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ITEM 31 : PROBLEMES POSES PAR LES MALADIES GENETIQUES.

ITEM 31 : TRISOMIE 21.

GENERALITES

FdR Age de la mère Formes T21 libre complète homogène 3 chromosomes séparés entiers dans toutes les

cellules T21 en mosaïque Coexistence de plusieurs populations cellulaires : N

ou T21 Translocation /!\ Risque de récurrence

DEPISTAGE

Dépistage combiné - Entre 11 et 13 SA

- Marqueurs sériques : α FP + hCG - Echo : Mesure de la clarté nucale

Dépistage séquentiel - Au T2 si dépistage combiné non fait - Echo : mesure de la clarté nucale - Marqueurs sériques : βhCG + αFP +/- oestriol

Amniocentèse si - Remaniement chromosomique parental connu - ATCD d’enfant / fœtus T21 - Risque > 1/250 - Signes d’appel écho

CLINIQUE

Période NN Dysmorphie faciale - Microcéphalie

- Nuque plate – Courte – Avec excès de peau - Face lunaire plate - Nez court avec racine plate - Obliquité des fentes palpébrales – Epicanthus - Petite bouche – Lèvres épaisses – Macroglossie - Petites oreilles mal ourlées – Implantation basse

Atteinte des extrémités - Bradymésophalangie = Phalange P2 courte - Pli palmaire unique - Signe de la sandale : Espacement exagéré des 2 1ers orteils

Atteinte locomotrice - Hypotonie musculaire - Hyperlaxité ligamentaire

Malformations Cardiaques - CAV +++ - CIA – PCA – Fallot

Digestive - Atrésie duodénale ou de l’oesophage - Imperforation anale

Urinaire - Hydronéphrose - méga-uretère

Oculaire Cataracte congénitale Ostéo-articulaire - Anomalies du bassin

- Pied bot - Scoliose

Développement Retard mental Moteur et de langage Retard de croissance + Surcharge pondérale

Complications Endocrinienne Auto-immune ++ : Hypothyroïdie – Diabète – Maladie coeliaque Hémato LAM

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Orthopédique Luxation atloïdo-axoïdienne – Scoliose Ophtalmologique Cataracte – yopie – Strabisme ORL Infection ORL – SAS Neurologique Epilepsie Autre Maltraitance

BILAN DIAGNOSTIQUE

Diagnostic positif Caryotype Bilan des complications - ETT + ECG

- Echographie abdominale - Rx thoracique - Bilan ORL et ophtalmologique - NFS - TSH – T4 - Bilan ortho + Radio rachidienne

PRISE EN CHARGE

- Prise en charge précoce – pluridisciplinaire – personnalisée - TTT médical des malformations / complications - Prise en charge psycho-sociale - Conseil génétique si désir de grossesse

ITEM 31 : SYNDROME DE L’X FRAGILE

GENERALITES

Mutation - Expansion de triples CGG

- Sujet normal : 6 à 50 triples - Prémutation : 50 à 200 triplets Pas de déficit mental Insuffisance ovarienne précoce (POF) Tb neuro tardifs (FXTAS)

Transmission Lié à l’X - Le père transmet la séquence stable - La mère transmet la séquence en l’amplifiant

Diagnostic - Cytogénétique DD : Eliminer une autre cause de retard mental Dg + : Pas d’anomalie du nombre de chromosomes – Site fragile avec cassure après culture en milieu pauvre en folates - Moléculaire : Southern Blot ou PCR

FXTAS - Tb de la mémoire à court terme - Altération des fonctions exécutives et cognitives - Démence - Neuropathie périphérique - Syndrome parkinsonien - Dysfonction du SNA - Déficit moteur proximal des MI

CLINIQUE

Homme Retard mental - Constant – Sévérité variable

- Aggravation avec l’âge

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- Tb du développement psychomoteur - Tb des apprentissages - Tb du comportement

Dysmorphie faciale - Visage allongé – Macrocéphalie - Grandes oreilles décollées

Post-puberté - Macro-orchidie - Epilepsie - Prolapsus mitral - Strabisme - Syndrome marfanoïde - Tb de la relation - Dysmorphie faciale + marquée

Femme - Retard mental modéré - Pas de dysmorphie faciale

CONSEIL GENETIQUE

Conseil génétique Diagnostic prénatal - Si cas index - Diagnostic des femmes conductrices

- Indications : Femme ayant eu un enfant atteint Femme porteuse de la mutation (complète ou pré-mutation) - A partir de 10 SA : Choriocentèse pour caryotype (sexe) + BM

ITEM 31 : MUCOVISCIDOSE

DEFINITION

- Maladie monogénique autosomique récessive - Maladie génétique la plus fréquente : Homozygotes = 1/4000 naissances – Hétérozygotes = 1/30 - Gène CFTR (chromosome 7) codant pour un canal chlore trans-membranaire - Mutation la + fréquente : ΔF508 - Médiane de survie : 38 ans

