1

ORGANISATION MOLÉCULAIRE DE LA RÉABSORPTION DU SODIUM

URINE BLOOD

3 Na+

ATP Sodium pumpNa,K-ATPase

Na+Canal

CotransporterEchanger 2 K+

Na+ Reabsorption

ACTIVE TRANSPORTPASSIVE TRANSFER

SEGMENTATION DE LA RÉABSORPTION DU SODIUM

K+

Na+ Reabsorption

Na+

Na+

Na/glucose

Na/PO4

Na/AA

Na+HCO3-AC

H+

ACH2O+

CO2

HCO3+

3H+

K+

Na+ ReabsorptionNa+ Reabsorption

Na+Na+

Na+

Na/glucose

Na/PO4

Na/AA

Na/glucose

Na/PO4

Na/AA

Na+HCO3-AC

H+

ACH2O+

CO2

HCO3+

3H+

K+

Na+ Reabsorption

Na+Na+

K+2Cl-

Cl-K+

Ca++

Mg++

++

++

-- ---- --

K+

Na+ ReabsorptionNa+ Reabsorption

Na+Na+Na+

K+2Cl-

Cl-K+

Ca++

Mg++

++

++

-- ---- --

K+

Na+ Reabsorption

Na+

Na+

Cl-Ca++

Na+

WNK

K+

Na+ ReabsorptionNa+ Reabsorption

Na+Na+

Na+

Cl-Ca++

Na+

WNK

AN

SE

30

%

CA

NA

L C

OLLE

CT

EU

R 0

-3%

TCP 60%SODIUM PROTON

EXCHANGER

COTRANSPORTER Na, K, 2Cl

COTRANSPORTERNa,Cl

TCD 7%

EPITHELIALSODIUM CHANNEL

K+

Na+ Reabsorption

Na+

Na+

K+

K+

Na+ ReabsorptionNa+ Reabsorption

Na+Na+

Na+

K+

SODIUM PHOSPHATECOTRANSPORTER

2

RÉGULATION DE LA RÉABSORPTION DU SODIUM

Tubuloglomerular feedback ADH

ALDOSTERONE

ANF

PROSTAGLANDINES

+

+

--

TCP 60%

ANSE 30%

TCD 7%

CANAL COLLECTEUR 0-3%

isotonique

hypertonique

hypotonique++

AN

SE

CA

NA

L C

OLLE

CT

EU

R

TCPSODIUM PROTON EXCHANGER

SODIUM PHOSPHATE COTRANSPORTER

CO

TR

AN

SP

OR

TE

R

Na, K

, 2Cl

COTRANSPORTERNa, Cl

TCD

ÉPITHELIAL SODIUMCHANNEL

PHA2

Gitelman

thiazide

PHA1

HTA GÉNÉTIQUE

spironolactone

K+ canrenoate

furo

se

mid

e

PATHOLOGIE DE LA RÉABSORPTION DU SODIUM

Fanconi

Amiloride

RECEPTEUR ALDOSTERONE

11βHSD2

Bartter

3

INSUFFISANCE TUBULAIRE PROXIMALE

syndrome de deToni-Debré-Fanconi

georges.deschenes@rdb.aphp.fr

TUBE CONTOURNÉ PROXIMAL

CO2

+ H2O

Na-Glucose

Na-Acides am

inés

Vésicule endocytose

Lysosome

PROTEINES

Cl-

OCRL1

cystine

Car4,Car14

Car2ClC5

Vésicule exocytose

Pompe à sodium

Echangeur

Na-proton

H++ HCO3--

K+

ATP

ADP

Na+

Na-Acides o

rganiques

GLUCOSE

CO2 + H2O

H++ HCO3--

CTNS

O2

GLUT2

mégaline-

FG

F23

AQP3

AQP1

H2 O

NPT2a

NPT2c

fructosémiegalactosémietyrosinémieWilsonrachitisme carentielMercure, cadmiumIphosphamide, tenofovir...Na-bicarbonates

HCO3--Na+

Chaines légères Ig λλλλ et κκκκmonoclonales

cubuline

NHERF

+

4

MALADIES GÉNÉTIQUES

• Maladie de DENT ClC5• Syndrome de Lowe OCRL1• Cystinose CTNS• Glucogénose HR11 GLUT2• Ahydrase carbonique CAR2• Cytopathie mitochondriale BCS-1

pearson

BIOLOGIE• Perte de sel, hémoconcentration, retard statural,

accidents de désydratation• Hypophosphatémie, Rachitisme• Hypokaliémie (FE K+ > 15%)• Acidose avec pH urinaire à 5• Hypercalciurie • Hypo-uricémie (FE ac urique > 12%)• Glucosurie orthoglycémique• Aminoacidurie• Protéinurie tubulaire (a1 microglob, RBP, b2 microglob)

