La Tuberculose Pulmonaire Fxl 12 02 08

Actualités sur la Tuberculose

Docteur F.X LEBASChef de Service du Centre Hospitalier du Mans

FMC du Mardi 12 février 2008

Transmission et contagiosité Tuberculose pulmonaire

• Mycobacterium tuberculosis (rarement africanum et bovis) • Réservoir exclusivement humain• Transmission par voie aérienne (toux, parole, éternuement)• Particules de 1-5 microns (qui restent en suspension)• Contagiosité principalement des malades à BK+ au direct• Rôles de la promiscuité et de la durée d’exposition

30% des sujets « hautement exposés » développeront une tuberculose primaire (PIT)

Un malade (BK+ au direct) infecte 10 personnes /an pendant 3 ans

Histoire naturelle (I)

Foyer parenchymateux limité ± adénopathie satelliteDissémination hématogène possible (foyers secondaires)

Réaction épithélioïde et lymphocytaire, parfois nécrose caséeuse, puis calcification

Généralement asymptomatique et « guérison » spontanée en 6 mois avec persistance de BK « quiescents ».

Développement d’une réponse immune à médiation cellulaire en 2- 10 semaines (virage RCT)

Tuberculose primaire : Infection Tuberculeuse Latente ( ITL)

Histoire naturelle (II)

Evolution de l’ ITL vers une tuberculose maladie :10 % (40% chez les moins de 5 ans) dont 5% dans les 2 premières années.

Réactivation de lésions tuberculeuses quiescentes au-delà des 2 premières années chez 5 % des ITL.

Réinfection exogène : chez les sujets ( les plus) âgés.

Au total, 10% des PIT non traitées chez l’adulte développeront une tuberculose maladie (pulmonaire ou extra-thoracique) .

Tuberculose maladie

Histoire naturelle (III)

• Origine ethnique : pays à forte endémie: Afrique SS, Asie du SE, Indes…• Age: moins de 5 ans et augmentation après 30 ans.• Malnutrition, conditions socio-économiques défavorables: PRECARITE….• Diabète• Silicose• Immunodépression (++) : CS, IRC, hémopathies, HIV++, greffes d’organes.

Tuberculose maladie: facteurs de risque

Epidémiologie (I)

Estimations mondiales..le fléau

Population infectée: 2000 millions (1/3)Incidence estimée: 8 millions / an Mortalité: 2 millions / an (6.7% des décès)

5ème cause de mortalité..25% des décès « évitables » dans les pays en développement

Epidémiologie (II)

Variations géographiques de l’incidence(taux pour 100,000 habitants)

Pays industrialisés 5-50Afrique 220Sud est asiatique 200Pacifique et Chine 200Méditerranée orientale 155Amérique latine 120

France: 10 (mais IDF: 30)

1994: 16.8 – 1996: 13.1 – 1998: 11.4

Incidence de la Tuberculose dans le Monde

How much TB in Cambodia? Estimates for 2001

estimateestimate number number rate/100,000 rate/100,000incidence (all)incidence (all) 75,00075,000 573 573incidence HIV 9,200incidence HIV 9,200 70 70incidence (ss+) 34,000incidence (ss+) 34,000 256 256prevalence (all) 178,000 prevalence (all) 178,000 1356 1356prevalence (ss+) 72,000prevalence (ss+) 72,000 548 548 deathsdeaths 16,000 16,000 121 121

Epidémiologie (III)

Les causes de la reprise transitoire de 1990 dans les pays industrialisés et de la pandémie mondiale..

• Accroissement démographique• Migrations à partir de pays à endémie élevée• Pandémie de VIH (coinfection ++)• Pauvreté et inégalité d’accès aux soins• Baisse des ressources allouées aux programmes de contrôle • Oubli des principes de traitement (pays industrialisés)

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La tuberculose dans le monde

Estimated TB incidence rates, 2004

The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World HealthOrganization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries.Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. WHO 2005. All r ights reserved

0 - 2425 - 4950 - 99100 - 299

Noestimate

300 ormore

Estimated new TBcases (all forms) per100 000 population

TUBERCULOSEincidence et mortalité (p 100 000)

1900

1910

1920

1930

1940

1950

1960

1970

1980

1990

2000

1

10

100

1000

mortalité Franceincidence France DGSincidence France SSincidence France consultationsmortalité Mondeincidence Monde

Bull Epid Hebd 2004, 4 :13-16Bull Epid Hebd 2004, 4 :13-16

17

Cas déclarés de tuberculose maladie par Région, 2005 (Nombre de cas et taux)

