Introduction La réduction de la sécrétion gastrique acide Objectif thérapeutique essentiel et...

Introduction

La réduction de la sécrétion gastrique acide

Objectif thérapeutique essentiel et incontournable dans le traitement de certaines maladies:

- MUGD - RGO ± œsophagite peptique - Lésions GD induites par les AINS - Syndrome de Zollinger Ellison - Eradication d’ HP en association avec 2 ( trithérapie) ou 3 ATB (tétratherapie) avec ou sans sels de Bismuth

Réduction de la sécrétion gastrique acide

ANTISECRETOIRES

Introduction

Cellule PariétaleAcido - secrétante

Cellule Pariétale

Inhibition de la sécrétion acide

Pompe à protonH+K+

ATPase

Hcl

Pôle basal

Pôle apical

Pompe à Proton

Hcl

Canalicule sécrétoire

Cellule Pariétale

Inhibition de la sécrétion acide

Anti-H2

Anti-cholinergiques

Inhibiteurs de la PP Action puissante + prolongée

H+K+ ATPase

Hcl

Omeprazole : Molécule ancestrale ( 1989) Molécules de deuxième génération :

- Lansoprazole - Pantoprazole - Rabéprazole - Esoméprazole

Inhibiteurs de la Pompe à Proton

Benzimidazoles substitués

oesomeprazole

Omeprazole et les autres …..Omeprazole et les autres ….. - Noyau commun :pyridinyl - 2- méthyléne sulfinyl benzimidazole, - Substitut sur la pyridine et le benzimidazole ≠ selon la molécule

Pantoprazole

PANTOPRAZOLE

3ème IPP dans le monde.1994 : mise sur le marché mondial .

25,5 millions de patients traités

3ème IPP dans le monde.1994 : mise sur le marché mondial .

25,5 millions de patients traités

Pantoprazole = Pro drogue inactive

H+

Sulfenamide cyclique : Métabolite actif

+ SH -

Inhibition irréversible de la Pompe à Proton

H+K +ATP ase

Canalicule sécrétoire PP activée Canalicule sécrétoire PP activée

Interaction covalenteavec la pompe à proton

Mécanisme d’action

« Protonation »


Pole apical Cellule Pariétale

Liaison covalente du sulfénamide cyclique ,via ponts S-S à des résidus cystéines de la S / Unité ɑ de la Pompe H+K+ ATP ase activée

βɑ

Lumière Canalicule = Milieu Acide ++Activation des IPP (Bases faibles )

Panto 822

Inhibition Sécrétion acide Basale/Stimulée

Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines –Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1).

Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres IPP : 24 heures de soulagement(1).Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes nocturnes(1,3).

PantoprazoleParticularités Pharmacodynamiques

• Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP• Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5

PantoprazoleParticularités Pharmacodynamiques

• Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP• Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5


Sélectivité du Pantoprazole à la cellule pariétale (PH<3) « Démontrée in vitro »

Sélectivité du Pantoprazole à la cellule pariétale (PH<3) « Démontrée in vitro »


20

50

Propriétés Pharmacocinétiques

(Répétition prises)

Variable Pantoprazole 40mg

Biodisponibilité au 1er Jour 77 %ASCO au 1er Jour 9,93 mmol.h/L

Cmax2 5,73 mmol/L

Demi-vie d’ élimination (t ½ ) 1-2 hLinéarité

( Dose/Concentration) OUI

Variation interindividuelle(PH œsophagien /gastrique) Très faible

Métabolisme hépatique CYP450 ( CYP 2C19/CYP 3A4)

Absorption intestinale ( Cp gastro-résistants )

EFFICACITÉ CLINIQUE DU PANTOPRAZOLE

- LES ESSAIS CLINIQUES –

Reflux Gastro- œsophagienMaladie ulcéreuse GD

Les ulcères GD induits par les AINS Eradication HP

Syndrome de Zollinger - Ellison

Reflux Gastro- œsophagienMaladie ulcéreuse GD

Les ulcères GD induits par les AINS Eradication HP

Syndrome de Zollinger - Ellison

Eradication Helicobacter pylori

Helicobacter pylori

Pathologies digestives: - Maladie ulcéreuse GD ++ (UD >80% ; UG:70%)