5

AUTO-IMMUNITE ANTI-TUBULAIRE• Rarement isolée• Diversement associée à

– GEM (équivalent néphrite de Heymann)– Diarrhée grave rebelle– Diabète insulinoprive ou résistant– Anémie hémolytique

• ANTICORPS ANTI MEMBRANE BASALE PROXIMALE ET ANTI-BORDURE EN BROSSE

TRAITEMENTS• SUPPLÉMENTATIONS

– Sodium, Potassium– Calcium Phosphates, vitamines D– Bicarbonates – Carnitine

• AINS• HORMONE DE CROISSANCE• Traitements spécifiques

6

CYTOPATHIE MITOCHONDRIALE

(BCS-1L)

• TABLEAU NÉONATAL• SYNDROME DE FANCONI• ENCÉPHALOPATHIE• INSUFFISANCE HÉPATIQUE

BARTTERgeorges.deschenes@rdb.aphp.fr

7

canal potassium

ROMK

cotransporteur Na,K,2Cl

NKCC2

pompe à sodiumNa,K-ATPase

2 K+

3 Na+

ATP

2 Cl-

1 Na+

1 K+

URINES SANG

K+

Cl- canal chloreClCKAClCKBbarttine

Cl-

potentiel électrique

- - - - -

potentiel électrique+++++

Récepteur calciumL125P

TROUBLE PRIMAIREPERTE DE SEL

canal potassium

ROMK

cotransporteur Na,K,2Cl

NKCC2

pompe à sodiumNa,K-ATPase

2 K+

3 Na+

ATP

2 Cl-

1 Na+

1 K+

URINES SANG

K+

Cl- canal chloreClCKAClCKBbarttine Cl-

potentiel électrique

- - - - -

potentiel électrique+++++

Mg++

Ca++

Récepteur calciumL125P

TROUBLE SECONDAIREHYPERCALCIURIE

ECl = RT/nF ln [Cl]e / [Cl]i

8

TROUBLE SECONDAIREstimulation rénine-aldostérone

ANGIOTENSINE-2 ALDOSTÉRONE

TCP 60%

AN

SE

30%

TCD 7%C

AN

AL C

OLLE

CT

EU

R 0-3%

PERTE DE SEL ���� DESHYDRATATION EXTRACELLULAIRE

RÉNINE

+

CANAL COLLECTEUR

ROMKcanal

potassium

2 K+ 2 K+

3 Na+

ATP pompe à sodiumNa,K-ATPase

CELL PRINCIPALE

3 Na+

canal sodium ENaC

Réabsorption Na+

Sécrétion K+

ATP

1H+

1 K+

H,K-ATPase

Canaux Maxi-K

WNK1, SGK, CHIP

aldostéroneMR

1 K+

ALDOSTERONE

TROUBLE SECONDAIREActivation du canal collecteur

Alcalose hypokaliémique

Sécrétion H+

sécrétion HCO3-

α

β

+

Régénération-Réabsorption

HCO3-

9

TROUBLE SECONDAIREPERTE DU GRADIENT OSMOLAIRE

POLYURIE

zero urée zero H2O

zero urée

cortex

medullaireexterne

medullaireinterne

AN

SE

CO

LLEC

TE

UR

NaCl

H2O

H2O

H2O

urée

Recyclag

e Na R

ecyclage urée

H2O

+500 +500 +200

POLYURIE NÉONATALENOUVEAU-NÉ + BARTTER

ALDOSTERONE

PROSTAGLANDINES

+

+

--

TCP 60%

AN

SE

30%

Tubuloglomerular feedback

polyurie isotonique

+ CANAL COLLECTEUR 0-3%

TCD 7%

isotonique

10

• MALADIE GÉNÉTIQUE• POLYURIE ANTÉ ET POSTNATALE

– perte de sel– trouble de concentration

• ALCALOSE HYPOKALIÉMIQUE• HYPERCALCIURIE• ACTIVATION RÉNINE-ALDOSTÉRONE

ENSEMBLE CLINIQUE ET BIOLOGIQUE

NH2

COOH

NH2

COOH

NH2COOH

ROMK BARTTIN

ClCKbNAK2Cl

TRANSMISSION AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE

11

POLURIE-PERTE DE SELavant la naissance

– HYDRAMNIOS• Début entre la 20ème et la 30ème semaine de

grossesse• Responsable de la prématurité• Liquide amniotique:

– élévation [Na+, K+, Cl-] / protiamnie– [aldostérone] / protiamnie: taux normal

– Trt curatif : Ponction évacuatrice– Trt préventif : indométhacine (0,5-1 mg/Kg/j)

