HISTAMINE HISTAMINE ET ET

ANTIHISTAMINIQUES H1ANTIHISTAMINIQUES H1

L’ HISTAMINEL’ HISTAMINE

L’histamine est un médiateur qui intervient: L’histamine est un médiateur qui intervient: - dans la sécrétion gastrique- dans la sécrétion gastrique - dans la régulation de la vigilance- dans la régulation de la vigilance - et dans certaines manifestations allergiques- et dans certaines manifestations allergiques

L’histamine est habituellement qualifiée d’  L’histamine est habituellement qualifiée d’  ««hormone hormone locale » ou de « substance autacoïde », c’est aussi un locale » ou de « substance autacoïde », c’est aussi un neuromédiateur (elle présente dans les neurones du SNC)neuromédiateur (elle présente dans les neurones du SNC)

L’histamine est une imidazole-éthylamine.L’histamine est une imidazole-éthylamine.Elle provient de la décarboxylation de la L-histidine sous Elle provient de la décarboxylation de la L-histidine sous l’influence de la L-histidine décarboxylase, enzyme inductible, l’influence de la L-histidine décarboxylase, enzyme inductible, présente dans tous les tissus synthétisant de l’histamine.présente dans tous les tissus synthétisant de l’histamine.

CH2CHNH2

COOH

NN

CH2CH2NH2

NN

Histidine Histamine

Structure chimique et MétabolismeStructure chimique et Métabolisme

DistributionDistribution

Dans tous les tissus de mammifères, les plus riches étant le poumon, Dans tous les tissus de mammifères, les plus riches étant le poumon, le foie et la peau. Dans les tissus, ce sont les le foie et la peau. Dans les tissus, ce sont les mastocytes mastocytes qui qui renferment les plus importants stocks d’histamine, dans le sang renferment les plus importants stocks d’histamine, dans le sang circulant, ce sont les circulant, ce sont les basophilesbasophiles..

Sa synthèse est lente, après une déplétion brusque, il faut plusieurs Sa synthèse est lente, après une déplétion brusque, il faut plusieurs semaines pour la reconstitution des stocks.semaines pour la reconstitution des stocks.

Dans la cellules gastrique et le système nerveux, le renouvellement Dans la cellules gastrique et le système nerveux, le renouvellement de l’histamine est rapide car elle est libérée continuellement.de l’histamine est rapide car elle est libérée continuellement.

Libération dans l’organismeLibération dans l’organisme

Allergie ou anaphylaxieAllergie ou anaphylaxie: L’histamine est libérée lors de réactions : L’histamine est libérée lors de réactions antigène-anticorps à l’extérieur des mastocytes ou des basophiles et antigène-anticorps à l’extérieur des mastocytes ou des basophiles et également sous l’influence de médicaments ou produits toxiques.également sous l’influence de médicaments ou produits toxiques.

Au niveau du système nerveux centraleAu niveau du système nerveux centrale: La régulation de la : La régulation de la libération d’histamine au niveau des synapses du système nerveux libération d’histamine au niveau des synapses du système nerveux central est mal connue, mais on sait que l’activation des récepteurs central est mal connue, mais on sait que l’activation des récepteurs H1 présynaptiques l’inhibe.H1 présynaptiques l’inhibe.

CatabolismeCatabolisme

Hors de la cellule, subit une inactivation par transformation Hors de la cellule, subit une inactivation par transformation biochimique soit par désamination oxydative sous l’effet de la biochimique soit par désamination oxydative sous l’effet de la diamine oxydase, soit par N-méthylation sous l’effet de la N-méthyl diamine oxydase, soit par N-méthylation sous l’effet de la N-méthyl transférase. Une partie se fixe sur les globulines plasmatiques.transférase. Une partie se fixe sur les globulines plasmatiques.

Effets et récepteursEffets et récepteurs

2 types de récepteurs histaminiques postsynaptiques: H2 types de récepteurs histaminiques postsynaptiques: H11 et H et H22, des , des

récepteurs Hrécepteurs H33 présynaptiques, présents dans le cerveau et des présynaptiques, présents dans le cerveau et des

récepteurs Hrécepteurs H44 décrits plus récemment. décrits plus récemment.

