Douleurs Évaluation - Diagnostic - Traitement (2008) 9, 175—179

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FAITES LE POINT

Le récepteur delta aux opiacés : une nouvelle ciblepour le traitement des douleurs chroniques ?

Delta opoid receptor: A new target for the treatment of chronic pain?

Claire Gaveriaux-Ruff

CNRS/Inserm, institut de génomique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC),département neurobiologie et génétique, université Louis-Pasteur, 1, rue Laurent-Fries,BP 10142, 67400 Illkirch-Graffenstaden, France

Disponible sur Internet le 3 aout 2008

MOTS CLÉSRécepteur opioïdedelta (DOR) ;Douleur chronique ;Anxiété ;Dépression

Résumé Le domaine de la douleur et des opiacés a évolué ces dernières années grâce auxétudes sur le récepteur opioïde delta (DOR). Ce récepteur est différent du récepteur mu (MOR)qui est responsable de l’action des morphiniques tels que la morphine ou le fentanyl. Le rôledu DOR dans le contrôle de la douleur commence à être bien caractérisé. Ce récepteur, moinsétudié jusqu’à présent que le MOR à cause du manque de ligands sélectifs et stables in vivocomparables aux morphiniques pour le MOR, est plus impliqué dans la douleur chronique quedans la nociception aiguë. L’activation du DOR diminue à la fois les douleurs inflammatoireset neuropathiques. L’analyse des souris dont le gène du DOR a été invalidé a montré le rôlede ce récepteur dans le contrôle physiologique endogène des douleurs chroniques et a révélél’activité anxiolytique et antidépressive de ce récepteur.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSDelta opiate receptor(DOR);Chronic pain;Anxiety;Depression

Summary Research concerning the delta opoid receptor (DOR) has greatly improved ourunderstanding of pain and the effect of opiate drugs. The mu opiate receptor (MOR), whichmediates the actions of morphinic drugs such as morphine or fentanyl, is different from theDOR which has a regulating role that we are beginning to apprehend. Unlike the MOR, the DORhas only a few selective ligands which remain stable in vivo. This has limited research possibi-lities. It has been found nevertheless that the DOR is implicated more in chronic pain than inacute nociception. Analysis of a knockout mouse with an invalidated DOR gene has demonstra-

ted the role of this receptor in endogenous physiological control of chronic pain and revealedits anti-anxiety and anti-depressive effect.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Adresse e-mail : gaveriau@igbmc.u-strasbg.fr.

1624-5687/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.douler.2008.06.009

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es molécules opiacées telles que la morphine ou leentanyl sont les médicaments les plus puissants pour leraitement des douleurs aiguës ou chroniques (cancéreusesu non cancéreuses). Cependant, leur utilisation à longerme peut conduire à des effets secondaires tels que laonstipation, la dépression respiratoire et la tolérance à’effet analgésique. Ces différentes actions des moléculespiacées sont connues depuis longtemps et les pharmaco-ogistes en recherchent des formes nouvelles qui seraienténuées de ces effets secondaires. Le domaine a évoluées dernières années grâce aux études montrant que desouveaux composés ciblant le récepteur opioïde deltaDOR), récepteur différent du récepteur opioïde mu (MOR),e récepteur des molécules opiacées, sont actifs dans desodèles animaux de douleur chronique. De plus, l’analysees souris dont les gènes pour les récepteurs opioïdes ontté invalidés a montré le rôle du DOR dans le contrôlendogène des douleurs chroniques et a révélé l’activiténxiolytique de ce récepteur.

e système opioïde

rois récepteurs pour les molécules opiacées ont été clonésl y a une quinzaine d’années, MOR, DOR et kappa (KOR).es récepteurs sont activés de manière endogène par leseptides opioïdes enképhalines, endorphines et dynorphines1]. Les récepteurs et les peptides opioïdes endogènesonstituent le système opioïde (Fig. 1). Grâce aux étudestructure-fonction, la connaissance des gènes codant lesrois récepteurs (MOR, DOR et KOR) a permis de mieuxomprendre comment ces récepteurs interagissent avec lesigands opiacés exogènes ou avec les peptides opioïdes endo-ènes et comment ils sont activés par ces ligands [2]. L’étaperuciale pour la compréhension du fonctionnement de cesécepteurs in vivo dans un organisme entier a été l’étude desouris génétiquement dépourvues en récepteurs opioïdes ououris knock-out. Les souris dépourvues en récepteur MOR,OR ou KOR ont été générées par recombinaison homologue.’ensemble des premières études sur ces souris génétique-ent modifiées est présenté dans notre revue [3].

