Le syndrome de Fanconi
description
Transcript of Le syndrome de Fanconi
Le 3 mai 2012
Audrey Dumont
1)Un peu d’histoire2)Physiopathologie3)Manifestations cliniques et biologiques4)Syndrome de Fanconi et gammapathies
monoclonales5)Syndrome de Fanconi et lymphome6)Diagnostiques différentiels7)Traitements8)Conclusion
..Description de cristaux de cystine dans le foie et la rate chez un enfant âgé de 21 mois (Abderhalden,1903) Rachitisme sévère, retard de croissance chez 3 enfants (Lignac ,1924)
Albuminurie, glycosurie, rachitisme, nanisme sur 1 enfant (Fanconi,1931)2 ans après, De Toni associe l’hypophosphorémie dans la description clinique
Debré décrit la présence d’acides organiques dans les urines d’une jeune fille âgée de 11 ans
Fanconi en 1936 nomme la maladie « nanisme néphrotique glycosurique avec un rachitisme hypophosphorémique » et suppose que les acides organiques présents dans les urines sont des acides aminés.
Origine rénale des acides aminés présents dans les urines (Mc Cune en 1934 et Dent en 1947)
Dysfonction tubulaire proximale
Réabsorption du tubule proximal:Réabsorption du tubule proximal:
65% du sodium, de l’eau, du potassium sont réabsorbés
50% du chlore
100% du glucose (si glycémie inférieure à 10 mmol/l), acides aminés, lactates et vitamines.
80%des bicarbonates (si taux de bicarbonates inférieur à 27mmol/l)
80 à 95% du phosphore
La cellule tubulaire proximale:La cellule tubulaire proximale:
Cellule cubique avec un noyau central
Bordure en brosse faite de microvillosités (augmentation de 20% de la surface d’échange)
Nombreuses vésicules à la base de la bordure en brosse
Nombreuses mitochondries dans la partie inférieure de la cellule
En étroit contact avec les capillaires péritubulaires
Transferts transcellulaires et paracellulaires
Cellules liées entre elles par des jonctions serrées
Stevens .A et al;histologie humaine, elsevier, 2006
Réabsorption tubulaire proximaleRéabsorption tubulaire proximale
Na+ 3Na+
H+ 2K+
Na+ Na+
glucose glucose glucose
H2O H2O
- +
lumière sang
ATPaseNHE3
Symport
SGLT1
Cellule tubulaire proximale précoce
NHE3 : Na+/H+ exchanger type 3PTLN : potentiel transépithélial luminal négatifGLUT2 : glucose transporter type2SGTL1 : sodium glucose transporter type 1AQP1 : aquaporine 1
Diffusion
facilitée
GLUT2
PTLN
Cl - Cl -
Silbernagl.S,Flammarion,2000
AQP1 AQP1
lumière Cellule tubulaire proximale médian/tardif sang
Cl- Cl -
+ PTLP -
K+, Na+, Ca2+, Mg2+, H2 O K +, Na+, Ca2+, Mg2+, H2 O
PTLP : potentiel transépithélial luminal positif
Passif
Silbernagl.S,Flammarion,2000
Cubiline Mégaline
lumiére sang
symport
Na+
acides aminés acides aminés oligopeptides Na+
acides aminés acides aminés dipeptides dipeptides acides aminés H+ H+
protéines acides aminés
symportpeptidases
recepteurlysosome
s
Cellule tubulaire proximale
Symport
PepT2
Silbernagl.S,Flammarion,2000
endocytose
peptidases
MégalineMégaline:protéine transmembranaire de 600Kdafamille des LDLRécepteur pour la PTH et les précurseurs de la 25 OH vitamine D33 motifs NPXY internalisation dans les manteaux de clathrineSouris KO mégaline : protéinurie de bas poids moléculaire.