20

9 8 8 8 7 7 7 7 7 7 6 6 6 6 6 6 6 5 5 5 5 5 4 4

44

0

250

500

750

1000

1250

1500

1750

2000

2250

2500

No

mb

re d

e c

as

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Ta

ux

po

ur

10

0 0

00

Nombre de cas

Taux pour 100 000

Source: InVS, déclaration obligatoire de tuberculose

Morbidité et mortalité* liées à la tuberculose, France métropolitaine,

1972-2005

9,2/105

22,4/105

Sources: InVS (déclaration obligatoire), INSERM (CépiDc)

60,3

* Tuberculose en cause principale de décès

0

10

20

30

40

50

60

70

Années

No

uve

aux

cas

po

ur

100

000

Maladie

Décès30,5

8,9

3,7

1,6

19

Incidence (taux pour 100 000) de tuberculose par département, France entière, 2004

Source: InVS, déclaration obligatoire de tuberculose

Incidence en Pays de Loire

Un programme en six axes

1. Assurer un diagnostic précoce et un traitement adapté pour tous les cas de TM

2. Améliorer le dépistage de la TM et les enquêtes autour d'un cas

3. Optimiser l'approche vaccinale

4. Maintenir la résistance à un faible niveau

5. Améliorer la surveillance épidémiologique et les connaissances sur les déterminants de la TB

6. Améliorer le pilotage de la lutte antituberculeuse

IDR

Reflète l’existence d’une hypersensibilité retardée résultant de l’infection tuberculeuse (et du BCG)

Injection intradermique stricte (++) de 10 unités (0.1 ml) de tuberculine purifiée (avant-bras): papule d’aspect « en peau d’orange » de 6-10 mm

Lecture à 48-72 h: diamètre transversal de l’induration

Autres techniques (timbre, bague..): peu sensibles

Signification, technique, réalisation

IDR

Sensibilité imparfaite (causes techniques, affections associées, effet « temps »)

Spécificité bonne mais non absolue: autres mycobactérioses, effet « rappel »

N’est un indicateur que de l’infection tuberculeuse

Interprétation difficile après BCG

Limitations

IDR

La réalisation d’une IDR n’a d’intérêt que si le résultat détermine l’attitude thérapeutique (traitement d’une infection tuberculeuse latente, suspicion de tuberculose maladie à BK-) ou justifie une surveillance particulière (cas contacts) .. ou entre dans le cadre des dispositions légales (article R215-4 du CSP après vaccination par le BCG)

Une évidence..

IDR

Reste difficile..et variable d’un pays à l’autre (!)

Doit prendre en compte:- Résultats de tests antérieurs (lorsqu’ils existent..)- Statut vaccinal (qui complique l’interprétation en France)- Affections associées (notamment VIH)

Interprétation

IDR en Résumé

Manque de sensibilité : faussement négatif (10 à 25 %)

• immunodépression sous jacente :

cancer, dénutrition, immuno-dépression, infection virale ou vaccination par virus vivant, insuffisance rénale, sarcoïdose, vieillissement, VIH …

• tuberculose très active altérant capacités immunologiques

miliaire

Manque de spécificité : faussement positif (35 à 60 %)

• vaccination antérieure par BCG

• exposition à mycobactéries environnementales

DISTRIBUTION COMPOSITE RESULTANT DE RÉACTIONS SPÉCIFIQUES ET NON-SPÉCIFIQUES À LA TUBERCULINE

Induration (mm)

0 5 10 15 20 25 30 35

No

mb

re d

e ré

acti

on

s

0

20

40

60

80

100

Rieder HL. Tuber Lung Dis 1995;76:114-21

Seuil du test

pas d'infection mycobactérienne

infection par mycobactérie tuberculeuse

infection par mycobactérie non-tuberculeuse

IDR

RCT 10 mm (sans notion sur l’ancienneté de l’infection)OU

RCT 5mm (si notion d’une IDR antérieure négative)OU

IDR1 (<2ans) <10mm et IDR2>10mm et différence 10mm

Critères de positivité - Sujet non vacciné

IDR

Différence RCT ancienne (<2ans) - RCT actuelle 10mmOU

RCT 10mm si BCG > 10 ans (VPP: 88%)OU

Positivation (critère 1) sur un contrôle effectué à 2 mois (mais attention à l’effet « booster » après 55 ans)

Noter que l’IDR est peu contributive au diagnostic d’infection tuberculeuse par BK « sauvage » dans les 10 ans qui suivent la vaccination..

