La fievre hemorragique avec syndrome renal aspects cliniques et pid miologiques

B. HURAULT DE LIGNY*, J.P. PRIEUR*, M. KESSLER*, J.L. SCHMIT**, P.E. ROLLIN***, J.B. DUREUX**

Hemorrhagic fever with renal failure. Clinical and epidemiologic features.

Mots cl~s: fievre hemorragique, avec syndrome renal, Hantavirus.

Rev. MOd. Interne, 1986, 7, 285-295.

La fievre hemorragique coreenne appelee actuellement par I'O.M.S. fievre hemorragique avec syndrome renal (FHSR) est connue depuis une cinquantaine d'annees environ en Extreme-Orient. Decouverte par les russes et les japonais des 1932, c'est principalement en 1951 que la maladie va susciter de nombreuses recherches au cours de grandes epidemics parmi les troupes des Nations-Unies station- nees en Coree (14, 52) : les soldats sont atteints par une affection febrile compliqude d'une insuffisance renale aigue et d'hemorragies par- fois associees ~un choc mortel.

II est probable que les premiers cas frani;ais ont, /~ posteriori, ete decrits par Ameuille en 1916 (1). II rapporta des cas de nephrites de guerre touchant les troupes de Verdun comme celles de Champagne et d'Artois, dont cer- taines associaient hyperthermie marquee, cephalees violentes et persistantes, albuminu-

* Service de Ndphrologie CHU Brabois, 54411 Vand(euvre Les Nancy.

** Service des Maladies lnfectieuses CHU Brabois, 54411 Vandoeuvre Les Nano,.

*** lnstitut Pasteur 75724 Paris.

7~rd,~ d part : B. Huraul t de i.igny, service de Niphrologie. CH R Clemenceau 14033 Caen Cedex.

rie, souvent hematurie et 616vation du taux de l'uree sanguine. A l'autopsie, il 6tait not6 une augmentation de la taille et du poids des reins. Les lesions 6taient avant tout interstitielles avec distension des capillaires, sans atteinte glome- rulaire ni tubulaire. L'armee britannique rut touchee par une affection probablement simi- laire dans les Flandres (4,5). Durant la seconde guerre mondiale, le service de sant6 de l'armee allemande repertoria 16000 cas d'une nephropathie 6pidemique de bon pronostic en Finlance et en Yougoslavie (53).

En Scandinavie, Myhrman (45) decrivit une nouvelle maladie en 1934 se caracterisant par un acces de fievre brutal, accompagn6 de dou- leurs lombaires et abdominales, et d 'une insuf- fisance renale oligo-anurique de bon pronostic, qui fut denommee Nephropathia epidemica. Constatant la vaste repartition geographique en URSS de cette maladie et sa penetration vers le sud-ouest en Hongrie, Tchecoslovaquie et Bulgarie, la conviction se raffermit d'une relation entre les fievres sovietiques et les cas scandinaves.

L'agent causal de la FHSR identifie en 1976 (31) est un virus de la famille des Bunyaviridae (40, 61): le virus Hantaan dont Apodemus agrarius, mulot d'Extreme-Orient (31), est Fun des reservoirs.

Ainsi, il va apparaitre deux formes de FHSR: la forme benigne qui predomine en Scandinavie (Nephropathia epidemica) (22), dans l'Ouest sovietique (3) et en Europe (fievre hemorragique avec syndrome renal) (15, 59) ; la forme severe, frequente dans l'Est asiatique (anciennement appelee fievre hemorragique coreenne) (27, 29, 54).

Re~;u te 24-9-1985 Renvoi pour correction le 3-1-1986 Acceptation defini t ive le 14-3-1986

286 B. Hurault de Ligny et coll. La Revue de Mddecine interne Mai 1986

Les diff6rents aspects cliniques de la F H S R selon les r6gions du monde r6sultent de l 'exis- tence de plusieurs souches virales distinctes (32, 36), mais don t l 'ensemble const i tue un nouveau genre au sein des Bunyavi r idae : les Hantavirus . Des preuves s6rologiques et r~cem- men t viroiogiques ont montr6 la pr6sence de Hantavi rus dans les deux Am6riques (26, 56) et en Afrique (17), pays oO la F H S R n 'a pas encore ~t6 d6crite.

Une r6cente revue (59) fait 6tat du diagnost ic r&rospec t i f par s6rologie de 7 cas de F H S R survenus dans le d6par tement de l 'Aisne en 1977. Depuis , une c inquanta ine de cas ont 6t6 recens6s dans notre pays (8, 11, 12, 18, 19, 25, 41, 42, 43). Nous avons d6j/t rappor t6 10 cas survenus dans la r6gion de Nancy entre juin et novembre 1983 (19, 49), et 3 autres ont 6t6 observ6s en avril et mai 1985. Une observa t ion d6monstra t ive est ici r6sum6e.

