Intoxication aux ANALGESIQUES Intoxication au … · 5 17 Intoxication au PARACETAMOL 18...

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Intoxication aux ANALGESIQUESIntoxication aux ANALGESIQUES

Intoxication aux ANALGESIQUESLaboratoire de TOXICOLOGIE

CHU de CONSTANTINE

Cours de 5ème année Pharmacie

Intoxication aux ANALGESIQUESLaboratoire de TOXICOLOGIE

CHU de CONSTANTINE

Cours de 5ème année Pharmacie

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PARACETAMOL

SALICYLES

PARACETAMOL

SALICYLES

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Intoxication au PARACETAMOLIntoxication au PARACETAMOL

1. Introduction

2. Étiologie des intoxications

3. Toxicocinétique

4. Mécanisme d’action

5. Toxicité du Paracétamol

6. Traitement

7. Toxicologie analytique

8. Conclusion

1. Introduction

2. Étiologie des intoxications

3. Toxicocinétique

4. Mécanisme d’action


6. Traitement


8. Conclusion

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1. INTRODUCTION Paracétamol : N-acétyl-p-aminophénol = acétaminophèneAcétanilide, C8H9NO2, Analgésique antipyrétique :Nombreuses spécialités : Seul : - Doliprane

- Efferalgan…En association : - Actifed

- Di-antalvic- Fervex- Toplexil …

Dose thérapeutique ⇒ pas d’effets IIaires : Adulte : 1 à 3 g/jEnfant : 20 à 50 mg/kg/j

1. INTRODUCTION Paracétamol : N-acétyl-p-aminophénol = acétaminophèneAcétanilide, C8H9NO2, Analgésique antipyrétique :Nombreuses spécialités : Seul : - Doliprane

- Efferalgan…En association : - Actifed

- Di-antalvic- Fervex- Toplexil …

Dose thérapeutique ⇒ pas d’effets IIaires : Adulte : 1 à 3 g/jEnfant : 20 à 50 mg/kg/j

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Intoxication au PARACETAMOLIntoxication au PARACETAMOL2. Étiologie des intoxications

Modes : -Enfant : accident

-Adulte : autolyse

Surdosage accidentel à but antalgique

Doses toxiques : surdosage ⇒ atteinte hépatique grave à mortelle

Seuil hépatotoxique : 125 mg/kg chez la plupart des patients si dose > seuil ⇒ traitement

2. Étiologie des intoxicationsModes : -Enfant : accident

-Adulte : autolyse

Surdosage accidentel à but antalgique

Doses toxiques : surdosage ⇒ atteinte hépatique grave à mortelle

Seuil hépatotoxique : 125 mg/kg chez la plupart des patients si dose > seuil ⇒ traitement

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3. Toxicocinétique Absorption : (per os)Dose thérapeutique : rapide, totale / intestin grêle⇒ pic plasmatique max en 30-90 minSurdosage : + lente ⇒ pic plasmatique max en 4hRectale : faible (Biodisponibilité 10-20%)IV : en perfusion.

3. Toxicocinétique Absorption : (per os)Dose thérapeutique : rapide, totale / intestin grêle⇒ pic plasmatique max en 30-90 minSurdosage : + lente ⇒ pic plasmatique max en 4hRectale : faible (Biodisponibilité 10-20%)IV : en perfusion.

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Distribution :Faible liaison (15-20%) aux protéines plasmatiquesConcentration au niveau foie, reinsTraverse la BHE ( [ c ] LCR = [ c ] Plasma)Traverse la BHE ( [ c ] LCR = [ c ] Plasma)Franchit la barrière Placentaire et passe dans le lait Franchit la barrière Placentaire et passe dans le lait

maternel. maternel. 1/2 vie = 2 h ( + si surdosage, cirrhose)

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Métabolisme : Essentiellement hépatiquepossible / rein (voie de la PHS = prostaglandine H

synthétase)différencier dose thérapeutique / surdosage

Élimination :rénale ⇒ PI (5%) + glucuro- et sulfo-conjugués

Métabolisme : Essentiellement hépatiquepossible / rein (voie de la PHS = prostaglandine H

synthétase)différencier dose thérapeutique / surdosage

Élimination :rénale ⇒ PI (5%) + glucuro- et sulfo-conjugués

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4. Mécanisme d’actionPharmacologique : (-) COx ⇒ (-) prostaglandineToxicologique : toxique lésionnelCytolyse hépatique centrolobulaire