– Fermeture du canal artériel– Entérocolite ulcéro-nécrosante post natale

POLYURIE-PERTE DE SELaprès la naissance

• Polyurie immédiate ou retardée de quelques heures

• Déshydratation extracellulaire pure– Tachycardie, pincement de la pression artérielle– Hyponatrémie - hyperprotidémie

• Retard au rattrapage du PN• Insuffisance de croissance staturo-pondérale• Trouble de concentration des urines• Hyperéninémie-hyperaldostéronémie

12

4. ALCALOSE HYPOKALIÉMIQUE

• Hypokaliémie –K<3,5 mmol/L et FE K>15%

• Réserve alcaline – HCO3 > 27 mmol/L

• Après le premier mois

3. HYPERCALCIURIE

•NEPHROCALCINOSE

- Précoce < J14

•LITHIASES (rares)

13

5. SPÉCIFICITÉS SELON LA STRUCTURE MOLECULAIRE

• Barttine formes graves

surdité congénitale de perception

• ROMK hyperkaliémie et acidose en période périnatale (diagnostic différentiel avec le PHA1)hypokaliémie modérée ou absente

• ClCKB polyhydramnios

début retardé dans la vie (plusieurs mois ou années)

retard de croissance

phénotype Gitelman

kystes rénaux

TRAITEMENT EN PÉRIODE NÉONATALE

• Apports NaCl: pas de limite ≥ 50 mmol/Kg/jour

• Apports H2O: en fonction de la natrémie– [(Na mmol + K mmol )x2] + [protéine g x4] + [phosphore mg/31]/250

– En pratique, pas de limite supérieure (450 à 800 mL/Kg)

• Apports KCl : pour obtenir une kaliémie ≥3

• Voie parentérale

• Voie entérale (gastrostomie)

• gavage hydrosalin continu/24 heures

14

6 12 18 363024 42 482

10

5

15

40

60

50

80

70

90

GASTROSTOMY

INDO 1

INDO 2

INDO 3

Bartter-Barttine

Surdité complète

Gavage hydrosalincontinu

Gavage hydrosalinnocturne + NUREFLEX

SYNDROME DE BARTTER

DÉLÉTION HOMOZYGOTE DU CANAL ClCkB

15

PLUS TARD: après 1 an

• Alimentation très salée• Accidents graves de déshydratation: perfusion

systématique en cas de diarrhée-vomissements• Supplémentation en KCl (risque de mort subite

avec une kaliémie < 2,0)• INDOMÉTHACINE 3 mg/kg/jour (2 prises)• ou IBUPROFÈNE 30 mg/kg/jour (2 prises)

– Commencer par le ¼ de la dose– Augmenter progressivement– Toxicité digestive– Toxicité rénale à long terme???

ALDOSTÉRONE

PROSTAGLANDINES

+

-

-

TCP 60%

ANSE 30%

TCD 7%

CA

NA

L CO

LLEC

TE

UR

0-3%

+

INDOMÉTHACINE

INDOMÉTHACINE X X

X

16

Indométhacine 3 mg/Kg/jour

Bartter-ClCKbPolyhydramnios37 semainesPN 2860 gTN 49,5 cm

15 ANS D’INDOMÉTHACINE16,5 ANS D’HYPERCALCIURIE

17

PARAMÈTRES DE SURVEILLANCE

• Courbes de poids, taille, périmètre cranien

• Volume extracellulaire– Protides totaux– Natrémie– Kaliémie, bicarbonatémie– Rénine + aldostérone plasmatiques

• Rapport Ca/créatinine urinaire• Filtration glomérulaire• PBR ? (>10 ans d’indométhacine)

CE QU’IL NE FAUT PAS FAIRE

• HYDROCHLOROTHIAZIDE – hypocalciuriant– Inhibe la R-Na dans le TCD

• AMILORIDE – épargnant K+– Inhibe la R-Na dans le canal collecteur

• SPIRONOLACTONE – épargnant K+– Inhibe la R-Na dans le canal collecteur et dans le TCD

• INHIBITEURS DE L’ANGIOCONVERTASE – épargnant K+– Inhibe la R-Na dans le canal collecteur et dans le TCD