O B S E R V A T I O N

Un homme fig6 de 32 ans, architecte, vivait princi- palement en milieu rural (tableau I, observation n ° 7). I1 avait dans ses ant6c6dents m6dicaux un pneumothorax spontan6. I1 pr6sentait le 24 aofit 1983 (J1), une temp6rature ~ 39 ° C accompagn6e de frissons intenses. Ce syndrome f6brile s'intensifiait jusqu'A J4, date ~t laquelle apparaissaient des vomis- sements, des c6phal6es vives, une anorexie, des dou- leurs lombaires et abdominales et une oligurie. I1 signalait de J4 ~t J7 un 6pisode de vision floue avec difficult6 /~ l'accomodation. Le m6decin traitant prescrivait de Jl ~t J5 de l'acide ac6tylsalicylioue (2 g), de la noramidopyrine (6 g), du parac6tamol (6 g), du sulfam6thoxazole (3,2 g.) et du trim6tho- prime (640 mg), et de la spiramycme.

I1 6tait hospitalis6/t Chaumont (Dr Savin). I1 pr6- sentait toujours une fi~vre, une asth6nie, une alt6ra- tion importante de l'6tat g6n6ral, une hyperh6mie conjonctivale (discr~tes dilatations veineuses au fond d'ceil), une tension art6rielle/l 180/110 mmHg. On notait une prot6inurie /~ 18 g/l, une h6maturie macroscopique et une insuffisance r6nale oligo-anu- rique (cr6atinin6mie 10181xmol/l). Les douleurs abdominales et lombaires tr& intenses n6cessitaient la prescription d'antalgiques majeurs (p6thidine, pentazocine). La ponction lombaire ramenait un liquide c6phalo-rachidien normal et les h6mocul- tures 6taient st6riles. Les 6chographies r6nale et abdominale 6taient normales (J7).

L'importante d6gradation de la fonction r6nale amenait le transfert de ce patient dans le service de n6phrologie (Pr Huriet) /l J12. L'examen clinique 6tait normal hormis une asth6nie r6siduelle et une tension art6rielle toujours 61ev6e (180/100 mmHg).

La fonction r6nale, conjointement "/i une polyurie apparue quelques jours auparavant, s'6tait spontan6- ment et nettement am61ior6e (221 Ixmol/l). On notait une 616vation discr6te des transaminases et de la gamma-glutamyl transf6rase. Le taux des plaquettes 6tait /l cette date ~t 170000/mm 3. Les valeurs des complexes immuns circulants et des IgM 6taient 61e- v6es (tableau II). Celles du compl6ment et de ses fractions 6taient normales. Le fond d'teil (J13) mon- trait un 0ed6me papillaire bilat6ral. L'6volution se faisait rapidement vers la normalisation d6finitive de la fonction r6nale (J16).

La ponction biopsie r6nale faite /l J15 objectivait en microscopie optique (Pr Rauber), une atteinte interstitielle mod6r6e sans atteinte tubulaire. Le tissu interstitiel comportait quelques petits foyers d'infil- tration intertubulaire par des cellules polymorphes (lymphocytes, immunoblastes, histiocytes et polynu- cl6aires) que l'on retrouvait 6galement en situation p6riveineuse/t la jonction cortico-m6dullaire. L'ana- lyse immuno-histologique (Dr Bene) r6v61ait des d6p6ts mineurs de facteurs C3 du compl6ment sur quelques parois vasculaires et des d6p6ts mineurs de Clo, BIH et de facteur Ca prenant un aspect endo-

H . . • .

membranalre pseudo-hnealre sur 2 glom6rules.

Les s6ro-diagnostics de leptospiroses, Coxackie A et B, brucellose et h6patite B 6taient n6gatifs. Le dia- gnostic de fi6vre h6morragique avec syndrome r6nal 6tait port6 par la s6rologie sp~cifique r6alis6e ~t J15, qui montrait des taux d'anticorps IgG contre le virus Hantaan ~ 1/16 et contre le virus Puumala ~ 1/16 et surtout la s6ro-conversion avec respectivement 1/256 et 1/2048 ~ J182 (tableau III).

L'enqu&e 6pidbmiologique pr6cisait que ce patient habitait en milieu rural. Il 61evait des chiens de meute et un sanglier domestique. Il pratiquait la chasse et s'occupait quotidiennement en milieu forestier off il agrainait, cueillait des champignons etc... Une quinzaine de jours avant le d6but de sa maladie, il s6journait en Haute-Marne o/~ il avait cur6 une mare infest6e de rongeurs. Il s'6tait, par ail- leurs, adonn6 h la p6che dans la Meuse (immerg6 jusqu'aux cuisses, foulant la vase pour troubler l'eau), et dans d'autres rivi6res. Une s6rologie sp6ci- fique de la FHSR &ait r6alis6e chez son 6pouse qui se r6v61ait n6gative.

