LE TISSU ADIPEUX Ses relations avec le cancer du...
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LE TISSU ADIPEUX
Ses relations avec le cancer du sein
Professeur Jean-Philippe BRETTES Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Université de Strasbourg - FRANCE
SAERM, Alger 2015
TISSU ADIPEUX et CANCER DU SEIN
1) Généralités
Rôle du tissu adipeux mammaire dans le microenvironnement
tumoral 2) Expérimental
Le dialogue entre les adipocytes et la progression tumorale
3) Le cancer du sein
Le front invasif : Cancer Associated Adipocytes CAA
4) Une association à haut risque
Obésité et cancer : le dialogue amplifié
5) Implications cliniques
La chirurgie onco-plastique est-elle sans risque ?
Le TISSU ADIPEUX et cancer : une association à haut risque
Le tissu adipeux (TA) qui entoure la tumeur a une influence locale sur les cellules cancéreuses pour l’implication d’acteurs moléculaires
Un dialogue intime s’instaure entre le tissu adipeux et les cellules cancéreuses
TA joue un rôle crucial dans la progression et l’envahissement tumoral
Muller C., Nieto L., Valet P. Adipose tissue and cancer MG Kolonin
Ed Springer Science + Business Media. New york 2013
Rôle du microenvironnement tumoral de nombreux cancers –
Sein en particulier
Les cellules tumorales à proximité du tissu adipeux
Le comportement de la tumeur est modifié par les adipocytes péri-tumoraux, qui acquièrent :
- un phénotype spécifique
- une activité sécrétoire et métabolique
- des mécanismes amplifiant l’agressivité tumorale
IMPORTANCE DU MICRO-ENVIRONNEMENT DANS LA PROGRESSION TUMORALE
LES ADIPOCYTES MATURES ET LEUR ACTIVITE SECRETOIRE INFLUENCENT L’AGRESSIVITE
TUMORALE
Le STROMA FIBREUX
Composé de fibroblaste, cellules immunes, cellules endothéliales,
matrice extra cellulaire
Rôle du Stroma dans la progression tumorale
Processus évolutif :
- modifie profondément son microenvironnement
- en retour le Stroma favorise la croissance et dissémination
de la tumeur
Cancer Associated Fibroblast – CAF
Tumor Associated Macrophage – TAM
Rôle clairement établi CAF et TAM dans le processus évolutif
Le cancer est une maladie tissulaire
L’interaction dynamique entre les cellules tumorales et les
cellules du STROMA, son environnement proche
Le stroma
Dialogue intime bidirectionnel entre tissu adipeux et cancer
- non seulement avec le tissu FIBREUX
- désormais surtout avec le tissu ADIPEUX
Laurent V. et coll. Obésité – Springer-Verlag, France 2014
Le tissu adipeux : composant majoritaire du Stroma
Le tissu adipeux et les cellules qui le compose sont la nouvelle facette du microenvironnement tumoral
- Peu d’attention pendant de nombreuses années
- du nombre d’études soulignent l’intérêt croissance de la communauté scientifique
- Le TA composé d’adipocytes matures et d’adipocytes progéniteurs
.capables de sécrétion d’un large panel de molécules
bioactives (adipokines)
Le tissu adipeux ou plutôt les tissus adipeux hétérogènes :
- Deux tissus distincts aux spécificités anatomiques et fonctionnelles
différentes
- Importance du modèle d’études expérimentales
Le tissu adipeux ou les tissus adipeux : réserve de lipides
- Le TA brun
- Le TA blanc
Le TA brun
Rôle majeur de l’activité métabolique mais en évidence par
le PET SCAN
Libère l’énergie sous forme de chaleur
Impliqué dans la cachexie cancéreuse NON impliqué dans
le dialogue adipocytes/cellules cancéreuse
Le TA blanc : adipocytes entourant le cancer
- Assure le maintien de l’équilibre énergétique
- Stocke l’énergie sous forme de triglycérides (TG)
- Libère cette énergie sous forme d’acides gras (AGL)