Les souris knockout pour les trois récepteursopioïdes MOR, DOR et KOR montrent

l’implication de ces récepteurs dans le contrôlede la douleur.

L’analyse de ces souris a permis plusieurs découvertesmportantes :

une clarification de la pharmacologie des opiacés ;la démonstration du rôle clé du MOR dans les propriétésassociées au processus de récompense lors de la consom-mation de drogues dont la morphine, le cannabis, lanicotine et l’alcool ;la révélation du rôle du DOR dans les réponses émotion-nelles telles que l’anxiété ou la dépression.

écepteur delta et douleurs chroniques

’ensemble des études effectuées sur les souris dont leOR a été invalidé a montré que ce récepteur est res-

nprli

C. Gaveriaux-Ruff

onsable à la fois des effets antalgiques et des effetsoxicomanogènes de la morphine tels que la récompenset la dépendance physique, mais aussi des effets secon-aires tels que la dépression respiratoire, la constipationt l’immunosuppression [3]. À la suite de ces résultats,es stratégies qui visaient à rechercher des antalgiquesussi puissants que la morphine ou le fentanyl mais dénués’effets secondaires en ciblant plus sélectivement le MORnt été arrêtées, puisque ce récepteur est la cible molécu-aire de tous les effets de la morphine, y compris les effetsecondaires indésirables. D’autres cibles moléculaires sontl’étude pour le traitement des douleurs chroniques, et les

oies d’identification de ces nouvelles cibles thérapeutiquesotentielles comprennent l’utilisation des souris knock-out4] et l’identification de gènes différenciellement exprimésn situation de douleur chronique.

Le DOR est l’une de ces cibles potentielles. Pendantongtemps l’évaluation de l’efficacité antalgique des ago-istes du DOR a été freinée par l’absence d’agonistesui soient de bonne affinité, sélectifs et stables in vivo3]. Le manque de sélectivité in vivo a été particulière-ent mis en évidence en étudiant les effets des deux

gonistes peptidiques les plus utilisés, le DPDPE et la del-orphine, sur les souris dont le gène du DOR ou MOR até invalidé. Ces expériences ont montré que ces deuxgonistes peptidiques produisent leurs effets antalgiquesn vivo en activant les DOR et MOR [3,5] La synthèse’agonistes nonpeptidiques du DOR, plus sélectifs poure récepteur et plus stables in vivo comme le SNC80Fig. 2) [6], a ainsi représenté une avance importanteour l’étude de ce récepteur. Des composés dérivés duNC80 ou d’autres ligands identifiés récemment sont tes-és actuellement dans des modèles précliniques de douleurhronique.

Globalement, le SNC80, agoniste du DOR, est plus effi-ace dans les modèles de douleur chronique que dans lesodèles de nociception aiguë [7]. L’administration de SNC80iminue l’allodynie induite par la dynorphine-A [8], par larostaglandine E2 [9] et la douleur inflammatoire induite par’Adjuvant Complet de Freund [7,10,11]. Certaines publi-ations rapportent quelques effets secondaires du SNC80,omme la constipation chez la souris [12], mais pas cheze rat [13] et des convulsions chez la souris à fortes dosesais chez une partie des animaux seulement [14]. Ces effets

’ont pas été notés dans le reste de la littérature. De nou-eaux agonistes du DOR ont été décrits, lesquels diminuentes douleurs inflammatoires et neuropathiques (SB-23586315]), et la douleur induite par un cancer osseux (Dval2-la5-Enk [16]).

L’analyse des souris dont le DOR a été invalidé a révélée rôle du « tonus endogène delta » dans le contrôle desouleurs chroniques. Initialement, la comparaison des sou-is dont les gènes des récepteurs MOR, DOR et KOR ontté invalidés avait montré que chaque récepteur parti-ipe de manière particulière au contrôle de la nociception3,17]. Récemment, nous avons montré que les souris géné-iquement dépourvues du DOR présentent une douleureuropathique et une douleur inflammatoire augmentées

ar rapport aux souris témoins ou « sauvages » [11,18]. Cesésultats suggèrent qu’en situation de douleur chronique,’activation du DOR par des peptides opioïdes endogènesnduit une anti-hyperalgie et que cette anti-hyperalgie

Récepteur delta : une nouvelle cible pour le traitement des douleurs chroniques 177

Figure 1. Le système opioïde endogène est composé des trois récepteurs MOR, DOR et kappa KOR, et des peptides opioïdes endogènesgénérés par le clivage protéolytique des protéines précurseurs pré-pro-enképhaline, pro-opio-mélanocortine et pré-pro-dynorphine. Les