NAPQI / CYP2E1

Nécrose tubulaire aiguë : rare (< 2%)par production directe dans les tubules rénaux de

NAPQI / CYP450radical libre semiquinoneimine / PHS

4. Mécanisme d’actionPharmacologique : (-) COx ⇒ (-) prostaglandineToxicologique : toxique lésionnelCytolyse hépatique centrolobulaire

NAPQI / CYP2E1

Nécrose tubulaire aiguë : rare (< 2%)par production directe dans les tubules rénaux de

NAPQI / CYP450radical libre semiquinoneimine / PHS

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1 - Les 3 phases de l’intoxication aiguë

Phase I : j1 (24h après ingestion)

Conscience : normale

troubles digestifs : fréquents (N,V)

Parfois asymptomatique ⇒ risque sous-estimer gravité

Par contre : signes biologiques clairs ( + transaminases dès h12 si surdosage massif)


1 - Les 3 phases de l’intoxication aiguë

Phase I : j1 (24h après ingestion)

Conscience : normale

troubles digestifs : fréquents (N,V)

Parfois asymptomatique ⇒ risque sous-estimer gravité

Par contre : signes biologiques clairs ( + transaminases dès h12 si surdosage massif)

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Phase II : j2

Cytolyse hépatique : + signes digestifs : douleurs / hypochondre droit

++ transaminases

parfois atteinte tubulaire rénale ⇒ Diminution faible débit urinaire

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Phase III : j3 à j6Cytolyse hépatique grave (formes fulminantes mortelles)

Encéphalopathie hépatique : troubles conscience, ictère

si fulminante

signes biologiques : Ø +++ transaminases (max à j3)

Ø ( - ) Bilirubine

Ø ( - ) prothrombine ⇒ troubles coagulation

Ø ( - ) glycémie (hypoglycémie)

Phase III : j3 à j6Cytolyse hépatique grave (formes fulminantes mortelles)

Encéphalopathie hépatique : troubles conscience, ictère

si fulminante

signes biologiques : Ø +++ transaminases (max à j3)

Ø ( - ) Bilirubine

Ø ( - ) prothrombine ⇒ troubles coagulation

Ø ( - ) glycémie (hypoglycémie)

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+/- NTA : asymptomatique oudiagnostiquée par : créatininémie,

- oligo/anurie,

- lombalgies bilatérales

Autres symptômes (exceptionnels)atteintes cardiaques : péricardite

myocarditetroubles conduction, excitabilité.

pancréatites aiguës

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2 – Pronostic :Dose absorbée : Adulte : > 6g ⇒ risque hépatite cytolytique

> 10g ⇒ risque létalSeuil hépatotoxique : 125 mg/kg

Paracétamolémie (taux sanguin) : abaques de PrescottAbaques de Prescott : taux sanguins = f ( h prélèvement) ⇒

risque hépatite (gravité)si délai connu et > 4 h (pic plasmatique retardé si surdosage)

< 16 h

2 – Pronostic :Dose absorbée : Adulte : > 6g ⇒ risque hépatite cytolytique

> 10g ⇒ risque létalSeuil hépatotoxique : 125 mg/kg

Paracétamolémie (taux sanguin) : abaques de PrescottAbaques de Prescott : taux sanguins = f ( h prélèvement) ⇒

risque hépatite (gravité)si délai connu et > 4 h (pic plasmatique retardé si surdosage)

< 16 h

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Situations à risque :

Abaissent le seuil de toxicité du paracétamol⇒ toxique à dose thérapeutique

Alcoolisme chronique : induction CYP2E1 ⇒ + synthèse NAPQI⇒ déplétion GSH

Inducteurs CYP450 : ⇒ + synthèse NAPQI

Ex : phénobarbital, phénytoïne, isoniazide, rifampicine

Situations à risque :

Abaissent le seuil de toxicité du paracétamol⇒ toxique à dose thérapeutique

Alcoolisme chronique : induction CYP2E1 ⇒ + synthèse NAPQI⇒ déplétion GSH

Inducteurs CYP450 : ⇒ + synthèse NAPQI

Ex : phénobarbital, phénytoïne, isoniazide, rifampicine

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Prise simultanée triméthoprime sulfaméthoxazole et zidovudine :⇒ ( - ) glucuronoconjugaison / compétition⇒ voie CYP450 favorisée