I - A S P E C T S C L I N I Q U E S

Dans tous les cas, le d6but de la maladie est brutal sans aucun p rodrome , avec une hyper- thermie ~ 39 ° C ou 400 C, accompagn6e de fris- sons, de sueurs profuses, et d 'une proforfde asth6nie. Ce pic f6brile se maint ient entre 2 et 3 jours pour se normal iser entre 5 et 12 jours . Le syndrome algique survient d 'embl6e dans la moiti6 des cas. Ce m o d e d 'entr6e dans la mala- die est caract6rist ique et ident ique h celui

Tome VII La fidvre hdmorragique avec sfndrome rdnal 287 Numdro 3

Mois

Sexe/age

Temp6rature

Frissons/sueurs

Asth6nie

Naus6es/vomisse- merits

T a b l e a u I

SYMPTOMES CLINIQUES, EXAMENS DE LABORATOIRE CHEZ 13 PATIENTS ATTEINTS DE FHSR

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Juin Juin Juil. Juil. Juil. AoOt Aofit Sept. Oct. Nov. Avril Mai Avril

M/30 M/23 M/35 F/33 M/43 M/34 M/32 M/36 M/31 M/51 M/28 M/41 M/52

390 4002 400 400 400 400 400 400 400 400 400 390 40

+ + + + + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + + + - +

_ _ + + - _ + + + - + - +

C6phal6es + +

Myalgies + -

Douleurs lombaires + +

Douleurs abdominales + -

Arthralgies - -

TA(mmHg)

Oligurie (en jours)

Syndrome h6morragique

Troubles visuels

Cr6atinin6mie ( r t m o l / l )

Prot6inurie (g/l)

Plaquettes/mm 3

SGPT(IU/I)

SGOT(IU/I)

+ + + + + + + + + + +

- + + + + + + + + - +

+ + + + + + + + + - +

- + + - + - + + + + +

- - _ _ . J / - . . . . . . .

110/80 70/40 120/70 .90/60 140/90 100/60 180/110 110/70 110/70 120/70 140/90 130/90 120/70

3 0 4 3 3 3 6 4 0 9 8 0 0

__ __ __ + + + + - + + - __ __

. . . . + - + - _ + - _ _

717 195 416 363 443 646 1018 620 159 602 823 1049 230

8 3 ND 0 2,5 ND 16 11 1,20 3,5 27 ND +

87000 37000 220000 50000 22000 257000 170000 93000 77000 95000 310000 340000 199000

23 30 61 27 130 47 74 18 39 53 13 12 13

17 40 35 39 91 31 40 6 43 48 32 12 37

Globules blancs/mm 3 7900 4 600 11400. 11700 14300 9 800 12 700 8100 6 000 9 700 10 200 14000 8500

Dur6e d'6volution 18 11 15 13 16 15 17 11 10 18 17 20 20 Oours)

288 B. Hurault de Ligny et coll. La Revue de Mddecine interne Mai 1986

Tableau II

PARAMI~TRES IMMUNO-BIOLOGIQUES SANGUINS

OBS. i

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

COMPLEXES IMMUNS

C1RCULANTS (a)

FACTEUR RHUMAT01DE

lgG (b)

3,8 0 11,02

3,58 1/20 15,60

IgA (b)

IgM (b)

CHS0 (c)

C3 (d)

C4 (d)

12,35

2,83 2,14 57 NR* NR*

2,09 5,25 48 0,66 0,29

5,31 NR* 11,37 3,00 2,29 69 0,82 0,21

5,6 0 11,88 5,00 3,40 57 0,69 0,35

3,84 NR* 8,18 2,11 1,16 20 0,60 0,35

NR* 0 14,47 2,84 2,43 56 0,89 0,19

5,44 0 15,62 2,91 3,08 38 0,91

NR* 0 60

5,57 1/64

3,23

3,3 l

NR* 1/512

0

1,99

2,45

NR* 5,6

58

38

13,t)5

0,84

0,78

0,71 NR*

0,26

0,26 i

0,25

0,13

3,6 12;8 2,51 2,98 55 0,82 0,27

NR* NR* NR* NR* NR* NR* NR* NR*

NR* NR* 19,1"* 2,2 1,99 NR* NR* NR*

(a) : Technique de DIGEON et BACH (pr6cipitation au poly6thyl6ne glycol) Valeurs normales (limite sup6rieure) : 3,7 mg de prot6ines pr6cipit6es par ml de s6rum pur.

(b) : Valeurs normales : IgG : 7 fi 16 g/l - IgA : 0,9 ~ 3,3 g/I - IgM : 0,5 fi 2,5 g/l.

(c) : Valeurs normales du Compl6ment (technique d'h6molyse ~ 50%) : 46 unit6s/ml + 12

(d) : Valeurs normales des fractions du compl6ment : C3 : 0,55 ~t 1,05 g/l C4 : 0,15 h 0,30 g/l

* N R : Non r6alis6

** : Gammapathie monoclonale b6nigne.

observ6 lors des F H S R en Cor6e du Sud (27), en Scandinavie (22, 50) et lors de cas sporadi- ques en France, en Belgique et en Grande-Bre- tagne (18, 25, 37, 42, 59, 60).