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imdsecondaires de la morphine tels que la tolérance ou ladépendance [25]. En conclusion, les approches décrites ci-dessus confortent les stratégies de ciblage du DOR commecible thérapeutique.

peptides opioïdes endogènes se lient aux récepteurs opioïdes avec uréponses physiologiques dans l’organisme.

disparaît lorsque le DOR est absent. Parallèlement, ila été montré qu’en cas de douleur inflammatoire, lafonctionnalité du DOR est augmentée. Ce gain de fonc-tion serait dû à l’augmentation du nombre de DOR à lasurface de la membrane des neurones, donc de la quan-tité de récepteurs accessibles aux agonistes [19,20], àl’élévation du taux d’enképhalines [21], ou à des altérationsdans la communication entre neurones et cellules gliales[22].

Le récepteur DOR est plus impliqué dans lecontrôle de la douleur chronique que dans celui

de la nociception aiguë.

Le ciblage du DOR pour le traitement des douleurs chro-niques est renforcé par l’idée selon laquelle le DOR estla cible la plus importante des enképhalines, et par ladémonstration que les enképhalines synthétisées par lesnocicepteurs infectés avec un virus codant pour la pré-pro-enképhaline A réduisent l’hyperalgie provoquée parl’arthrite chronique disséminée [23] et la douleur neuro-pathique [24]. Cette voie thérapeutique est à mettre enparallèle avec le développement actuel de molécules telles

que le RB101, inhibiteur de peptidases (enzymes endogènesqui dégradent les enképhalines) en tant qu’antalgiques« physiologiques » [25]. Ces inhibiteurs augmentent laconcentration locale d’enképhalines dans les sites extracel-lulaires périphériques où les enképhalines sont libérées et

Fa

ible sélectivité. Ce système opioïde endogène contrôle différentes

l y a donc une activation des récepteurs opioïdes seule-ent à ces sites physiologiques. Cette activation localiséees récepteurs conduit à une antalgie dénuée des effets

igure 2. Structure chimique du SNC80, molécule non peptidiquegoniste du DOR.

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écepteur delta, anxiété, dépression etouleur

es souris dont le DOR a été invalidé sont plus anxieusest « dépressives » que les souris sauvages [26]. Cette décou-erte du rôle du DOR dans le contrôle de l’état émotionnel anitié une nouvelle voie de recherche sur les activités poten-ielles des molécules agonistes du DOR dans ces pathologiesiées aux réponses émotionnelles. Chez le rat et la souris,’agoniste delta SNC80 a un effet anxiolytique et antidépres-eur [27,28]. Chez la souris, le SNC80 a le même effet quee diazépam sur la réponse hyper-émotionelle à un nouvelnvironnement [28].

De même, le RB101 diminue l’anxiété en inhibant lesndopeptidases dégradant les enképhalines agonistes duOR [29]. La revue récente d’Emily Jutkiewicz fait le pointur les effets des molécules antidépresseurs agonistes duOR [30].

Le récepteur DOR joue un rôle important dansle contrôle des réponses émotionnelles et

constitue un « lien moléculaire » pour les effetsdes antidépresseurs dans le traitement de la

douleur chronique.

Les données cliniques ont montré depuis longtemps unien entre douleur chronique et dépression. Par ailleurs,es antidépresseurs sont utilisés pour le traitement de cer-aines douleurs chroniques parce que pourvus de propriétésntalgiques propres. L’une des molécules clés impliquéeans ces effets antalgiques des antidépresseurs est leOR. En effet, l’utilisation de molécules opiacées antago-istes sélectives montre que les récepteurs DOR et MORont impliqués dans l’effet des antidépresseurs sur la dou-eur neuropathique [31,32]. Ce rôle du DOR a été montrérès récemment par une approche moléculaire : l’effet desntidépresseurs tricyliques sur la douleur chronique neu-opathique disparaît chez les souris dépourvues de DOR33].

onclusion

e rôle du DOR dans le contrôle de la douleur commenceonc à être bien caractérisé. Ce récepteur, moins étudiéusqu’à présent que le MOR à cause du manque de ligandsélectifs et stables in vivo, est plus impliqué dans la dou-eur chronique que dans la nociception aiguë. L’activation duOR diminue à la fois les douleurs inflammatoires et neuro-athiques et l’intérêt supplémentaire porté à ce récepteurar rapport à d’autres cibles thérapeutiques potentielles estié à son implication à la fois dans le contrôle des douleurshroniques et dans le contrôle des désordres émotionnelsels que l’anxiété et la dépression.

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