Malnutrition, anorexie : ⇒ déplétion GSHPrise répétée paracétamol :

Alcoolisme aigue : compétition métabolique / CYP450⇒ ( - ) synthèse NAPQI⇒ effet protecteur

Prise simultanée triméthoprime sulfaméthoxazole et zidovudine :⇒ ( - ) glucuronoconjugaison / compétition⇒ voie CYP450 favorisée

Malnutrition, anorexie : ⇒ déplétion GSHPrise répétée paracétamol :

Alcoolisme aigue : compétition métabolique / CYP450⇒ ( - ) synthèse NAPQI⇒ effet protecteur

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6. Traitement1 - Traitement évacuateur :Ø Lavage gastrique : < 3 h post-ingestionØ Charbon activé (Carbomix) : ( - ) biodisponibilité

paracétamol de 50 à 80%MAISneutralise NAC per os

6. Traitement1 - Traitement évacuateur :Ø Lavage gastrique : < 3 h post-ingestionØ Charbon activé (Carbomix) : ( - ) biodisponibilité

paracétamol de 50 à 80%MAISneutralise NAC per os

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2 - Traitement spécifique : antidoteN-acétylcystéine (NAC)

NAC (Fluimucil, Mucomyst) = précurseur GSHPrincipe : administration précoce (avt résultats

dosage ; < 10h)⇒ activation voie détoxificationModalités : NAC Per os ou IV

2 - Traitement spécifique : antidoteN-acétylcystéine (NAC)

NAC (Fluimucil, Mucomyst) = précurseur GSHPrincipe : administration précoce (avt résultats

dosage ; < 10h)⇒ activation voie détoxificationModalités : NAC Per os ou IV

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NAC per os (si pas charbon activé) :

- charge : 140 mg/kg

- entretien : 70 mg/kg toutes les 4h (x 17)

NAC IV (si charbon activé, troubles conscience, NV) :

- charge : 150 mg/kg - 15 min ( 200 ml sérum glucosé)

- entretien : 50 mg/kg - 4 h ( 500 ml sérum glucosé)

- puis : 100 mg/kg - 16 h ( 1 l sérum glucosé)

NAC per os (si pas charbon activé) :

- charge : 140 mg/kg

- entretien : 70 mg/kg toutes les 4h (x 17)

NAC IV (si charbon activé, troubles conscience, NV) :

- charge : 150 mg/kg - 15 min ( 200 ml sérum glucosé)

- entretien : 50 mg/kg - 4 h ( 500 ml sérum glucosé)

- puis : 100 mg/kg - 16 h ( 1 l sérum glucosé)

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Effets secondaires :

ØN,V

Øurticaire, prurit

Øbronchospasme

Øangioedème, hypotension

mais correction facile / anti-histaminique⇒ administration NAC poursuivie

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3 - Traitement symptomatique :

Insuffisance hépato-cellulaire : glucose

Insuffisance rénale :

furosémide ⇒ relance diurèse

électrolytes ⇒ compensent pertes urinaires

3 - Traitement symptomatique :

Insuffisance hépato-cellulaire : glucose

Insuffisance rénale :

furosémide ⇒ relance diurèse

électrolytes ⇒ compensent pertes urinaires

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4. Transplantation hépatique :

Indications : signes d’encéphalopathie

troubles coagulation (taux prothrombine < 10%)

efficace si précoce (avant j4 = début phase III)

Contre-indications : éthylisme actif

sérologie VIH+

état septique grave

pathologie psychiatrique grave

toxicomanie IV

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Immunodosage par polarisation de fluorescence :(TDX Abott) sensibilité 0,7 mg/ml

CPG : nombreuses variantes : procédés d’extraction

étalons internes

agents dérivatisation

bonnes spécificité, sensibilité 0,1 µg/ml


Immunodosage par polarisation de fluorescence :(TDX Abott) sensibilité 0,7 mg/ml

CPG : nombreuses variantes : procédés d’extraction

étalons internes

agents dérivatisation

bonnes spécificité, sensibilité 0,1 µg/ml

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HPLC : nombreuses méthodes : avec ou sans extraction / solvantdétection à 250 nm (max paracétamol)sensibilité 0,1 mg/l