Le syndrome algique (c6phal6es, myalgies, douleurs lombaires et abdominales) appara i t entre le 1 er et le 5~ jou r pour durer entre 3 et 15

jours . Pendant cette phase, de n o m b r e u x m6di- caments (anti-pyr6tiques, antalgiques, anti- inf lammatoires , ant ibiot iques) sont prescrits et leur r61e dans la gen6se de l ' insuff isance r6nale a pu 6tre h tort suspect6. Pour L~ihdevirta (22), la date d ' appar i t ion est plus tardive (3 e au 5e jour) , mais la dur6e plus cour te (3 ~t 6 jours).

Tome VII La fikvre h~morragique avec ,~vndrome r~nal 289 Numdro 3

Tableau 11I

SI~ROLOGIE SPI~CIFIQUE DE LA F.H.S.R. (SOUCHES 76-118 E-I- PUUMALA)

OBS.

1

2

3

4

5

6

DATE DE LA SI~ROLOG1E*

16 256

250

9 258

11 260

248

222

15 182

9 8 209

9 10

10 10 60 75

11 11 30

15 12 25

lO 13 18

33

VIRUS HANTAAN lgM IgG

32 8 256

16 512

8 16 16 128

16 16 16 16

16 128

16 4096

8 16 32 256

8 16 16 4096

128

32 256 16 1024

2048

256 256

32 1024 1024

VIRUS PUUMALA IgM IgG

16 16 16 1024

64 4096

16 16 16 2048

8 512

32 2048

16 16384

16 16 32 2048

16 16 16 16384

2048 1024

16 8192 8192

1024 4096 4096

* Nombre de jours apr6s le d6but clinique de la maladie (J I).

Les caract6rist iques cl iniques de ces douleurs sont ident iques fi celles d6crites lors des F H S R scand inaves (22). Les lombalgies uni- ou bilat6- rales sont intenses, en barre, parfois t6r6brantes et de type colique. Les douleurs a b d o m i n a l e s sont diffuses, accompagn6es d 'une modi f ica - t ion de la paroi a b d o m i n a l e mot ivan t l ' hosp i ta - l isation en milieu chirurgical . Lee et coll. (34) ont r6cemment rappor t6 8 cas de sujets at teints de F H S R ayant subi une l apa ro tomie dont les suites furent fatales.

Les c6phal6es sont constantes , souvent pr6- coces, intenses, pulsati les, diffuses. Leur dur6e s '6che lonne de 3 ~ 18 jours . Elles s ' a c c o m p a - gnent de naus6es et de vomissements , parfois de vertiges, tr6s f r 6 q u e m m e n t de somno lence et d 'as th6nie intense sans t roubles confusionnels . Trois de nos pat ients ont pr6sent6 un m6nin- gisme. La f r6quence et les caract6rist iques de ces mani fes ta t ions neuro log iques coi 'ncident avec les conclus ions de L~ihdevirta (22, 23) qui t rouve c e p e n d a n t une amn6sie dans les

290 B Hurault de Ligny et coll. La Revue de Mddecine interne Mai 1986

14 p. 100 des cas et une agressivit6 (9 p. 100). Aucun des signes neuro-psychiatriques graves d6crits au cours des FHSR d'Extr6me-Orient n'est signal6 en Europe: convulsions, troubles du comportement, coma.

Trois patients dans notre s6rie ont pr6sent6 une myopic aigu6 transitoire ~ partir du 4¢ jour. Cette manifestation oculaire d'6volution toujours favorable a 6t6 rapport6e par de nom- breux auteurs (18, 41, 42, 59). Saari et coll. (50) d6crit 3 cas de FHSR avec ced6me palp6bral bilat6ral, myopie transitoire et glaucome aigu.

L~lhdevirta (22) rel6ve dans sa s6rie, une bra- dycardie inf6rieure/t 60/ran dans 36 p. 100 des cas. Cette constatation est superposable/t celle des 6tudes am6ricaines en Cor6e en 1954 (2, 16).

Les modifications de la pression art6rielle sont dans la s6rie scandinave une hypotension dans 40 p. 100 des cas ou une hypertension dans 18 p. 100. L'616vation de la pression art6- rielle est plus souvent trouv6e en France (25, 41, 49).

L/ihdevirta signale dans 24 p. 100 des cas des signes radiologiques pulmonaires (infiltrations hilaires et para-hilaires) rapport6es ~ l'insuffi- sance r6nale. En Europe, aucun signe respira- toire grave (ced6me pulmonaire, h6moptysie, dyspn6e) n'est signal6 alors que nombre lie d6c6s en Extr6me-Orient sont en rapport avec des atteintes pulmonaires (16, 23, 38). Tant en Europe qu'en Asie, le taux d'atteinte clinique pulmonaire reste faible eu 6gard ~ la porte d'entr6e infectieuse de pr6dilection que sont les poumons dans la FHSR (7, 27, 29).

