La méta-analyse pour expliquer et/ou réconcilier des résultats apparemment contradictoires

8/6/2019 La mta-analyse pour expliquer et/ou rconcilier des rsultats apparemment contradictoires

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La mta-analyse pour expliquer et/ou

rconcilier des rsultats apparemment

contradictoires

Michel Cucherat, Mai 2011

UMR CNRS 5558, Lyon


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Eight RCTs showed trends towards better MMSE

score in the donepezil treated groups when

compared to the placebo groups,

although this was not always demonstrated to bestatistically significant.

These trends were mirrored in one unpublished trial

of people with mild AD


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Exemple

Nb de

patients

Mortalit

grp trt

Mortalit

grp controle

P

Essai 1 56 6.9% 5.2% NS

Essai 2 100 6.0% 2.0% NS

Essai 3 395 2.5% 6.5% NS

Essai 4 52 4.3% 17.2% NS

Essai 5 103 4.2% 3.5% NS

Essai 6 301 1.9% 7.3% p


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Les rsultats apparemment discordants sont de

rgle

Quelle est la probabilit d'obtenir un second essai significatif

aprs un premier essai

ayant obtenu p=0.049

et ayant estim parfaitement le vrai effet du traitement


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Rplication dun essai

H0

Effet

Limite de

rejet de H0

H1


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Solution ...

La taille de l'effet est plus informatif que la conclusion

binaire significatif / non significatif

T tudi Placebo p RR

Essai A

20%

20/100

30%

30/100 NS 0.67

Essai B20%

200/100030%

300/1000p


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Htrognit


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Principe fondamental de la mta-analyse

Ne pas regrouper les patients

car les sujets ne sont pas comparables d'un essai l'autre

Regrouper les estimations de l'effet traitement

en faisant l'hypothse que le traitement a le mme effet dans tous les

essais

hypothse d'homognit


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Hypothse

Les rsultats des essais varient

d'un essai l'autre du fait du

hasard

Ces rsultats fluctuent de

manire alatoire autours

d'une valeur commune

Valeur

commune


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Htrognit statistique des rsultats

Htrognit

les diffrences entre essais sont trop importantes pour tre expliques

par le hasard

l'efficacit relle du traitement a t diffrente d'un essai l'autre

le regroupement n'a plus de sens (avec un modle fixe)

expliquer l'htrognit

facteurs modifiants l'efficacit


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Htrognit - graphique

0 0.5 1 1.5 2

Essai 1Essai 2

Essai 3

Essai 4Global


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Absence d'htrognit

OR0 0.5 1 1.5 2

Essai 1

Essai 2

Essai 3

Essai 4

Essai 5

Global


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I

% de la variabilit totale non explicable par le hasard, du une

vraie variabilit de l'effet traitement dans les essais

varie de 0% 100%

Problme d'extrapolabilit du rsultat si I>70%

Il existe un autre indice important tau 2

Li au modle alatoire

2

2

2max 0, 100%het

het

ddl

I

G

G

! v


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Deux types dhtrognit

Htrognit des caractristiques des essais

patients

traitements

etc.

Htrognit statistique des rsultats

taille de leffet obtenu diffrente dun essai lautre


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Statut de l'htrognit

Nuisance

utilisation d'un modle alatoire

hypothse forte sur l'htrognit (gaussienne)

Informative

recherche des sources de l'htrognit

"explication" de l'htrognit en fonction des caractristiques des

tudes

tmoin de l'existence d'interactions Sous groupe, mta-rgression


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Vraie valeur - valeur observe

Ralit

(modle)

vraie valeurvraie valeur valeur observevaleur observe

Rsultat de

l'essai

vraiOR OR observ

fluctuations

alatoires

vrai ET ET observ


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Modle alatoire

Essai 1

Essai 2

Essai 3

vrai ET 1

vrai ET 2

vrai ET 3

ET observ 1

ET observ 2

ET observ 3

Modle

essai Rsultats

MA estimation MA

Modle

gnral

vrai ET

vrai ET

var. intra essaivar. inter essai

var =X


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Retour sur lhtrognit - Tau 2

Variance du vrai effet traitement dans le modle alatoire

Meilleure mesure de lhtrognit

Insensible au nombres dessais

Contrairement Q

Insensible la taille des essais

Contrairement au I2

1-I2 = pourcentage de variabilit du aux erreurs dchantillonage

Quand les essais augmentent en taille 1-I2 diminue I2 tends vers 100%

Utilisation

Prendre tau = racine (tau2)

Unit de la variable (log RR pe)

Mesure la pertinence clinique de lhtrognit


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CAD devant lhtrognit

Tau2 =0

Regroupement des rsultats

Avec un modle fixe ou un modle alatoire

Tau2 0 mais cliniquement non pertinente

Regroupement des rsultats avec un modle alatoire

Recherche de lexplication de lhet. non obligatoire

Tau2 0 et mais cliniquement pertinente

Recherche de lexplication de lhet. obligatoire

Eventuellement regroupement des rsultats avec un modle alatoire


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1ertype de situation: 1 essai concluant sur k

Souvent seul lessai concluant est prsent

Un essai de grande taille (1000 patients) montre bien lefficacit

du traitement !

1er intrt de la MA (revue systmatique) : faire rapparaitre les autres

rsultats


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Lancet 2003; 361: 201723


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2me situation

Deux essais

le premier men en Europe de lEst est concluant

le second ralis aux US est non concluant

Conclusion

leffet du traitement nest pas le mme aux US et en Europe

car les contextes de soins sont diffrents


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Rsultat mta-

analyse

Prsence essai(s)

concluant(s)

Htrognit Dmonstration

+ + Non +++

+ - Oui ou non exploratoire

- + Non invalide lessaiconcluant

- + Oui problme (Het

expliquer)

- - Oui ou non 0


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Prsence dun essai ayant eu le mme objectif mais non

concluant

Respect complet de la dmarche hypothtico dductive

Fait hypothse manque de puissance de lessai pivot

MA ralise

Pour gagner en puissance

Tester la cohrence externe

Si MA concluant

Situation : seule la MA montre leffet niveau de preuve non optimum


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Niveau de preuve de lexplication de lhtrognit


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Limites de lexplication de lhtrognit

Dmarche post hoc

Do limportance de prvoir et justifier les sous groupe a priori

Pche la ligne

Multiplicit des facteurs envisags pour expliquer lhtrognit

La division en sous groupe rduit mcaniquement

lhtrognit (au sein des SG et entre les SG)


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Hypothse d'homognit

Hypothse omnibus

H0 :

Htrognit

rejet de l'hypothse nulle

Acceptation de l'hypothse alternative :

iUUU !!! .21

jijj {{ ,


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Htrognit

Sous l'hypothse d'homognit

vaut en moyenne zro

Test d'htrognit

distance pondre

nulle en cas d'homognit parfaite

Chi k-1 ddl

UU !i

i

UU i

!2

UU iiwQ

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