Spectrophotométrie UV : absorbance différentielle à 266 nm pour 2 valeurs de pH

(bicarbonate Na+ / milieu alcalin)sensibilité 5 mg/ml

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Intoxication au PARACETAMOLIntoxication au PARACETAMOLMéthodes colorimétriques : 3 méthodes – dosage / gamme

étalonparacétamol + ac. Nitrique ⇒ nitro 2-acétamino 4-phénol

m alcalin ⇒ jaune orangé⇒ DO 430 nm paracétamol + ac. perchlorique ⇒ amino 4-phénol

+ o-crésol (m alcalin) ⇒ indophénol⇒ DO 615 nmparacétamol + HCl ⇒ amino 4-phénol

+ ac nitreux + a-naphtol ⇒ diazocopulation⇒ DO 510 nm

Méthodes colorimétriques : 3 méthodes – dosage / gamme étalon

paracétamol + ac. Nitrique ⇒ nitro 2-acétamino 4-phénolm alcalin ⇒ jaune orangé⇒ DO 430 nm

paracétamol + ac. perchlorique ⇒ amino 4-phénol+ o-crésol (m alcalin) ⇒ indophénol⇒ DO 615 nm

paracétamol + HCl ⇒ amino 4-phénol+ ac nitreux + a-naphtol ⇒ diazocopulation⇒ DO 510 nm

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Intoxication aux

SALICYLES

Intoxication aux

SALICYLES

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Intoxication aux SALICYLESIntoxication aux SALICYLES1. Introduction

2. Étiologie des intoxications3. Toxicocinétique

4. Mécanisme d’action toxique

5. Toxicité des Salicylés

6. Traitement


8. Conclusion

1. Introduction

2. Étiologie des intoxications3. Toxicocinétique

4. Mécanisme d’action toxique

5. Toxicité des Salicylés

6. Traitement


8. Conclusion

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Intoxication aux SALICYLESIntoxication aux SALICYLES1. Introduction

Les salicylés les plus utilisés :Ac acétylsalicylique (AAS) = aspirineAc salicylique (AS)Salicylate de méthyle (usage externe)Indications :Analgésiques antipyrétiques AINS : fièvre, Douleur, inflammationAspirine : antiagrégant plaquettaire

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Intoxication aux SALICYLESIntoxication aux SALICYLES2. Étiologie

Modes d’intoxications :Ingestion : principalEnfant (> 5ans ) : accident, risque : > 50 mg/kg/j

modérée : > 150 mg/kggrave : > 1,5 g

Adulte : autolysemodérée : 10-15 ggravissime : > 20 gCutanée : possible si applications répétées.

2. ÉtiologieModes d’intoxications :Ingestion : principalEnfant (> 5ans ) : accident, risque : > 50 mg/kg/j

modérée : > 150 mg/kggrave : > 1,5 g

Adulte : autolysemodérée : 10-15 ggravissime : > 20 gCutanée : possible si applications répétées.

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Intoxication aux SALICYLESIntoxication aux SALICYLES

3. Toxicocinétique1. Absorption :Voie orale : principaleAAS et AS : Ac faibles ⇒ formes moléculaires / pH gastrique⇒ pic plasmatique 30 minForte dose AAS : ⇒ ralentissement vidange gastrique⇒ pic plasmatique retardé ⇒ h12Formes retard (à délitement entérique) :⇒ pic plasmatique retardé ⇒ h6Voie rectale et cutanée : possibles

3. Toxicocinétique1. Absorption :Voie orale : principaleAAS et AS : Ac faibles ⇒ formes moléculaires / pH gastrique⇒ pic plasmatique 30 minForte dose AAS : ⇒ ralentissement vidange gastrique⇒ pic plasmatique retardé ⇒ h12Formes retard (à délitement entérique) :⇒ pic plasmatique retardé ⇒ h6Voie rectale et cutanée : possibles

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2. Distribution : de l’acide salicylique (AS)Liaison aux pr- plasmatiques : % varie selon salicylémie