Les manifestations h6morragiques sont fr6- quentes tant dans notre s6rie (h6morragie conjonctivale 1/13, purpura 1/13, 6pistaxis 2/13, m61aena 1/13, m6trorragies 1/13, pur- pura p6t6chial gastrique 1/13), que dans celle de L~ihdevirta (22). Celles rapport6es en Europe occidentale font 6tat de 7p. 100 d'h6morragies conjonctivales et de 73 p. 100 d'h6maturie microscopique (59). L'intensit6 des signes cliniques h6morragiques n'est pas corr616e avec I 'importance de la thrombop6nie.

Les autres signes cliniques d6crits sont varia- bles selon les auteurs : h6patom6galie : 9 p. 100 (22), 20p. 100 (48), 25p. 100 (59). Deux patients de notre s6rie ont pr6sent6 une 6rup- tion morbilliforme non prurigineuse des faces ant6rieures du cou et du thorax, spontan6ment r6gressive. Ce type de r6action cutan6e est tr6s fr6quent dans les FHSR cor6ennes (90 p. 100 des cas) et assez souvent not6 en Scandinavie

(30 p. 100) (2, 22, 23). Certains autres symp- t6mes d6crits dans des populations impor- tantes tant en Asie qu'en Scandinavie 6taient totalement absents de notre s6rie: ad6nopa- thies cervicales (41 p. 100 en Asie, 15 p. 100 en Scandinavie), diarrh6e (16 p. 100 et 12 p. 100) signal6e aussi par des auteurs franqais et beiges (8, 59), ~d6me de la face et des paupi6res (81 p. 100 et 56p. 100), douleurs pharyng6es (23 p. 100 et 12 p. 100).

Le syndrome r6nal

L'augmentation de la taille des reins, consta- t6e 2 fois dans notre 6tude, est fr6quente dans la FHSR (21, 25, 59). Cette distension brutale et importante de la capsule expliquerait le syn- drome algique intense de la FHSR.

Les auteurs d 'Europe occidentale font 6tat d 'une prot6inurie souvent pr6coce (12, 22, 25, 37, 59). Ses caract6ristiques sont les m~mes en Europe qu'en Extr6me Orient: elle est impor- tante d'embl6e, disparaissant entre le 4 e et le 15 e jour (tableau I). L'h6maturie est fr6quente 6 fois sur 13 dans notre s6rie (macroscopique dans 3 cas et microscopique dans 3 cas), 85 p. 100 pour Saari (50) et 76 p. 100 pour L~ih- devirta (22). Une leucocyturie d6cel6e chez deux patients est 6galement signal6e chez les auteurs scandinaves et fran~ais (8, 11, 25).

L'oligurie est quasi-constante, d6butant vers le 3e ou le 4e jour et dure entre 3 et 9 jours. L'insuffisance r6nale qui peut apparaitre au d6cours imm6diat du pic f6brile (50 p. 100) atteint son degr6 maximal entre le 8 e et le 1 le jour dans 70p. 100 des cas (tableau I). Les valeurs maximales de cr6atinine oscillent entre 495 et 1 300 p.mol/1 (32), et 124 et 1 540 ~tmol/l (22), 141 et 1539~tmol/1 (59). La dur6e moyenne de rinsuffisance r6nale (8 jours) est du m~me ordre de grandeur que celle rappor- t6e dans la litt6rature (22, 50, 59). La prescrip- tion de m6dicaments chez des patients d6shy- dratgs peut induire une insuffisance r6nale aigu~ (20) et expliquer la prolongation de celle- el, voisine de 60 jours chez 2 patients de Melin et coll. (41). Tous ces param6tres sont presque identiques ~ ceux d6crits en Cor6e du Sud (2, 29). Les diff6rences de mortalit6 entre les formes europ6ennes et est-asiatiques ne sont donc pas le fait de l'insuffisance r6nale (16, 23, 38). La mortalit6 en Cor6e est due ~ un choc (23 p. 100) /l des h6morragies et fi un ced6me pulmonaire (29 p. 100) et ~ des accidents c6r6- bro-vasculaires (18 p. 100).

Tome VII La fi~vre h~morragique avec ~yndrome rdnal 291 Numdro 3

l~volution La FHSR en Europe est une maladie remar-

quablement b6nigne dont la mortalit6 n'exc6de pas 0,Sp. 100 en Scandinavie et dont les s6quelles sont rarissimes. La dur6e de la mala- die est en moyenne de 14-15 jours dans la s6rie de L/ihdevirta, de 15 jours dans la n6tre. Ces d61ais sont de tr6s loin inf6rieurs ~ ceux rap- port6s clans les FHSR est-asiatiques (3 semaines ~ 3 mois).

Biologie Une hyperleucocytose est trouv6e dans

46 p. 100 des cas (tableau II), 57 p. 100 (22) et 78 p. 100 (40). Les valeurs maximales peuvent atteindre 38000 globules b lancs /mm 3 alors qu'en Cor6e elles atteignent 102000/mm 3 (2).