18

AN

SE

CA

NA

L C

OLLE

CT

EU

RTCP

SODIUM PROTON EXCHANGERSODIUM PHOSPHATE COTRANSPORTER

CO

TR

AN

SP

OR

TE

R

Na, K

, 2Cl

COTRANSPORTERNa, Cl

TCD

ÉPITHELIAL SODIUMCHANNEL

PHA2

thiazide

PHA1

HTA GÉNÉTIQUE

spironolactone

K+ canrénoate

furosémide

PATHOLOGIE DE LA RÉABSORPTION DU SODIUM

Fanconi

Amiloride

RECEPTEUR ALDOSTERONE

11βHSD2

Bartter

Gitelman

GITELMANNON FONCTION PRIMAIRE DU

TUBE CONTOURNÉ DISTAL

échangeur Na-Ca

cotransporteur Na,ClNCCT

1 Ca++

2 K+

3 Na+

ATP1 Cl-

1 Na+

3 Na+

1 Ca++

LUMIERE SANG

pompe à sodiumNa,K-ATPase

canal Ca (EcaC)

paracelline

1 Mg++

3 Na+

échangeur Na-Mg

pompe à calciumCa-ATPase

ATP

TRPM6

Mg++

19

ENSEMBLE CLINIQUE ET BIOLOGIQUE

• Alcalose hypokaliémique• constipation chronique• Paralysie flasque hypokaliémique

• Activation rénine + aldostérone• Hypocalciurie • Hypomagnésémie• Hypo-uricémie• Retentissement sur la croissance parfois

absent• DIAGNOSTIC A L’ADOLESCENCE OU

L’ ÂGE ADULTE

TRAITEMENT

• Alimentation très salée• Supplémentation en KCl• Supplémentation en Mg

20

PHA1PSEUDOHYPOALDOSTÉRONISME DE

TYPE 1forme systémique ENaC

forme rénale MR

CANAL

COLLECTEUR

TROUBLE

PRIMAIRE

1.ENaC

2.MR

ROMKcanal

potassium

2 K+ 2 K+

3 Na+

ATP

LUMIERE URINAIRE SANG

CELL INTERCALAIRE αααα

pompe à sodiumNa,K-ATPase

CELL INTERCALAIRE ββββ

CELL PRINCIPALE

1 Cl-

1 Cl-1 HCO3-

CO2 + H2O1 K+ATP

1H+

ATP

H2CO3

HCO3-

+ H+

1 Cl-

1 HCO3- ATP

1H+ + HCO3-

H2CO3

HCO3-

+ H+

CO2 + H2O CO2 + H2O

pendrine

1 Cl-canal Cl

canal Cl

échangeur anionique 1AE1

H+-ATPase

H+-ATPase

3 Na+

canal sodium ENaC

sécrétion HCO3-

Réabsorption Na+

Sécrétion K+

H2CO3H,K-ATPaseATP

1 K+

1 K+

réabsorption HCO3-

Régénration HCO3-

CA2

H,K-ATPase

Sécrétion H+

NH3+H+=

NH4+

CA2

WNK1, SGK, CHIP

aldostéroneMR

1H+ + HCO3-

CA12-CA15?

Diffusion NH3

21

CANAL SODIUM ÉPITHÉLIALENaC

RÉCEPTEUR MINÉRALOCORTICOÏDE

22

CLINIQUE ET BIOLOGIE• ENaC: autosomique récessive• MR: autosomique dominant• Polyhydramnios: très rare ou absent?• Pas de prématurité• Trouble de résorption• Vomissements• Perte de poids néonatale > 10% PN• Cassure de la croissance• Hypotonie• Infections bronchopulmonaires

récidivantes

CLINIQUE ET BIOLOGIE

• Biologie– Hyperkaliémie>10 mmol/L– Acidose métabolique– Perte de sel – contraction volémique– Déshydratation extracellulaire pure

• Bas débit, tachycardie, baisse ou pincement de la pression artérielle

• Hyponatrémie - hyperprotidémie

– Hyperaldostéronisme ([aldo] > x 10.000)– [Na] élevée dans la sueur et la salive– Diagnostic différentiel: Bartter-ROMK

23

TRAITEMENT-PRONOSTIC

• Supplémentation salée: beaucoup de sel– NaCl , au moins 50 grammes par jour chez l’adulte– HCO3-Na

• Chélateur du potassium• Régime pauvre en potassium• Perfuser au premier vomissement ou à la première

selles liquides• Mauvais pronostic pendant la première année• Puis stabilisation clinique et croissance normale• Risque vital toute la vie: accidents de déshydratation

avec arrêt cardio-respiratoire

AUTRES

24

MÉDICAMENTS NÉPHROTOXIQUES

• Bartter secondaire– Aminosides– Amphotéricine B

• Syndrome de Fanconi– Aminosides– Glycopeptidiques– Ritonavir, cidofovir

• Acidose distale isolée– Aminosides

NEPHRITE TUBULO INTERSTITIELLE

• Néphronophtise

NaK-atpase

adducin

ankyrin

• Bardet-Biedl

Nephrocystin-5

Nephrocystin-3

Nephrocystin-2

Nephrocystin-4

25

CLINIQUE ET BIOLOGIE

• POLYURIE• Trouble de la concentration• Perte de sel, déH2O extracellulaire,

trouble de la croissance staturale• Progresssion vers l’insuffisance rénale• Signes extrarénaux