100-200 mg/l ⇒ 80-95 %> 400 mg/l ⇒ 50 %⇒ + forme libre lors surdosage

Fixation tissulaire :tissus richement vascularisés : foie, reins, coeur, cerveau,

poumonstissus saturés / surdosage : ⇒ ++ taux sanguins( + dose 50mg/kg ⇒ + [sang] 300%)

2. Distribution : de l’acide salicylique (AS)Liaison aux pr- plasmatiques : % varie selon salicylémie

100-200 mg/l ⇒ 80-95 %> 400 mg/l ⇒ 50 %⇒ + forme libre lors surdosage

Fixation tissulaire :tissus richement vascularisés : foie, reins, coeur, cerveau,

poumonstissus saturés / surdosage : ⇒ ++ taux sanguins( + dose 50mg/kg ⇒ + [sang] 300%)

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Passage : Øbarrière hématoencéphalique (BHE)Øbarrière placentaireØlait maternel

½ vie plasmatique :Ødose thérapeutique : 2 à 4,5 hØsurdosage : ⇒ 36 h

Passage : Øbarrière hématoencéphalique (BHE)Øbarrière placentaireØlait maternel

½ vie plasmatique :Ødose thérapeutique : 2 à 4,5 hØsurdosage : ⇒ 36 h

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3. Métabolisme :

hépatique, de l’acide salicylique (AS)

Conjugaison : avec glycine (principal) : ⇒ acide salicylurique

avec acide glucuronique :⇒ glucuronides

Oxydation : ⇒ acide gentisique (actif : inhibiteur synthèse PG)

3. Métabolisme :

hépatique, de l’acide salicylique (AS)

Conjugaison : avec glycine (principal) : ⇒ acide salicylurique

avec acide glucuronique :⇒ glucuronides

Oxydation : ⇒ acide gentisique (actif : inhibiteur synthèse PG)

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4. Elimination : rénalev par filtration et réabsorption tubulaire 15%v conjugués : 85% (ac. salicylurique 75% ;

glucuronides 10%)v Variable selon pH : importante à pH > 6⇒ forme ionisée non réabsorbable / tubules

4. Elimination : rénalev par filtration et réabsorption tubulaire 15%v conjugués : 85% (ac. salicylurique 75% ;

glucuronides 10%)v Variable selon pH : importante à pH > 6⇒ forme ionisée non réabsorbable / tubules

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4. Mécanisme d’action toxique4. Mécanisme d’action toxique

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Autres effets :Déshydratation globale : intra et extracellulaire

car pertes digestives, respiratoires, cutanées

Hypoglycémie : ( - ) glycogène hépatique

Hypokaliémie : fuites urinaires K+Antiagrégant plaquettaire : ( - ) synthèse prothrombine

Atteinte muqueuse digestive : même à faible dose

Irritation, + sécrétion acide ⇒ gastrites hémorragiques

Autres effets :Déshydratation globale : intra et extracellulaire

car pertes digestives, respiratoires, cutanées

Hypoglycémie : ( - ) glycogène hépatique

Hypokaliémie : fuites urinaires K+Antiagrégant plaquettaire : ( - ) synthèse prothrombine

Atteinte muqueuse digestive : même à faible dose

Irritation, + sécrétion acide ⇒ gastrites hémorragiques

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5. Toxicité des salicylés1. Intoxications aiguës :Principaux symptômes :Symptôme majeur = hyperventilation :Ø + fréquence et volume courantØ incontrôlable (même si conscient)Ø pendant alcaloseØ disparaît lors acidose

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Lorsque hyperventilation disparaît :ØN, VØépigastralgiesØhématémèseØhyperthermieØdéshydratation globaleØ( - ) prothrombineØinsuffisance rénale

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Intoxication aux SALICYLESIntoxication aux SALICYLES2. Intoxications chroniques :Troubles rénaux :NTIC par abus d’analgésiques :conditions : abus = prise quotidienne > 5 ansassociation aspirine + paracétamol (le + svt)clinique : NTIC ⇒ IR terminaleSyndrome de FanconiSécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

(ADH)

2. Intoxications chroniques :Troubles rénaux :NTIC par abus d’analgésiques :conditions : abus = prise quotidienne > 5 ansassociation aspirine + paracétamol (le + svt)clinique : NTIC ⇒ IR terminaleSyndrome de FanconiSécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

(ADH)