Critères de positivité - Sujet vacciné

TESTS INTERFERONTESTS INTERFERON

Cellestis (Australie) • QuantiFERON® TB Gold

• Approuvé par la FDA en décembre 2004

Oxford Immunotec (Royaume Uni)• T-SPOT.TB®

TESTS INTERFERONTESTS INTERFERONRationnel Immunologique

• Ag (ESAT-6 et CFP-10) spécifiques de M. tuberculosis, M. kansasii, M. marinum, M.

szulgaï non présent sur les autres Mycobactéries, dont le BCG

• production d’interféron γ après stimulation des lymphocytes T des sujets infectés stimulés par ces Ag

QuantiFERON® Technology

CFP-10 and ESAT-6 IFN- assay and Mantoux tuberculin test, stratified by age, for 110 patients with culture-positive TB

Age (yr)

No.

IFN-γ tested

No.

IFN-γ positive

Percent

IFN γ -positive

No.

Mantoux-tested

No.

Mantoux-positive

Percent

Mantoux-positive

13–30 19 17 89.5 9 9 100.0

31–40 14 14 100.0 12 7 58.3

41–50 16 15 93.8 12 9 75.0

51–60 19 19 100.0 10 5 50.0

61–70 19 17 89.5 12 9 75.0

71–80 13 12 92.3 11 6 54.5

> 80 10 8 80.0 6 1 16.7 AJRCCM 2004 170. pp. 59-64

Indication du dosage de l’ interferon gamma: HAS

1: Enquête autour d’ un cas chez l’ adulte 2:aide au Dg des formes extra pulmonaires 3: avant Traitement anti TNF Alpha 4: Embauche des professionnels de Santé

Diagnostic DE LA TUBERCULOSE

PIT symptomatique

Anomalies radiographiques isolées le plus souvent (lésion parenchymateuse du LI ou du segment antérieur du LS, adénopathie hilaire, atélectasie (ADN compressive) Parfois signes cliniques: asthénie, fébricule, érythème noueux, kérato-conjonctivite

Rare..

Infection TuberculeuseTableau Radio-Clinique

Le plus souvent asymptomatique Sinon signes cliniques et/ou radiologiques

syndrome infectieux, voire splénomégalie asthénie, anorexie, amaigrissement érythème noueux kératoconjonctivite phlycténulaire adénopathies cervicales, submaxillaires... chancre d'inoculation, adénopathies atélectasie pleurésie

Tuberculose maladie

Réactivation ± tardive d’un foyer cicatriciel quiescent résultant d’une PIT ; plus rarement: évolution immédiate d’une PIT ou réinfection exogène

Tuberculose pulmonaire : 85%

Tuberculoses extra-respiratoires : 13-15% (ganglionnaire, pleurale et uro-génitale surtout, ostéo-articulaire et neuro-méningée plus rarement)

Tuberculoses multiviscérales : 1-2%

Tuberculose pulmonaire

Asymptomatique (20%): découverte radiographiqueDans 80% des cas symptômes généraux (fièvre, amaigrissement, sueurs) et/ou respiratoires (toux, expectoration, hémoptysie) absolument aspécifiques

Lésions radiologiques souvent assez évocatrices par:- leur siège: LS (apical et dorsal) et segment apical du LI- leur aspect: nodules, infiltrats hétérogènes parfois excavésPlus rarement: pleurésie, miliaire, «pneumonie», aspects séquellaires (parfois difficile)

Symptomatologie


Diagnostic bactériologique

Prélèvements - Expectoration ou tubage (x 3) en 1ère intention- Fibroscopie (2ème intention)

Étapes- Examen direct (contagiosité): BAAR en coloration de Zielh Nielsen- Culture : Loewenstein (4 semaines), Bactec (2 sem)-Antibiogramme (4-6 semaines après culture)


Autres techniques diagnostiques

Amplification génomique par PCRTrès rapide pour de très faible quantité d’ADNInterêt en cas de forte suspicion clinique avec BAAR –Mais Faux Positifs +++ si mycobactérie atypique

Anatomo-pathologie (bronchique, pleurale, ADN) Granulome épithélio-gigantocellulaire, nécrose caséeuse

Populations bacillaires

Bacilles extracellulaires (film liquidien de surface des cavités)- population prédominante, multiplication active- responsables de la symptomatologie et de la contagiosité- médicaments actifs: INH, RMP, SMY

Bacilles intracellulaires (macrophages)- médicaments actifs: PZA, RMP (et à un moindre degré INH)

Bacilles extracellulaires au sein du caséum- seul médicament actif: PZANB: Les bacilles sans activité métabolique sont pratiquement inaccessibles aux antituberculeuxet peuvent persister sous forme quiescente très longtemps et se réactiver