Une thrombop6nie est d6tect6e chez 7 sujets sur 13. Les taux individuels les plus bas sont de 22000/mm 3 dans notre s6rie, 26 000/mm 3 pour L~ihdevirta et 10000/mm 3 pour Saari et coll. (50). Il n'y a pas de corr61ation entre l 'impor- tance de la thrombop6nie et la s6v6rit6 de la maladie. L'exploration de la erase sanguine est normale, cependant on peut noter une baisse du taux de Quick (22, 59). Aucun patient n'a pr6sent6 de signes biologiques de coagulation intra-vasculaire diss6min6e, ce qui a d6j~ 6t6 d6crit lots de la FHSR en Asie et en Scandina- vie (5 l).

La plupart des auteurs trouvent une 616va- tion mod6r6e des transaminases s6riques (616- vation des SGOT dans 52p. 100 des cas de L~hdevirta). Certains rapportent l'616vation de la lactico-d6shydrog6nase et des cr6atines phosphokinases (8, 22, 59).

Anatomie pathologique Dans notre s6rie, 8 ponctions biopsies

r6nales ont 6t6 r6alis6es. Dans t ous l e s cas, il n'y a aucune anomalie glom6rulaire, mais une atteinte tubulo-interstitielle. Une dilatation des tubules distaux ou proximaux a 6t6 not6e 3 fois. Dans 7 cas, un infiltrat interstitiel est pr6- sent et 3 fois on note une congestion et un ~d6me interstitiel m6dullaires avec extravasa- tion h6matique en foyer pr6dominant ~t la jonc- tion cortico-m6dullaire.

Les 16sions r6nales observbes au cours des F H S R en Scandinavie et en Cor6e (14, 20, 29), sont nettement plus importantes mais simi- laires dans leur nature fi celles constat6es dans notre sgrie et par d'autres auteurs europgens (41, 42, 59).

En Scandinavie, l'atteinte glom6rulaire est d6crite sous forme de tum6faction des cellules 6pith61iales de la capsule de Bowmann, d'un 6paississement local de la membrane b ~ a l e des capillaires (22). Les 16sions tubulaires sont constantes et l'interstitium m6dullaire est ~d6- mateux et congestif avec des infiltrats cellu- laires lymphocytaires et des h6morragies (50).

L'analyse immuno-histologique a montr6 dans 4 cas de notre s6rie des d6p6ts discrets de C3 dans la membrane basale des capillaires. Les auteurs franqais n'observent aucun d6p6t (41, 42, 59). La pauvret6 des r6sultats de l ' immunofluorescence diff6re de celle des auteurs finlandais qui constatent des d6p6ts glom6rulaires d' immunoglobulines (IgM et IgG) et de C3 le long de la membrane basale et dans le mesangium (20). Des d6p6ts identiques sont retrouv6s de faqon plus abondante au niveau des membranes basales tubulaires et dans l'interstitium m6dullaire.

Immunologie Les param~tres immunologiques sont consi-

gn6s dans le tableau II. L/ihdevirta (22) chez 13 patients atteints de Nephropathia epidemica 6tudie l'6volution des immunoglobulines: il note un accroissement des IgM dans 80 p. 100 des cas, des IgG dans 54 p. 100 des cas et des IgA dans 23 p. 100. Le compl6ment est tou- jours normal. Penttinen et coll. (48) concluent aux m~mes r6sultats et d6c61ent la pr6sence de complexes immuns circulants dans 100 p. 100 des cas et de. facteur rhumato~de dans 66 p. 100 des cas. De nombreux auteurs s 'accordent penser qu'un m6canisme 16sionnel par com- plexes immuns reste un 6piph6nom6ne.

S6rologie La preuve diagnostique dans nos treize cas a

6t6 apport6e par la d6tection d'anticorps s6ri- ques sp6cifiques contre le virus de Hantaan (souche 76.118) et celui de la Nephropathia epidemica (souche Puumala) par immunofluo- rescence indirecte sur lames fournies par le Dr J.M. McCormick, C.D.C. Atlanta (tableau III). La constatation majeure ~ l'analyse de ces don- n6es s6rologiques est l'existence de titres d'anticorps contre le virus de la Nephropathia epidemica tr6s nettement sup6rieurs ~ ceux des anticorps anti-virus Hantaan. Le virus respon- sable de la FHSR dans l'Est de la France pr6- sente une 6troite similitude antig6nique avec le virus responsable de la Nephropathia epide-

292 B. Hurault de Ligny et coll. La Revue de M~decine interne Mai 1986

mica. Ces donn6es sont identiques ~t celles d6jh rapport6es lors d'6tudes s6rologiques testant des s6rums de patients malades scandinaves et cor6ens contre ces 2 antig6nes (32, 35).