- D’aspects sphériques avec large vacuole lipidique
(95% de TG)
- ou rapidement de taille en fonction de la balance
énergétique
Le TA blanc n’est pas un tissu homogène
Adipocytes matures, cellules progénitrices (adipose derived-Stem-
Cell ADSC), préadipocytes, fibroblastes, macrophages,
lymphocytes, péricytes, cellules endothéliales, la matrice extra-
cellulaire
TA :
Spécificité anatomique et fonctionnelle selon la localisation et
importance de son extension
Sites anatomiques divers : sous-cutané : fémoro-glutéal intra-
abdominal épiploon péritoine) périgonadique glande mammaire
(énergie pour lactation)
Le TA et les adipocytes matures
Les adipocytes
- pas seulement simples réservoirs d’énergie
- mais cellules endocrines sécrétant une grande variété de
molécules appelées ADIPOKINES
Les adipokines incluent
- des hormones, des facteurs de croissance, des chimiokines,
des molécules pro-inflammatoires
L’obésité :
- modifie le profil de sécrétion des molécules
Les sécrétions adipocytaires
Les adipokines : grand nombre de protéines
Spécifiques aux adipocytes
- la leptine : .activité SNC
.contrôle prise alimentaire, thermorégulation
- l’adiponectine : métabolisme énergétique
- L’apéline : régulée par l’insuline et l’obésité
Autres protéines
- Cytokines pro-inflammatoires : TN Fα interleukines IL6,
chimiokines, MCP1 : Monocyte Chémaoattractant Protéin 1
- Facteurs pro-angiogéniques VEGF : Vascular Endothélial
Growth Factor
Des hormones stéroïdes, glucocorticoïdes
Les conséquences sont différentes selon l’expansion de différents
dépôts adipeux : la mobilisation des lipides
Si TAV (viscéral) source de cytokines pro-inflammatoire et
peptides, bio-actifs - complication de l’obésité :
- diabète type II
- maladies cardio-vasculaires
- dyslipidémies
Si TASC sous cutané = caractère protecteur
L’obésité : est associée à un état sub
- inflammatoire du à une infiltration de macrophages dans le TAV
- cet état joue un rôle majeur dans les complications de l’obésité
ROLE PARACRINE DES ADIPOCYTES DANS LA PROGRESSION TUMORALE : LE CONCEPT DE « CANCER ASSOCIATED ADIPOCYTES – CAA »
MISE EN PLACE D’UN DIALOGUE BI-DIRECTIONNEL ENTRE LES
CELLULES CANCEREUSES ET LES CELLULES NORMALES ENVIRONNANTES ACTIVEES LOCALEMENT OU RECRUTEES A
DISTANCE
ETUDES EXPERIMENTALES ET MODELISATION SUR LE DIALOGUE ENTRE ADIPOCYTES ET
CELLULES CANCEREUSES
La plupart utilisent des lignées pré-adipocytaires animales
Adipocytes matures différenciés ex-vivo maintenues in vitro
dans le système de co-culture 3D (car durée de vie très
limitées en 2D dans cellules)
Validation des modifications adipocytaires doit être effectuée
dans les tumeurs humaines
Liaisons dangereuses : dialogue paracrine entre cellules cancéreuses
et adipocytes
capacité du TA à favoriser la croissance tumorale
(prolifération) et la formation de métastases (dissémination)
Proposé la 1ère fois en 1992 : Elliot BE et coll. Int. J. Cancer 1992
Démontré 10 ans après : Manabe Y. et coll. Int. J. Pathology 2003
Aujourd’hui : identification des molécules impliquées dans le
dialogue adipocyte/cancer concernent les cytokines pro-
inflammatoires et les protéines de la MEC, de son remodelage et
les AG
Wang YY et coll. Cancer Letters 2012
Nieman KM et coll. Biochim. Biophys. Acta 2013
Le dialogue paracrine entre les cellules cancéreuses et les adipocytes
contribuent à la progression tumorale
Les adipocytes profondément remaniés sous l’influence
des cellules tumorales phénotype appelé CAA caractérisé
par :
- une délipidation
- une perte des marqueurs de différentiation terminale
- une sécrétion accrue : .de molécules pro-inflammatoires
.de la M.E.C.