Cubuline: Cubuline: récepteur de 460 Kdaabsence de domaine transmembranaire non connue pour être un signal d’endocytoseInternalisation par la mégaline de la cubuline et ses ligands
Christensen El et al.,AJPRP, 2001
Na+ Na+ Phosphore Phosphore
lumiére Cellule tubulaire proximale sang
Régulation PTHPhosphorémiepH
Silbernagl.S,Flammarion,2000
Cotransport
Na+-Pi
HCO3-
+ H+ H+
H+
OH- Na+
Na+ HCO3- CO2 CO2 3HCO3-
3HCO3-
H2O
AC4
AC2 HNBC
Na+ Na+
H2O
H+ATPASE
NHE3
lumière cellule tubulaire proximale sang
AC4 : anhydrase carbonique 4AC2 : anhydrase carbonique 2HNBC : human Na+bicarbonate cotransporterNHE3 : Na+/H+ exchanger type 3
Silbernagl.S,Flammarion,2000
Atteinte dans le syndrome de FanconiAtteinte dans le syndrome de Fanconi
CO2 CO2 + OH- HCO3- 3HCO3-
H2CO3 h2o 1Na+
Hco3- + H+ H+ Na+ Na+ 3Na+
2K+
Na+
Glucose Acides aminés phosphate
lumiére Cellule tubulaire proximale sang
AC
AC
Cas clinique:Cas clinique:
Femme de 60 ans
Douleurs osseuses multiples et anomalies du bilan électrolytique
Absence d’antécédent familial, pas d’exposition à des agents toxiques.
Notion d’hypophosphorémie, hypouricémie et augmentation des phosphatases alcalines depuis l’âge de 50 ans.
Examen clinique :Taille 153 cm; poids 48 kilos, TA 138/88mmHgDouleurs à la palpation lombaire .
Hashimoto.T et al., Internal medicine, 2007
BIOLOGIE:BIOLOGIE:
Hashimoto.T et al., Internal medicine, 2007
Biologie : Test de charge en bicarbonates : pH urinaire supérieur à 7.5
Syndrome de Fanconi acquis
Immunoélectophorèse : protéinurie de Bence Jones Scintigraphie osseuse : accumulation du PDC dans différents os (côtes, fémur droit, tibia gauche, mandibule) IRM : pas de lésion ostéolytique, déminéralisation osseuse et pseudofractures Ostéodensitométrie osseuse : Tscore -3.82DS
Ostéomalacie
Hashimoto.T et al., Internal medicine, 2007
Moelle osseuseMoelle osseuse
Inclusions cristallines éosinophiles dans les plasmocytes
Plasmocytes anormaux (7 à 8%)
Biopsie Rénale:Biopsie Rénale:
Atrophie cellulaire épithéliale et microcristaux
Gammapathie monoclonale de signification indéterminée
Hashimoto.T et al., Internal medicine, 2007
Syndrome de Fanconi acquis : rechercher une dysglobulinémie monoclonale.
Peut précéder les autres atteintes de plusieurs années.
Dysglobulinémie monoclonale : présence d’une immunoglobuline ou de chaînes légères dans les urines ou le sang et dérivent d’un clone d’une cellule B mature, plasmocyte ou lymphocytes B.