Diagnostic diff~rentiel I1 se pose essentiellement avec la leptospi-

rose anict6rique et les insuffisances r6nales aigu~s d'origine infectieuse (grippe, coxsackie). Devant l'intensit6 des sympt6mes initiaux, de nombreux m6dicaments sont prescrits (anti- pyr6tiques, antalgiques, anti-inflammatoires, antibiotiques) et souvent /l fortes doses, alors que la fonction r6nale est d~j~ alt6r6e. Dans notre s6rie, 10 avaient re~u du parac6tamol, 6 de l'aspirine, 5 du sulfam6thoxazole-trim6tho- prime, 4 de la noramidopyrine, 4 de l'ampicil- line, 2 des anti-inflammatoires non st6roidiens. Ces insuffisances r6nales aigu~s d'origine m~dicamenteuse r6pondent ~ plusieurs m6ca- nismes physio-pathologiques : n6phrites inters- titielles aigu~s par accident immuno-allergique ou insuffisance r6nale aigu~ fonctionnelle.

II - A S P E C T S I ~ P I D t ~ M I O L O G I Q U E S

Le virus de la FHSR est 61imin6 par les pou- mons, la salive, les urines, et les f6ces des ron- geurs infect6s. La contamination de l'esp6ce humaine se fait probablement par voie a6rienne sous forme d'inhalation de particules a6rosolis6es ~ partir des excr6ta infect~s. Cer- taines professions expos6es (paysans, bfiche- rons, militaires) peuvent expliquer que la FHSR touche pr6f6rentiellement l 'homme, avec un gtge moyen entre 20 et 40 ans (22, 59). La FHSR peut 6tre aussi transmise par des rats de laboratoire (9, 59). Un seul de nos patients excerce une profession l'exposant particuli6re- ment h u n contact avec des rongeurs (bfiche- ron). Les autres auraient eu des contacts indi- rects dans les 2 mois pr6c6dant la maladie (p6riode d' incubation de la FHSR de 12 ~t 20 jours) : promenades en for~t, bains et p~che en rivi6re, nettoyage de caves... Cinq d'entre eux ont signal6 une recrudescence inhabituelle de rongeurs dans leur environnement. Aucun des parents proches ayant pris part aux m6mes activit6s n'a pr6sent6 de FHSR, et la s6rologie sp6cifique est n6gative. La transmission inter- humaine n'existe pas. Lahdevirta rapporte quelques observations familiales (jusqu'~ 5, per- sonnes).

En Cor6e, les incidences maximales de la FHSR sont printani6res et automnales (27, 29, 31). En Scandinavie, la maladie accuse un pic d'octobre ~t janvier avec un deuxi6me pic pen- dant 1'6t6 (22, 46). Ces variations saisonni6res ont 6t6 rattach6es aux diff6rentes activit6s des rongeurs (changements de gites, activit6s sexuelles, plantations, moissons). En France, en Belgique, et en Grande-Bretagne, des cas de FHSR ont 6t6 recens6s ~ des 6poques diff6- rentes de l'ann6e, principalement 1'6t6 (18, 25, 43, 58, 59, 60).

Les premiers cas fran~ais ont 6t6 observ6s en 1977 (59), et en 1982 (42). Les n6tres sont sur- venus en 1983 et en 1985. L'6tude de nos dos- siers d'insuffisance r6nale aigu~ d'origine ind6- termin6e pour 1981 et 1982 n'a pas permis de porter a post6riori le diagnostic de FHSR. 1983 voit aussi la pr6sence de la maladie en Cham- pagne (41), dans l'Oise (25), dans le Jura (18), en Belgique (58) et en Ecosse (60). De nom- breux cas isol6s ont 6t6 rapport6s en 1984 et 1985 (8, 43), ce qui am6ne /l plus d 'une cin- quantaine de cas la FHSR en France (fig. I).

La notion ~d'ann6es /l FHSR)) est connue tant en Asie (29) qu'en Scandinavie (6, 47). Ces fluctuations d'incidence ont 6t6 clairement rap- port6es aux variations cycliques dans la popu- lation des rongeurs, r6servoirs du virus (22, 30). Une enqu6te du Centre National d'l~tudes sur la Rage (3) reconnait formellement 1983 comme une ann6e exceptionnelle en Lorraine pour le nombre des rongeurs (Clethrionomys glareolus et Apodemus sp.) tout particuli6re- ment d'octobre 1982 /l octobre 1983. Cette p6riode coincide avec l 'apparition de la FHSR en France (25, 41, 42, 58, 59). Les r6sultats d 'une enqu6te 6pid6miologique dans la r6gion de Reims ont montr6 que 40 p. 100 de Clethrio- nomys glareolus et 2,7 p. 100 d 'Apodemus sp., sont porteurs d'anticorps contre le virus de type Puumala (13). Des souches virales ont 6t6 r6cemment isol6es chez des chats et des musa- raignes en Chine (39, 55). De tels faits n'ont pas encore 6t6 signal6s en Europe.