Antituberculeux majeurs

Isoniazide (INH)

Posologie (adulte): 5 mg/kg/j (adaptation en fonction du taux circulant selon la vitesse d’acétylation discutée si insuffisance hépatique, éthylisme, sujet âgé)

Surtout actif sur les BK extracellulaires de surface (stérilisation rapide)

Peu coûteux et dans l’ensemble bien toléré- toxicité hépatique (transaminases, hépatite vraie rare)- polynévrite sensitivo-motrice, troubles neuro-psychiques- syndrome épaule-main, syndrome rhumatoïde

Résistance primaire variable selon les pays (++): 2-25%


Rifampicine (RMP)

Posologie (adulte): 10 mg/kg/j (max 600 mg)

Actif sur les BK extracellulaires et intramacrophagiques

Inducteur enzymatique ++: interactions médicamenteuses(OP, AVK, hypoglycémiants oraux, méthadone, etc..)

Effets secondaires rares, médicament coûteux..- Troubles digestifs- Réactions immuno-allergiques (prises discontinues surtout)- Colore les excrétas (larmes, urine, sueur, sperme) ++


Pyrazinamide (PZA)

Posologie (adulte): 25 mg/kg/j

Actif sur les BK intramacrophagiques et du caséum (prévention des rechutes et raccourcissement de la durée du traitement ++)

Effets secondaires- Toxicité hépatique (< à celle de l’INH)- Hyperuricémie le plus souvent asymptomatique- Photosensibilisation

CI, relatives et variables selon les pays: grossesse (en France..), insuffisance rénale, insuffisance hépatique


Ethambutol (EMB)

Posologie (adulte): 20-25 mg/kg/j

Bactériostatique seulement sur les BK extracellulaires et intramacrophagiques

Effets secondairesNévrite optique rétrobulbaire (dyschromatopsie puis baisse de l’acuité visuelle) : traitement prolongé et à dose élevée surtout, intoxication éthylique, insuffisance rénale

Principes généraux du traitement

Association d’au moins 3 médicaments (afin d’éviter la sélection de mutants plus que pour synergie..)

Une prise unique le matin à jeun (mais seule l’absorption de la RMP est meilleure à jeun..)

Traitement prolongé au moins 6 mois (parfois plus, cf les schémas actuellement préconisés)

Check: CI, interactions médicamenteuse, effets secondaires, observance (uricémie, couleur urines, dosages éventuels)

Éviction: 15 jours après début du Tt (si BK+ au direct)

Régimes thérapeutiques

6HRZ: INH+RMP+PZA 2 mois, INH+RMP 4 mois (+++)

6HREZ: adjonction d’EMB les 2 premiers mois (ou jusqu’à ABGR si possibilité de résistance à l’INH++): traitement antérieur, taux de résistance primaire >4-5%

9HRE: INH+RMP+EMB 3 mois, INH+RMP 6moisCI à l’utilisation du PZA (9 mois de Tt alors nécessaire)

Taux de rechute : 1-2% à 2 ans, <5% à long termeFréquence des effets secondaires: 3-4%Négativation des cultures: 35% à 1 m, 85% à 2 m, >95% à 3 m

Intérêt des spécialités associant plusieurs médicaments

Bilan pré thérapeutique

Bilan biologique hépatique, créatinémie, uricémie (si PZA)NFS avec plaquettesBilan ophtalmologique (si EMB)

Surveillance

Clinique: symptômes respiratoires et généraux, effets secondaires, observance (1 mois, 3 mois, 6 mois)

Radiographie thoracique: 3 mois et fin de traitement (souvent en plus à 1 mois en France..)

Bilan hépatique hebdomadaire pendant le 1er mois (discuté au delà sauf FDR..) : accepter transaminases < 5N (35%), arrêt INH et PZA si > 5N, et de tous les médicaments si hépatite symptomatique

Bactériologie mensuelle jusqu’à négativation (85% à 2m)

Cas particuliers

Grossesse: 9HRE (en France et aux US..) mais PZA accepté par l’OMS et en Grande Bretagne

Insuffisant rénal: PZA CI si IR sévère, adaptation des doses d’EMB et de PZA dans les autres cas (et INH si ClCr < 10 ml/min), vitamine B6

Insuffisant hépatique: CI au PZA si sévère, surveillance accrue, adaptation dose INH (non consensuel), vit B6

Rechutes: au cas par cas selon la qualité du traitement initial, les médicaments initialement utilisés, la notion ou non de résistance..