- Dyspepsie fonctionnelle - Lymphome Gastrique - Cancer de l’estomac

Eradication Hélicobacter pylori

• Maladie Ulcéreuse GD• Ulcères GD induits par les AINS • Lymphome Gastrique de bas grade de malignité • Dyspepsie non ulcéreuse

Traitement standard:IPP à double dose + 2 ATB

7- 14 jours

Traitement standard:IPP à double dose + 2 ATB

7- 14 jours


71%

93.8%


Pantoprazole 40mg ou 80 mg / j + 2 ATB ( Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole 400-500mg/j ; Clarithromycine 250-500mg /j )

Omeprazole 40mg / j + 2 ATB (Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole 400-500mg/j ; Clarithromycine 250-500mg /j )

Vs

Etude randomisée , contrôlée : n = 50 - 386 Ulcère BD , Dyspepsie NU ( Hp +)

Pdt 5 – 10 jours

Comparaison des 2 Régimes à base Omeprazole / Pantoprazole

p< 0,001

p< 0,05

Eradication Helicobacter pyloriTaux d’ éradication Hélicobacter pylori

Pantoprazole (80 mg / j) ≥ Omeprazole (40mg / j)

Helicobacter 1999 Sep; 4 (3): 178-84Gastroenterology 1998 Apr 15; 114(Suppl. Pt 2): 107J Clin Gastroenterol 2000 Sep; 31(2): 130-6 Digestion 1998; 59 Suppl. 3: 415

Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose

Cicatrisation des Ulcères GD

associés aux AINS

Prévention IIaire des Ulcères GD en cas d’utilisation

prolongée de l’aspirine à faible dose / AINS

IPP


Le Pantoprazole est efficace dans l’ulcère GD induit par AINS


Ulcères GD induits par AINSEfficacité du Pantoprazole :

Cicatrisation des Ulcères Induits par les AINS à 4 semaines

Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol

Ulcères GDcicatrisés

4 semaines

Dig Liver Dis 2000 Apr; 32 (3): 201-8

Maastrich III Maastrich III

Prévention Secondaire des UGD et HD sous AINS

IPP ( long cours)

Prévention Secondaire des UGD et HD

sous Aspirine à faible dose :

Eradication Hp + IPP (long cours)


Am J Gastroenterol 2007;102:1808–1825

Rémission Endoscopique

à 12 mois

Rémission Endoscopique

à 12 mois

n = 120 pts ATCD UBD cicatrisé Sous AINS au long cours

p = 0,02

Efficacité du Pantoprazole dans la Prévention Secondaire des UGD induits par les AINS au long coursPantoprazole > Omeprazole > Misoprostol

Ulcères GD induits par AINS

Gut 2000 Dec; 47 Suppl.III: A82

Secretion acide normale AGRESSEUR

Facteurs Gastro- duodenaux:Secretion acido- peptique

Vidange gastrique Helicobacter Pylori

Facteurs impliqués Facteurs impliqués Facteurs œsophagiens

Péristaltisme œsophagien

Résistance de la muqueuseDéfaillance du système anti-reflux

- Relaxations Transitoires du SIO +++

- Hypotonie du SIO

- Hernie hiatale

Reflux Gastro - œsophagien et complications


Traitement d’attaque du RGO

Soulagement des symptômes œsophagiens

Cicatrisation des lésions d’ œsophagite peptique (qq soit le stade)

Soulagement des symptômes œsophagiens Cicatrisation des lésions d’ œsophagite peptique (qq soit le stade)

Efficacité PantoprazolePantoprazole > Placebo > RanitidinePantoprazole Oesomeprazole

Reflux Gastro - œsophagien et complications Pantoprazole > Placebo

Dose journalière efficace : Pantoprazole 40 mg /jPantoprazole > Placebo

Dose journalière efficace : Pantoprazole 40 mg /j

p<0,001

NS

Reflux Gastro - œsophagien et complications Pantoprazole > Ranitidine Pantoprazole > Ranitidine

p<0,005

Efficacité Equivalente : Pantoprazole / Oesomeprazole Efficacité Equivalente : Pantoprazole / Oesomeprazole


Gillessen J Clin Gastroenterol 2004 ; 38 : 332-40.