Effets HEffets H11: a) contraction des fibres lisses (bronchiques et digestives), : a) contraction des fibres lisses (bronchiques et digestives),

par l’intermédiaire des protéines G qui activent la phospholipase C par l’intermédiaire des protéines G qui activent la phospholipase C conduisant à une augmentation du Caconduisant à une augmentation du Ca2+2+ intracellulaire. intracellulaire. b) une vasodilatation capillaire, par libération de b) une vasodilatation capillaire, par libération de monoxyde d’azote.monoxyde d’azote. c) par effet central, une augmentation de la vigilance: c) par effet central, une augmentation de la vigilance: inhibition de cet effet stimulant par les anthistaminique H1 qui inhibition de cet effet stimulant par les anthistaminique H1 qui traversent la barrière hémato-encéphalique.traversent la barrière hémato-encéphalique.

Effets HEffets H2 2 parpar l’intermédiaire de l’AMPc entraîne: l’intermédiaire de l’AMPc entraîne:

a) une augmentation de la sécrétion gastrique d’acide a) une augmentation de la sécrétion gastrique d’acide chlorhydrique.chlorhydrique. b) une stimulation cardiaque: effets inotropes et b) une stimulation cardiaque: effets inotropes et chronotropes positifs.chronotropes positifs. c) une vasodilatationc) une vasodilatation d) un effet bronchodilatateur faibled) un effet bronchodilatateur faible e) une inhibition possible de la libération de prolactinee) une inhibition possible de la libération de prolactine

Récepteurs de l’histamineRécepteurs de l’histamine

GTPGTP

HH11

CaCa2+2+/NOS/cGMP/NOS/cGMPPLAPLA22

GqGq GsGs Gi/oGi/o Gi/oGi/o

HH22

ACACHH33

AC (inhibition)AC (inhibition)PLCPLC

MAPKMAPK

HH44

AC (inhibition)AC (inhibition)MAPKMAPK

Effets de l’HistamineEffets de l’Histamine

HH11 HH22

cœurcœurRalentissement de la condu-Ralentissement de la condu-ction auriculo-ventriculairection auriculo-ventriculaire

Inotrope positifInotrope positifChronotrope positif Chronotrope positif

vaisseauxvaisseauxDilatation Dilatation Coronaires: constrictionCoronaires: constriction

Dilatation Dilatation Coronaires: dilatationCoronaires: dilatation

SécrétionSécrétiongastriquegastrique

Fibres Fibres lisseslisses

ContractionContraction RelâchementRelâchement

Augmentation de Augmentation de la sécrétion de HClla sécrétion de HCl

AllergiesAllergies Augmentation de la Augmentation de la perméabilité capillaireperméabilité capillaire

Effet immunorégulateurEffet immunorégulateur probableprobable

SNCSNC Stimulation de la vigilanceStimulation de la vigilanceDiminution de l’appétitDiminution de l’appétit

Hyperpolarisation Hyperpolarisation cellulairecellulaire

Médicaments « histamine-like »Médicaments « histamine-like »

Le seul histaminergique commercialisé est: la Le seul histaminergique commercialisé est: la bêta-histinebêta-histine..C’est un faible agoniste HC’est un faible agoniste H11, utilisé pour ses propriétés , utilisé pour ses propriétés

vasodilatatrices dans le traitement des syndromes de Ménière vasodilatatrices dans le traitement des syndromes de Ménière (vertiges, acouphènes, surdité). C’est aussi un antagoniste H(vertiges, acouphènes, surdité). C’est aussi un antagoniste H33

Bétahistine SERC Cp 8 mg, Extovyl, Lectil)Bétahistine SERC Cp 8 mg, Extovyl, Lectil)

Le bétazole, agoniste HLe bétazole, agoniste H22 utilisé comme réactif pharmacologique, non utilisé comme réactif pharmacologique, non

commercialisé en tant que médicament.commercialisé en tant que médicament.

Histamino-libérateurHistamino-libérateur: provoque une libération d’histamine : provoque une libération d’histamine endogènes pouvant être à l’origine de manifestation pathologiques.endogènes pouvant être à l’origine de manifestation pathologiques.

Médicaments inhibiteurs de la synthèse d’histamine: Médicaments inhibiteurs de la synthèse d’histamine: Inhibition de Inhibition de l’histidine – décarboxylase, au moyen de la tritoqualine l’histidine – décarboxylase, au moyen de la tritoqualine (traitement et prévention des manifestations allergiques variées.(traitement et prévention des manifestations allergiques variées.

Médicaments antihistaminiques HMédicaments antihistaminiques H11

Il s’agit d’une classe de médicaments. Ce sont des inhibiteurs des Il s’agit d’une classe de médicaments. Ce sont des inhibiteurs des récepteurs de l’histamine situés sur la membrane cellulaire.récepteurs de l’histamine situés sur la membrane cellulaire.

