecteurs

6. Mort

5. Mmoire

CD4 Th1

CD4 Th2

CD8 CTL

LB

+ Ag

IL2

cytokines

Mcanismes dhomostasie des lymphocytes T et B

annes

Taux

Cellules naves

Cellules mmoires

Rgnration (central)LT Thymus LB MO

Prolifration(turnover) (Priphrie)

Production des Lymphocytes T et BCellules pithlium thymique : thymuline, thymosine a1, thymopotine

IL2, IL7, SCF

IL-3SCF

Cellules stromales moelle osseuse: IL7, SCF

CD34+

Ly T nafs

Ly B nafsMaturation priphrique

Notion de rpertoire antignique1 cellule T 1 rcepteur lantigne, 10 13-15 TcR diffrents1 cellule B 1 rcepteur lantigne, >10 13-15 BcR diffrents

ex: TcR chane b:

ADN non rarrangV1, V2, V3 D1, D2 J1, J2C1

Rarrangement D-J

Rarrangement V-D-J

V1, V2, V3 D2J6C1

V2D2J6C1ADN rarrang Ly T

Transcription, pissage, traduction chane b TCR

b a

AGE et PRODUCTION CENTRALE DES LYMPHOCYTES T

Involution thymiqueRemplacement du tissus thymique par de la graisseDs 1 an, augmente la pubert, puis +++ > 60 ans- 3% tissus / an partir de lge adulte(tomographie)

Diminution du nombre de cellules T naives produites- 3% cellules naves / an partir de lge adulte(CD62L, TREC)

CAUSE MAJEURE du dclin des comptences immunitaires du sujet g

Evolution du Thymus avec lge

Avec une diminution de la production de cellules T naives (marqueurs molculaires TRECs et cytomtrie)

Cette diminution de production thymique de LTest bien visualise en situation de GMO

- La rcupration des taux de cellules T CD4+ et T naves (TRECs CD4+) post GMO est ge dpendant

80% des patients < 40ans50% des patients de 40 50 ans10% des patients > 50 ans

Hakim FT, J Clin Invest 2005

- Cependant une reconstruction du rpertoire des cellules T naves post GMO est possible (28 53 ans) mais avec une diversit moindre

Murano, J Exp Med 2005

Effet de lge sur la production centrale des ly T MECANISMES

- cause intrinsque: dfauts des HSCHSC souris ges ne repeuplent pas efficacement une souris jeune

Diminution du pool des prcurseurs des thymocytes

- causes extrinsques : dfauts du microenvironnementinvolution thymique non reverse par injection Mo souris jeune

Diminution du nombre ou de la fonction des cellules stromales thymiques

- diminution keratin-8,