La s6ro-pr6valence humaine de la FHSR a 6t6 rapport6e en Belgique et en France (13, 57). Une enqu6te 6pid6miologique portant sur des donneurs de sang et sur des consultants ou hos- pitalis6s de service de n6phrologie montre la pr6sence d'anticorps chez des sujets qui n'ont jamais pr6sent6 d'histoire clinique 6vocatrice de la FHSR. En Belgique, sur 6470 6chantil- Ions de s6rum examin6 en immunofluorescence

une dilution initiale de 1/16, 1,2 p. 100 sont positifs (59). Parmi 1473 6chantillons prove- nant de patients suspects de leptospirose

T o m e V I I L a fiOvre ' " ~ " h e m o r r a g t q u e avec s y n d r o m e renal 293 N u m d r o 3

DI PARTEMENTS OU DES CAS

DE F.H.S.R. ONT SIGNALI S

2,7 p. 100 sont s6ro-positifs (57). Parmi 596 patients trait6s par h6modialyse chronique 0,7 p. 100 ont des anticorps (59). En France, le nombre de s6rologies positives est sup6rieure mais le hombre d'6chantillons plus petit : dans la r6gion de Reims 10/125 (8 p. 100), dans la r6gion parisienne 2/187 (1,1 p. 100), dans la r6gion de Nancy 6/244 (2,4 p. 100) et dans la r6gion de Caen 20/396 (5 p. 100). Ces taux sont peu diff6rents de ceux enregistr6s (3,2 p. 100) dans certaines r6gions est-asiatiques d'end6mie de FHSR (10). En comparant les titres d'anti- corps contre le virus Hantaan et contre le virus

Puumala, l'infection serait due & un virus de type Puumala aussi bien chez les humains que chez les rongeurs (13). Curieusement, les 6tudes s6ro-6pid6miologiques men6es & Nancy et & Caen montrent un plus grand nombre de sujets ayant des anticorps dirig6s contre le virus Hantaan que contre le virus Puumala (par immunofluorescence indirecte). Ces r6sultats contradictoires 6voquent la possibilit6 que plu- sieurs souches diff6rentes (virus apparent6 Hantaan) circulent en France et en Belgique. Quoi qu'il en soit, ces 6tudes semblent attester de l'existence latente de la FHSR dans ces pays.

294 B. Hurault de Ligny et coll. La Revue de Mddecine interne Mai 1986

La fo rme s c a n d i n a v e de la F H S R a p p a r a i t c o m m e u n e v a r i a n t e de la F H S R as i a t i que , la d i f f6 rence r 6 s i d a n t s u r t o u t d a n s la s6v6rit6 de la m a l a d i e . La c l i n i q u e et la s6rologie p e r m e t - t e n t de p e n s e r que la F H S R en F r a n c e n ' e s t q u ' u n e f o r m e de la N e p h r o p a t h i a e p i d e m i c a . Ce t t e a f f ec t i on n ' e s t pas rare et do i t 6tre r eche rch6e d e v a n t t ou te i n s u f f i s a n c e r6na le a igu6 s u r v e n a n t d a n s u n con tex te f6br i le : el le s ' a c c o m p a g n e d ' u n s y n d r o m e d o u l o u r e u x par - t i c u l i 6 r e m e n t i n t e n s e ( d o u l e u r s a b d o m i n a l e s et l o m b a i r e s , mya lg i e s , c6phal6es) , de m a n i f e s t a - t i o n s ocu la i r e s , de s ignes h 6 m o r r a g i q u e s et d ' u n e p r o t 6 i n u r i e a b o n d a n t e . L ' 6 v o l u t i o n est t o u j o u r s f a v o r a b l e et le recours a ux m 6 t h o d e s d e , d i a l y s e t r a n s i t o i r e est rare. Le d i a g n o s t i c

r e p o s e sur la mise e n 6v idence d ' a n t i c o r p s sp6- c i f iques d a n s le s6 r um des m a l a d e s , d ' a u t a n t p lu s qu ' i l existe u n e s 6 r o - c o n v e r s i o n .

Le v i rus a p p a r t i e n t ~ la f ami l l e des B u n y a v i - r i da e et c ons t i t ue u n n o u v e a u g e n r e : les H a n - t a v i r u s d o n t il exis te des souc he s n o m b r e u s e s avec u n e va r iab i l i t6 p r o b a b l e de l eu r v i ru l ence . La c o n t a m i n a t i o n de l ' e sp~ce h u m a i n e se fait p a r voie a 6 r i e n n e ~ pa r t i r d ' u r i n e s , d ' excr6- m e n t s et de sa l ive de r o n g e u r s in fec t6s p a r les v i rus . Les d o n n 6 e s s 6 r o - 6 p i d 6 m i o l o g i q u e s ren- d e n t c o m p t e de l ' e x i s t e n c e de f o r m e s a t t6nu6es de la F H S R en F r a n c e . De n o u v e l l e s e n q u 6 t e s 6 p i d 6 m i o l o g i q u e s s o n t n6cessa i res p o u r 6va- l u e r l ' i n c i d e n c e de l a m a l a d i e v r a i s e m b l a b l e - mer i t sous -es t im6e d a n s n o t r e pays .

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