NS

Cicatrisation des lésions d’ œsophagite à 8 semainesCicatrisation des lésions d’ œsophagite à 8 semaines

RGO + Œsophagite Grade B/C

n=227 Pts

p< 0,001

I Barrison . Gastroenterology 2001 Apr; 120 (5 Suppl. 1): A439

Reflux Gastro - œsophagien et complications Traitement d’entretien du RGO

Œsophagite peptique grade II-III cicatrisée

Taux de rechute endoscopique à 12 mois

Efficacité du Pantoprazole > OmeprazoleDemi-dose

Efficacité du Pantoprazole > OmeprazoleDemi-dose


Efficacité du Pantoprazole équivalente à Oesomeprazole Efficacité du Pantoprazole équivalente à Oesomeprazole

NS

Gut 2003 ; 52(Suppl. VI) : A127.

Rémission clinique et endoscopique à 6 moisRémission clinique et endoscopique à 6 mois

Traitement d’entretien du RGO

Syndrome de ZOLLINGER ELLISON

Hypersécrétion acide Chirurgie+++ Guérison ( 50% des cas)

Médical Symptomatique ++ Contrôler la sécrétion acide Soulager les symptômes

INHIBITEURS POMPE A PROTON +++

Traitement Traitement

Débit acide basal < 10 mmol H+/h (Pts non opérés) < 5 mmol H+/h ( Pts opérés) Débit acide basal < 10 mmol H+/h (Pts non opérés) < 5 mmol H+/h ( Pts opérés)

• Etude multicentrique , non comparative (1)

- 26 pts Zollinger Ellison

- Pantoprazole (per os) : 80 –240 mg/J

Diminution efficace de la Secretion acide basale

Débit acide basal < 10 mmol H+/h

Effet maintenue pdt 6 mois ( 94% des pts)

Syndrome de ZOLLINGER ELLISON

(1) Wyeth Laboratories 2001

• Etude non comparative : - 21 pts Zollinger Ellison - Pantoprazole IV : 160 mg/j – 240 mg/j

Contrôle efficace et rapide de la secretion acide (1h) Effet maintenue pdt 7jours

Pantoprazole à forte dose ( per os /IV ) Efficace dans le traitement du Syndrome Zollinger Ellison

Pantoprazole à forte dose ( per os /IV ) Efficace dans le traitement du Syndrome Zollinger Ellison

Toxicologie Les effets indésirables

Les interactions médicamenteuses

Tolérance du Pantoprazole Le Pantoprazole est bien toléré quel que soit :

Tolérance du Pantoprazole Le Pantoprazole peut être prescrit en toute sécurité quelque soit :

RCP : Pantoprazole/Omeprazole/Lansoprazole ( VIDAL 2008)

Contre indications et précautions d’emploi du Pantoprazole, Omeprazole, Lanzoprazole et la Ranitidine selon les RCP du Vidal 2008:

Faible taux d’interactions médicamenteuses avec le Pantoprazole par rapport aux autres IPP(3).

Interactions médicamenteuses

Conclusion

• IPP : Traitement de choix des affections liées à l’acidité gastrique

• L’efficacité de la molécule est d’autant plus grande que l’inhibition sécrétoire est plus profonde et plus durable : Le Pantoprazole répond à ces critères

• Cette molécule est également intéressante du fait de l’absence d’ interférences avec d’ éventuels traitements concomitants,et le taux d’effets secondaires négligeables

• Cependant « dans la vrai vie » le choix de l’IPP doit tenir compte : - Disponibilité - Coût - Effets secondaires - Rapidité d’action

Introduction La réduction de la sécrétion gastrique acide Objectif thérapeutique essentiel et...

Documents

Transcript of Introduction La réduction de la sécrétion gastrique acide Objectif thérapeutique essentiel et...