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Troubles hépatiques :

biopsie ⇒ nécrose hépatocellulaire

inflammation périportale

dégénérescence graisseuse hépatocytes

Troubles digestifs : irritation ⇒ ulcération muqueuse gastrique

Enfant : déshydratation, acidose, convulsions

Troubles hépatiques :

biopsie ⇒ nécrose hépatocellulaire

inflammation périportale

dégénérescence graisseuse hépatocytes

Troubles digestifs : irritation ⇒ ulcération muqueuse gastrique

Enfant : déshydratation, acidose, convulsions

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Intoxication aux SALICYLESIntoxication aux SALICYLESSyndrome de Reye :Définition : atteinte cérébrale et hépatique grave de

l’enfant (essentiellement)

Symptômes : encéphalopathie (en 48h) ⇒ vomissements

délirecoma

mydriase …

Survenue : aspirine + virose (varicelle, grippe)

Incidence très faible : 0,08 cas / 100 000 enfants traités / aspirine.

Syndrome de Reye :Définition : atteinte cérébrale et hépatique grave de

l’enfant (essentiellement)

Symptômes : encéphalopathie (en 48h) ⇒ vomissements

délirecoma

mydriase …

Survenue : aspirine + virose (varicelle, grippe)

Incidence très faible : 0,08 cas / 100 000 enfants traités / aspirine.

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Conséquences :

Angleterre (2002) : prescription médicale pour l’aspirine chez enfant < 16ans

France (2002) :

enfant avec maladie virale : pas aspirine sans avis médical

enfant sous aspirine avec troubles comportement, conscience, vomissements ⇒ médecin

Conséquences :

Angleterre (2002) : prescription médicale pour l’aspirine chez enfant < 16ans

France (2002) :

enfant avec maladie virale : pas aspirine sans avis médical

enfant sous aspirine avec troubles comportement, conscience, vomissements ⇒ médecin

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6. Traitement de l’intoxication aiguë

1. Traitement évacuateur :

Lavage gastrique : bénéfique, même avec retard

Charbon activé (Carbomix®) : 50g puis 20-40g toutes les 4h

Diarrhées provoquées : si forme retard

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2. Traitement symptomatique :Déshydratation : perfusion sérum salé isotonique

Acidose métabolique :perfusion sérum glucosé isotonique

+ bicarbonate Na+ (NaHCO3)+/- KCl (corrige hypokaliémie / NaHCO3)

Attention : alcalinisation ⇒ + pCO2⇒ ( - ) vigilance + respiration⇒ parfois : intubation / ventilation

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Hyperthermie : enveloppement humide, glaceHypoglycémie : glucoseConvulsions : diazépamTroubles coagulation : vitamine K1

Hyperthermie : enveloppement humide, glaceHypoglycémie : glucoseConvulsions : diazépamTroubles coagulation : vitamine K1

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3. Traitement épurateur :

ER : alcalinisation des urines : bicarbonate Na+ ⇒ pH > 7,5 ⇒ ( - ) réabsorption

EER : hémodialyse ou dialyse péritonéale : si grave⇒ + correction acidose

+ élimination salicylés

hémoperfusion : si salicylémie > 1200 mg/l à h6

3. Traitement épurateur :

ER : alcalinisation des urines : bicarbonate Na+ ⇒ pH > 7,5 ⇒ ( - ) réabsorption

EER : hémodialyse ou dialyse péritonéale : si grave⇒ + correction acidose

+ élimination salicylés

hémoperfusion : si salicylémie > 1200 mg/l à h6

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Intoxication aux SALICYLESIntoxication aux SALICYLES7 – Toxicologie analytique

1. Détection urinaire :Directe / bandelette : Phenistix®FeCl3 : violet si salicylémie > 200 mg / l2. Dosage : sérum, urinesMéthode colorimétrique de Trinder : salicylates + FeCl3 ⇒ violet ⇒ spectro 540 nm quantification / gamme étalonnagePolarisation de fluorescenceHPLCCPG

7 – Toxicologie analytique1. Détection urinaire :Directe / bandelette : Phenistix®FeCl3 : violet si salicylémie > 200 mg / l2. Dosage : sérum, urinesMéthode colorimétrique de Trinder : salicylates + FeCl3 ⇒ violet ⇒ spectro 540 nm quantification / gamme étalonnagePolarisation de fluorescenceHPLCCPG

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