.de protéines de remodelage cicatriciel
CAA sécrètent en retour :
- des molécules favorisant : .la progression tumorale
.la résistance aux traitements anti-
tumoraux
Dans un contexte d’obésité
Conséquences de l’hyperplasie et l’hypertrophie des adipocytes
- Modification des sécrétions adipocytaires
- Apparition d’une fibrose
- Apparition d’un état sub-inflammatoire
- Augmentation des sécrétions d’AGLs
Conséquences de ces modifications
- Amplification du dialogue entre les 2 tissus
- Expliquent le pronostic défavorable observé chez les
femmes obèses
LE FRONT INVASIF
Le front invasif des cancers du sein
- Les adipocytes de petite taille correspondant à des CAA
- Modification de taille et de contenu lipidique des
adipocytes en zone de contact entre le tissu adipeux et les
tumeurs invasifs
- Ils ont le profil de sécrétion similaire au modèle
de coculture décrit in vivo
Nieman KM et coll. Nature Med. 2011
Le front invasif : les adipocytes péri-tumoraux
Les CAAs sont caractérisés par 4 grands types de modification
1) Un phénotype pro-inflammatoire
- Niveau élevé d’expression IL6 des adipocytes corrélés :
. à leur taille
. à l’agressivité de la tumeur
. à l’infiltration des ganglions de ces cancers
Finley DS et coll. J. Urol. 2009
Le front invasif : les adipocytes péri-tumoraux
2) Capacité à sécréter des protéines de la MEC et de son remodelage
- favorise la croissance des tumeurs du sein in vivo et du collagène VI (COL 6)
un fragment du clivage du col 6 : l’endotrophine augmente :
. la fibrose
. l’angiogenèse
. l’inflammation du micro-environnement du cancer
Park J., Scherer PE J. Clin. Invest. 2012
Le front invasif : les adipocytes péri-tumoraux
3) Les CAA expriment MMP11 ou Stromélysine 3
L’augmentation d’expression de MMP11 favorise :
- la croissance des tumeurs du sein
- l’apparition de fragments de clivage actif du COL 6, ce dernier substrat du MMP 11
Andarawewa KL et coll. Cancer Res. 2005
Le front invasif
4) CAA caractérisé par une délipidation par transfert de lipides
- dépendent du processus de lipolyse
- libération des AGLs à l’origine du dialogue métabolique entre TA et cancer
Les acides gras :
- libérés par les adipocytes de l’épiploon sont captés par les cellules
cancéreuses
- ils sont utilisés comme source d’énergie via la β oxydation des lipides
Un tel transfert de lipides entre les adipocytes et les cellules
cancéreuses est démontré dans le cancer de :
- l’ovaire
- de la prostate
- du sein Nieman KM et coll. Nature Med. 2011
Un dialogue complexe s’établit entre les adipocytes matures et la tumeur
Mais aussi avec les autres composants du microenvironnement pour favoriser la croissance et la dissémination de la tumeur
Dialogue adipocytes/cancer
Apparition d’une résistance aux traitements
Le front invasif adipocytaire favorise l’apparition d’un phénotype de :
- radio-résistance
- chimio-résistance
L’inhibition de l’endotrophine (produit du clivage COL 6) sensibilise les tumeurs à la chimiothérapie par Cisplatine
Park J. et coll. Embo. Mol. Med. 2013
Adipocytes RE et insuline
L’effet pro-invasif des adipocytes péri-tumoraux est indépendant de l’expression de RE
La production d’estrogènes par les adipocytes
Aromatisation A E, favorise la prolifération des cancers
du sein exprimant RE+
Après la ménopause : rôle de l’insuline participant à l’initiation et la progression tumorale
Rose DP et coll. Endocrine Related Cancer 2012
CANCER ET OBESITE
UNE AUGMENTATION DU DIALOGUE PARACRINE ENTRE L’ADIPOCYTE ET LA
CELLULE CANCEREUSE
LE DIALOGUE AMPLIFIE PAR L’ACTIVITE SECRETOIRE, INFLUENCANT L’AGRESSIVITE
TUMORALE
ROLE DE L’OBESITE
Les effets de la surcharge pondérale
Etude finlandaise 2014
1600 adultes jeunes 20-40 ans NON OBESES mais en surcharge
pondérale
Apparition de modification de 3 paramètres :
- profil lipidique modifie début de maladie métabolique
- profil inflammatoire débutant : CRP
- tension artérielle augmente
Paramètres améliorés si retour au poids normal
Nieman KM et coll. Nature Med. 2011
L’obésité associée à l’augmentation de la mortalité par cancer
- problème de santé publique : surpoids et obésité
. constante dans le monde – prévalence alarmante
- OMS 2015 : prévoit 3 milliards en surpoids
700 millions d’obèses
- Obésité et mortalité par cancer s’explique par :
. incidence : sein, endomètre, colon, œsophage
. agressivité : sein, prostate et surtout rein
Dans l’obésité
Le TA, par ses modifications morphologiques et fonctionnelles favorisent localement :
- la progression tumorale
- le pronostic défavorable des obèses
- les effets paracrines du TA dans le lien entre
obésité et aggravation de la progression tumorale
L’obésité associée au cancer du sein
facteur indépendant de mauvais pronostic
Le cancer des femmes obèses :
- stade plus avancé
- fréquence plus élevée de métastases
Le TA chez l’obèse :
- amplifie le dialogue délétère entre cell tumorale et adipocyte
- perturbe l’équilibre normal des protéines sécrétés par le TA
Obésité : augmentation du dialogue paracrine entre adipocyte
et cellule cancéreuse
Obésité : facteur de mauvais pronostic
Les adipocytes présentes à proximité des tumeurs chez l’obèse
stimulent la dissémination locale et à distance
Dirat B. et col. Cancer Res. 2011
Le tissu adipeux de l’obèse
Etat inflammatoire « à bas bruit »
- zone de nécrose adipocytaire favorise la libération d’AGLs,
entourée de macrophages crown - like – structure – CLS
- taux élevés de cytokines pro-inflammatoires marqueur de cet état
surtout dans l’obésité viscérale
Obèse – tissu adipeux – impact hormonal cancer du sein
- localement sein : adipocytes mammaires
- général : adipocytes du TA viscéral
Aromatase adipocytes A E
E circulant
- effet local des E à partir synthèse locale et générale
- selon expression RE+ : effet proliférant estrogéno-induit
Nécessité à continuer à caractériser les interactions bidirectionnelles et l’identification moléculaires de médiateurs clés qui apporteront
- de nouveaux signaux de la biologie tumorale
- suggérer de nouvelles options thérapeutiques
Conclusions : Tissu adipeux et cancer du sein chez l’OBESE
Travaux des 5 dernières années
Les adipocytes et le TA composante intégrale et active du
microenvironnement du cancer du sein
Lien entre nutrition/obésité/cancer mieux appréhendés
aujourd’hui
Evolution du surpoids et obésité : attendue d’incidence
de cancers et de cancers plus agressifs liés à l’obésité
CHIRURGIE ONCO-PLASTIQUE DU SEIN
Implications cliniques
La greffe de graisse a-t-elle un impact sur la sécurité oncologique ?