Les principales dysglobulinémies monoclonales sont : 1)MGUS 2)Myélome multiple 3)Amylose 4)Maladie de Waldenström 5)Pathologies lymphoprolifératives
Structure d’une immunoglobuline:Structure d’une immunoglobuline:
Immunoglobuline = 2 chaînes légères 2 chaînes lourdes
Chaînes légères :220 acides aminés2 isotypes : kappa et lambda2 domaines: 1 domaine constant 1 domaine variableSous groupe de variabilité (région variable FR1): V kappa 1 à 4 V lambda 1 à 6
Synthèse des chaînes légères:Synthèse des chaînes légères:
Chaînes légères kappa : chromosome 2Chaînes légères lambda : chromosome 22Gènes codant les régions variables(V), jonction(J) et constantes(C)
Production : 500mg/j par les plasmocytes (moelle osseuse et ganglions)
Chaînes légères produite en excès (40%) / chaînes lourdesProduction chaînes légères kappa : production chaînes légères lambda *2.Chaînes légères kappa monomériques, chaînes lambda dimériques (ponts disulfure)
Catabolisme rénal :Filtration glomérulaire, réabsorption TCP (mégaline/cubuline)Dégradation (2 fois plus rapide pour chaînes légères kappa)Demi-vie : 2-4h (kappa) / 3-6h(lambda)
PROTEOLYSEChaînes légèresIsotype kappa ++
Lumière Cellule tubulaire proximale sang
recepteur
endocytose
lysosomes
Cubiline Mégaline
Cathepsine
Sous groupe de variabilité Vkappa1 2 gènes V kappa (O2/O12 et O8/O18)
Fragment 12 Kda ,domaine variable ( mutation aa en position 30)
Messiaen et al,medicine,2000
Myélome :Myélome : Formes avec cristaux : les plus fréquentesFormes avec cristaux : les plus fréquentes
Inclusions cristallines dans les plasmocytes tumorauxet les cellules épithéliales tubulaires
ImmunofluorescencePrésence de microcristaux
Aspect en verre dépoli
Coloration au trichrome de Masson Inclusions cristallines
Noël.LH; Flammarion, 2008
Myélome :Myélome : Autres formes :
Atrophie épithéliale tubulaireDilatation tubulaire
Lésions épithéliales tubulaires Elargissement lumière tubulaire Effacement de la bordure en brosse
Noël.LH; Flammarion, 2008
Lymphome :Lymphome :
Physiopathologie :
Envahissement des cellules tubulaires proximales par les cellules lymphomateuses
Synthèse de cytokines par les cellules tumorales Présence d’antigènes sur les cellules tubulaires rénales entraine une réaction tumorale Virus HTLV1 : récepteur HTLV1 et récepteur GLUT 1 très ressemblants : entrée du virus HLV1 dans la cellule tubulaire proximale Protéine P13 entraine un dysfonctionnement mitochondriale des cellules
tubulaires proximales.
Vanmassenhove.Jet al,NDT,2009
Cellule tubulaire proximale
Infiltrat lymphocytaire
Syndrome de Fanconi acquis :Syndrome de Fanconi acquis :
Intoxication par les métaux lourds
Médicaments : Aminosides Ifosfamide Valproate de sodium Adéfovir/cidofovir Cadmium
Syndrome de Sjogren
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Néphropathies
Traitement symptomatique :Traitement symptomatique :
• Alcalinisation par citrate de potassium ,bicarbonate de potassium ou de sodium (10 à 20mmol/kg/24 heures)
• Supplémentation en potassium, phosphore, calcium et en vitamine D ( prévention de l’ostéomalacie )
Traitement étiologique : peu efficace Traitement étiologique : peu efficace
Myélome :Myélome :
• Echanges plasmatiques :• Insuffisance rénale aiguë avec diurèse conservée• Dimopoulos.MA et al, Leukemia, 2008
•
Traitement étiologique :Traitement étiologique :
Myélome :Myélome :
Hémodialyse quotidienne avec filtre de haute perméabilité :- Diminution de 50% du taux sérique de chaines libres.- Inconvénients : manque de données, prix+++
Chimiothérapie :- dexaméthasone avec la thalidomide, le bortézomib ou le lénalidomide.
Transplantation de cellules souches autologues :-en association au melphalan
Lymphome :Lymphome :Chimiothérapie
Syndrome de Fanconi :Syndrome de Fanconi :
Dysfonction tubulaire proximale
Syndrome de Fanconi complet rare (100 cas environ)
Rechercher une gammapathie monoclonale chez l’adulte
Prévention de l’ostéomalacie +++