Prévention

Diagnostic et traitement précoce des formes contagieuses

Déclaration obligatoire (rapide++) ; dépistage et chimioprophylaxie éventuelle des cas contact après enquête et évaluation (environnement, FDR des cas contact..) par MT ou services médico-sociaux spécialisés

Dépistage dans groupes à risque

Vaccination par le BCG..en rediscussion (abandonnée partiellement voire complètement dans certains pays)

Prévention des tuberculoses nosocomiales

Infection Tuberculeuse LatenteIndications de la chimiothérapie chez l’Immunocompétent

enfant si IDR > 15 mm ou phlycténulaire si vacciné par BCG et si (IDR comprise entre 10 et 15 mm et

très fort risque d’infection) si non vacciné par BCG et si (IDR > 10 mm ou phlycténulaire)

ou si (IDR > 5 mm et très fort risque d’infection)

adulte

si IDR > 15 mm et sujet âgé < 80 ans si IDR > 10 mm et si (très fort risque d’infection ou infection

récente) si migrants en France de moins de 2 ans, originaire d’un pays

à forte endémie tuberculeuse

LA CHIMIOPROPHYLAXIELA CHIMIOPROPHYLAXIE

• chez l’enfant

de moins de 2 ans :

INH 10 mg/kg/j et RMP 10 mg/kg/j pendant 3 mois,

de plus de 2 ans :

INH 5 mg/kg/j et RMP 10 mg/kg/j pendant 3 mois,

• chez l’adulte

INH 5 mg/kg/j pendant 9-12mois

ou INH 5 mg/kg/j et RMP 10 mg/kg/j pendant 3-4 mois,

• chez l’immunodéprimé

INH pendant 9 mois.

CONSEQUENCE DE L’ARRET DU MONOVAX

BCG intradermique plus efficace :95 % versus 75 % de virage de l’IDR

Seringues (reprendre 0,05 ml ou 0,1 ml selon l’âge) :mal adaptéesUtiliser des aiguilles courtes ( 1 cm ) biseautées

ultrafines( calibre 26 G / 0,45 mm )

Médecins : ont perdu l’habitude des IDR

Tolérance acceptable : en 5 mois, sur 450.000enfants vaccinés, 250 suppurations importantes, 5adénopathies suppurativesIncidence : 0,6 à 1,2 cas / 1000

BCG : Avis CTV-CSHPF. Mars 2007Levée de l’ obligation vaccinale chez l ’enfant

BCG fortement recommandé ( dès le 1er mois de vie )

- enfant né dans un pays de forte endémie TB- enfant dont l ’un des parents est originaire d ’un de

ces pays- enfant devant séjourner au moins un mois dans l ’un

de ces pays- enfant ayant des antécédents familiaux de TB

( collatéraux ou ascendants directs )- enfants vivant en Ile de France ou en Guyane- enfant jugé par le médecin à risque ( conditions socio-

économiques défavorables - CMU, CMUc, AME -, logement précaire ou surpeuplé )

Tout enfant dont les parents souhaitent la vaccination doit pouvoir être vacciné

PRIORITE ABSOLUE D’UN PLAN NATIONAL DE LUTTE CONTRE LA TUBERCULOSE

Diagnostic précoce des TB-maladie Enquêtes autour des cas contagieux

– Dépistage précoce des TB-maladie– Dépistage précoce des infections TB latentes

Traitements bien conduits et supervisés des TB-maladie Augmentation considérable des prescriptions de traitement préventif des infections TB latentes

– Enfants et adolescents +++– Adultes

ENQUETE AUTOUR D’UN CAS

Quels changements ?

Modifications de la fiche initiale de DO

Création d’une fiche pour la déclaration des issues de traitement (tuberculose maladie)

Modification de la fiche DO

Modifications : des localisations pour mieux repérer les TB respiratoires et les TB extra respiratoires de la question sur profession à caratère sanitaire et sociale

Ajout de questions sur le contexte du diagnostic

Simplification de la partie Bactériologie, suppression des questions sur : préciser le type de prélèvement sur autre technique sur histologie évocatrice

Retrait des questions dépistage et demande d’intervention des services de lutte

antituberculeuse du conseil général

La surveillance des issues de traitement

L’OMS a fixé des objectifs pour les programmes nationaux de lutte anti tuberculeuse: détecter 70% des cas de TB contagieux guérir 85% de ces cas

Indicateur :

% de cas guéris (s’obtient par la surveillance des issues de traitement)

TUBERCULOSES MULTIRESISTANTES

La Tuberculose Pulmonaire Fxl 12 02 08

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