INFECTIONS FONGIQUE : LA PLACE DE LAMPHOTÉRICINE B L.Fouché et F.Bouzana DESC NICE 2007.
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INFECTIONS FONGIQUE : LA PLACE DE
L’AMPHOTÉRICINE B
L.Fouché et F.Bouzana DESC NICE 2007
L’heure de vérité
Efficacité
Etude ouverte, randomisée, comparant voriconazole et amphotéricine B dans le
traitement de première ligne des aspergilloses invasives des patients
immunodéprimésR. Herbrecht, D.W. Denning, T.F. Patterson, W. Kern, K. Marr, D. Caillot, E. Thiel, P. Ribaud, O. Lortholary, R. Greene, C. Durand, J.W. Oestmann, P.S. Stark, R. Sylvester, P. Troke, H. Schlamm, J.R. Wingard, R.H. Rubin,
B. de Pauw, J.E. Bennett
Global Aspergillus Study Group
Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002.
Etude de non infériorité
Méthodologie
CaractéristiquesVFEND(n = 144)
Amphotéricine B (n = 133)
Âge moyen Neutropénie (< 500/mm3)
49 ans
44 %
51 ans
45 %
Pathologies
sous-jacentes (%)
Greffes allogéniquesGreffes autologuesHémopathies
Transplantation d’organesAutres
26
4
52
6
12
23
5
59
4
11
Sites de l’infection (%)
PulmonaireExtrapulmonaire
85
15
88
12
Degrés de
certitude (%)
AI* prouvée
AI* probable
47
53
31
69
Bras Voriconazole = 52,8%; Bras Amphotéricine = 31,6%Différence = 21,2%, 95 % CI (9.9, 32.6)
0
10
20
30
40
50
60P
ou
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¸s
Bras VoriconazoleBras Amphotéricine B
76/144
42/133P = 0,01
Voriconazole versus amphotéricine B dans traitement de première intention de
l’aspergillose invasive : succès thérapeutique
A risque
Vori 144 (0) 131 (0) 125 (0) 117 (0) 111 (0) 107 (0) 102 (0)
AMB 133 (0) 117 (0) 99 (0) 87 (0) 84 (0) 80 (0) 77 (0)
1.0
0 14 28 42 56 70 840.0
0.2
0.4
0.6
0.8
Nbre de Jours de Traitement
Pro
bab
ilit
é d
e s
urv
ie
Amphotéricine B Voriconazole
Survie à J 84: bras voriconazole 71%; bras amphotéricine B 58%Hazard ratio = 0.6095% CI (0.40, 0.89)
p =0.02
Voriconazole versus amphotéricine B dans traitement de première intention de
l’aspergillose invasive : survie à 12e semaine
Supériorité de 10% de survie/VCZ
Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002.
Résultats
Mora-Duarte et al. NEJM 2002
Effets secondaires
Mora-Durate et al. NEJM 2002
Comparaison avec azolésJournal produit design n indication efficacité toxicitéICM 97 fluconazole retrospectif 46 Candidémie idem ampho +
NEJM 94 fluconazole prospectif 206 Candidémie idem ampho +
Bone marrow transplant 94 fluconazole prospectif 355 Prophylaxie idem ampho +
Eur J clin Microbio 97 fluconazole retrospectif 106 candidémie idem ampho +
Am j med 2000 fluconazole prospectif 317 fièvre neutropénique idem ampho +
Am j med 98 fluconazole prospectif 106 fièvre neutropénique idem ampho +
Am j med 96 fluconazole prospectif 45 Candidémie idem ampho +
Clin Inf disease fluconazole prospectif 150 Candidose invasive Idem ampho +
Ann int med 2001 itraconazole retrospectif 200 fièvre neutropénique Idem ampho +
Onkologie itraconazole retrospectif 120 fièvre neutropénique idem ampho +
Expert opinion pharmacoth 2003 Ambisome retrospectif 400 Candidémie idem ampho +
Eur J haemato 2004 Ambisome retrospectif 200 fièvre neutropénique idem ampho +
0
10
20
30
40
50
Surv
enue d
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ffisa
nce
rénale
% d
e p
ati
ents
<0,5 0,5-0,9 1-1,4 1,5-1,9 ≥2
Dose totale d'Amphotéricine B (grammes)
N=266
N=227
N=100N=55 N=59
Bates. Clin Infect Dis. 2001:32;696
P < 0,001
Amphotéricine B et fonction rénale
IRA :30%
Incidence et sévérité de la néphrotoxicité
239 patients neutropéniques traités par ampho B.Mortalité globale de 60%
15 %
29 %
53%
Wingard. Clin. Inf. Dis. 1999; 29: 1402-1407
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Mortalitˇ
Dialysˇs
Non dialysˇs
p=.03
Tolérance clinique
Villanueva, CID 2001
Tolérance biologique
Villanueva, CID 2001
Population traitée par amphotericine B
AJRCCM 2009 (in press)Bouzana et al,Saint étienne demographic dynamics related to Amphotericin B prescription
Nouveaux antifongiques coûteuxNouveaux antifongiques coûteux
Posologie Coût Journalier
(IV)
Coût Journalier
(PO)
Fungizone® 1 mg/Kg/j 5,3 € ---
Ablcet® 5mg/Kg/j 502 € ---
Ambisome®
3 mg/Kg/j 732 € ---
Triflucan® 400 mg/j 44 € 12 €
Vfend® 4 mg/Kg 2X/j 321 € 86 €
Cancidas® 50 mg/j 486 € ---
Coût
Problème multifactoriel complexe :
- Coût du produit
- Surcoût lié à la survenue d’une insuffisance rénale Peut-être marginalpar rapport au coût global d’un patient très gravehospitalisé longtemps pour autre chose que l’IRF
- Minimisation du coût du produit moins efficacelié à la surmortalité et à la censure des patients décédés
- Surcoût lié à l’augmentation de durée d’hospitalisation
Evaluation du coût réelEvaluation du coût réel
Étude rétrospectiveDe 93 à 97Mono centriqueBoston1192 patients707 analysésAyant reçu de l’ampho B
Allogreffe de moelle 25%Hémopathie maligne 21%Post-op 16%Infection 16%autres
AKI 30%AKI Mortalité 54% Vs 16% OR = 10.6
DMS + 8,2 jours
€
Surcoût total par patient avec AKI + 29823 dollars
Surcoût par patient par jour de traitement + 596596 dollars
Analyse pharmaco économique rétrospectiveÉtude prospective Ampho B Vs AmbisomeFièvre persistante / Neutropénique / Hémopathie – Allogreffe de moelle32 centres 19 avec données comptables disponibles414 patients
Nephrotoxicité 34 % Vs 19%
Cost effectiveness de l’Ambisome à 235235 dollars ou moins
Modélisation sur 100 patients théoriquesAvec candidémieReprise des stats de l’étude prospective Caspo Vs ampho BAKI 25 % Vs 8 %
758758 dollars de surcoût par patient par jour avec l’Ampho B
Conclusion
Efficacité au moins identique voire supérieure
Toxicité largement supérieure
Coût global moins attrayant qu’il n’y paraît Saint étienne, martyre,
Lapidé par les phocéens
Gravure de Bouzanus, 1534
Population traitée par amphotericine B
En cas de questions…
Critique de HarbarthCritique de Harbarth