L’autogreffe de tissu adipeux, lipofilling, lipomodelage au
niveau du sein comportent-ils un sur-risque de récidive ?
2 méthodes :
Greffe de graisse autologue de tissu adipeux pris ailleurs
sans danger mais abandonné (cytostéatonécrose)
Technique du lipofilling
- plastie d’augmentation ou de comblement
- transfert de graisse fraîche
*Coleman
*trieur de cellules
Technique du lipofilling : protocole de lipo injection
Coleman : beaucoup de cell matures, peu de cell souches
peu dangereux
Trieur de cellules sélectionne beaucoup de cellules souches,
progéniteurs (Adipose Derived Stem Cell - ADSC), cellules du
stroma riches en facteur de croissance - la fraction CD 34+ des progéniteurs présents dans le matériel de
lipofilling contribue à la vascularisation tumorale avec une du
développement tumoral et de métastases dans de nombreux modèles de
cancer du sein (augmentation de récidives locales)
- très grande prudence avec cette technique nouvelle comparée aux
techniques conventionnelles
Martin-Padura et coll. Cancer Res. 2012
Aucune étude clinique actuelle du sur-risque lié au trieur de cellules
2012 Recommandations de la Société Française de
Chirurgie Plastique Reconstructrice et Esthétique
2015 janvier Le rapport de l’HAS renforce, affine et complète les
recommandations sur les conditions de sécurité des
auto-greffes de tissu adipeux au niveau du sein.
Revues bibliographiques et analyses médico-scientifiques
VIVES POLEMIQUES SUR LE SUR-RISQUE CARCINOLOGIQUE DE
RECIDIVE APRES MASTECTOMIE, TRAITEMENT CONSERVATEUR,
CHIRURGIE ESTHETIQUE
Conclusions du rapport
Pas d’augmentation du risque carcinologique secondaire à cette
procédure chirurgicale
mais : nombre faible d’études prospectives, caractère non comparatif, non
randomisé, durée de survie limitée, faible effectif de patientes
incluses
Pas de conclusions définitives sur la sécurité carcinologique
chaque praticien est libre de décider si les conditions sont réunies pour
proposer ce type d’opération à ses patientes, informées et éclairées
L’avis HAS renforce autant les optimistes (feu vert) que les
pessimistes (feu orange)
Constitution d’une base de données anonymes pour inclure toutes
les patientes bénéficiant d’une auto-greffe Frédéric Bodin, Catherine Bruant-Rodier (Hôpitaux universitaires de Strasbourg) Lettre à la rédaction.
Elsevier Editorial System for Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Sous presse mai 2015
Travaux des 10 dernières années
Adipocytes : composant important du microenvironnement tumoral
Lien mieux compris entre nutrition, obésité et cancer
Avec augmentation attendue incidence obésité
Avec augmentation attendue d’incidence des cancers agressifs
La relation entre cellules adipeuses et cancéreuses rendent nécessaire des
recherches fondamentales et cliniques
Les cliniciens doivent considérer l’obésité et les facteurs métaboliques :
- non seulement comme facteur de risque de cancer
- mais aussi pour impulser des essais clinques
- et pour élaborer des stratégies originales, visant à prévenir et à traiter des sous-
groupes de patientes spécifiques
Remerciements à Victor LAURENT et coll.
Photographies issues de son article publié dans un numéro
thématique
«Micro-environnement tumoral» m/s n°4, vol 30, avril 2014
Le jeune marche plus vite que le vieux
mais le vieux connaît la route
Le Sage