DEPISTAGE – DIAGNOSTIC ANTENATAL

Dépistage néo-natal

- Systématique à J3 (Guthrie) après information et consentement éclairé écrit des parents - TIR : ↑ - Sensibilité = 95% - Si TIR ↑ chez le nourrisson (> 6 semaines - > 4 kg) : test de la sueur

o Positif si chlore sudoral > 60mEq/l sur 2 examens concordants – VPP 99,9% - Si test à la sueur + : génotypage CFTR après consentement éclairé écrit des parents

Diagnostic anténatal Indications Modalités - Risque de mucoviscidose à la naissance ≥ 25% (couple demandeur) - Echographie obstétricale T2 : Anses intestinales hyperéchogènes Atrésie du grêle Péritonite méconiale

- Information et consentement éclairé écrit du couple - Génotypage ADN après recueil de cellules fœtales : * Amniocentèse (15-18SA) /!\ Prévenir du risque de fausse couche (1%) Si mutation non identifiée : dosage isoenzymes intestinales – PAL – γGT - ALAT * Choriocentèse (10 SA) si mutat° identifiée

CLINIQUE

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Généraux - Dénutrition protéino-énergétique

- Retard de croissance pondéral puis statural - Retard pubertaire - Déshydratation aiguë (perte de sel) - Sd dépressif

Pulmonaire Chronique - Bronchite chronique obstructive - Bronchectasies diffuses - IRC - Sinusite chronique - Polypose naso-sinusienne - ABPA

Aiguë - PNO - Hémoptysie

Digestifs Tube digestif - Iléus méconial - Retard à l’élimination du méconium > 36h - Prolapsus rectal - IIA - Appendicite : mucocèle appendiculaire - SOID (Sd occlusif intestinal distal) - RGO - Entéropathie exsudative - Sténoses coliques

Hépato-pancréatique - Ictère néonatal cholestatique - Cirrhose biliaire - Pancréatite aiguë - Insuffisance pancréatique exocrine Diarrhée chronique – Stéatorrhée – Malabsorption – Sd carentiel - Insuffisance pancréatique endocrine : DID

Génitaux - Homme : stérilité par agénésie bilatérale des canaux déférents (azoospermie) - Femme : hypofertilité par modification de la glaire cervicale

Ostéo-articulaire

- Ostéoporose - Arthrite

Cardiaque Myocardiopathie métabolique - HTAP

PARACLINIQUE Diagnostic positif : Test à la sueur puis test génétique /!\ Seul le test à la sueur permet de poser le diagnostic Diagnostic des complications Pulmonaire - TDM thoracique : aspect de bronchectasies diffuses – Impactions mucoïdes

- EFR : TVO +/- TVR - ECBC avec ATBgramme : SA – Haemophilius – Pseudomonas - GDS /!\ La primo-infection à pseudomonas aeruginosa = tournant évolutif

Nutrition - Albuminémie / Pré-albuminémie - Dosage vitamine - Ferritine

Pancréas - Elastase fécale - HGPO / an

Osseuse ODM

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE Générale - PEC à vie, globale, pluridisciplinaire au CRCM

- 100% - ALD 30 - Information / éducation / association de patients / psychothérapie de soutien

Respiratoire - Kinésithérapie respiratoire quotidienne à vie : draînage bronchique + apprentissage - Eviction des polluants : tabac actif et passif – Toxiques professionnels et domestiques - Exercice physique régulier adapté à la fonction respiratoire - Aérosol-thérapie : rhDNAse (Pulmozyme) – Bronchodilatateurs – CSI - O2 LD si IRC

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Infectieuse - Vaccination : grippe – Pneumocoque (23) – Hib – Hépatite A et B - ATB séquentielle double, bactéricide +/- IV adaptée à l’ATBgramme

Digestive - Régime hypercalorique hyperprotidique +/- compléments nutritionnels oraux - Extraits pancréatiques gastro-protégés (Créon) - Insulinothérapie - Supplémentation vitaminique (ADEK) et oligo-éléments - Acide ursodésoxycholique (atteinte hépato-biliaire) - Si fièvre ou chaleur : apport hydrosodé

SURVEILLANCE

Clinique Paraclinique Respiratoire Toux – Expectoration – Encombrement

Fièvre - Exacerbation Dyspnée - Retentissement

ECBC Radio/TDM thorax EFR GDS

Digestive Métabolique

IMC – Croissance staturo-pondéral Diarrhée – Sd carentiel Douleur abdo

Elastase fécale Dosage vitaminique Alb – Pré alb - ODM HGPO/an BHC