Découverte de médicaments capables d’ antagoniser les effets de Découverte de médicaments capables d’ antagoniser les effets de l’histamine a été faite en 1937.l’histamine a été faite en 1937.1942: Premier antihistaminique commercialisé en France, l’ 1942: Premier antihistaminique commercialisé en France, l’ AnterganAntergan

Les antihistaminiques HLes antihistaminiques H11 sont utilisés depuis plus de 50 ans dans le sont utilisés depuis plus de 50 ans dans le

traitement de diverses manifestations d’origine allergique.traitement de diverses manifestations d’origine allergique.

ClassementClassement

En fonction de leur ancienneté et de leur effet sur la vigilance: les En fonction de leur ancienneté et de leur effet sur la vigilance: les anciens, les sédatifs, et les nouveaux, non sédatifsanciens, les sédatifs, et les nouveaux, non sédatifsSoit en fonction de l’existence ou non d’un effet parallèle Soit en fonction de l’existence ou non d’un effet parallèle atropinique.atropinique.

Anti HAnti H11 sédatifs sédatifs: les anciens antihistaminiques commercialisés sont, : les anciens antihistaminiques commercialisés sont,

la prométhazine, l’alimémazine, la dexchlorphéniramine, la la prométhazine, l’alimémazine, la dexchlorphéniramine, la bromphéniramine, la buclizine, la carbinoxamine et la doxylamine. bromphéniramine, la buclizine, la carbinoxamine et la doxylamine. Ils sont sédatifs et provoquent une somnolence qui peut être Ils sont sédatifs et provoquent une somnolence qui peut être gênante.gênante.

Anti HAnti H11 non sédatifs non sédatifs: les deux premiers antihistaminiques sans : les deux premiers antihistaminiques sans

effet sédatif commercialisés ont été la terfénadine et l’astémizole. effet sédatif commercialisés ont été la terfénadine et l’astémizole. Ont été retirés du marché car à l’origine de troubles de la Ont été retirés du marché car à l’origine de troubles de la conduction cardiaque. conduction cardiaque.

Relation structure-activitéRelation structure-activitéUne des premières relations structures-activité qui aient été Une des premières relations structures-activité qui aient été étudiées.étudiées.

Ils comportent toujours une chaîne latérale identique (ou analogue) Ils comportent toujours une chaîne latérale identique (ou analogue) à celle de l’histamine, le reste de la molécule peut avoir des à celle de l’histamine, le reste de la molécule peut avoir des structures très variées, généralement cycliques.structures très variées, généralement cycliques.

NN

SS

CHCH22CH(CHCH(CH33)N(CH2))N(CH2)22

Prométhazine = PHENERGANProméthazine = PHENERGAN

EffetsEffets

Inhibe d’une manière non compétitive les effets H1 de l’histamine.Inhibe d’une manière non compétitive les effets H1 de l’histamine.Inhibe les effets vasodilatateurs et l’augmentation de la perméabilité Inhibe les effets vasodilatateurs et l’augmentation de la perméabilité capillaire à l’origine des réactions oedémateuses.capillaire à l’origine des réactions oedémateuses.Ils ne s’opposent pas aux réactions antigène/anticorps, ni à la Ils ne s’opposent pas aux réactions antigène/anticorps, ni à la libération d’histamine.libération d’histamine.Absence d’action sur la sécrétion d’acide gastrique.Absence d’action sur la sécrétion d’acide gastrique.

Les effets antagonistes peuvent être surmontés par une libération Les effets antagonistes peuvent être surmontés par une libération localisée très importante d’histamine (bronchospasme).localisée très importante d’histamine (bronchospasme).

Actions complémentairesActions complémentaires: sur le SNC = sédation et stimulation : sur le SNC = sédation et stimulation suivant les sujets et les doses.suivant les sujets et les doses.

Utilisation thérapeutiqueUtilisation thérapeutique

Les anti HLes anti H11sont utilisés pour: traitement symptomatique de diverses sont utilisés pour: traitement symptomatique de diverses

manifestations allergiques cutanées (urticaire) ou muqueuses manifestations allergiques cutanées (urticaire) ou muqueuses (rhinite, rhume des foins, conjonctivite).(rhinite, rhume des foins, conjonctivite).

Peu efficace dans l’asthme.Peu efficace dans l’asthme.

Insuffisants à eux seuls pour traiter un choc anaphylactique ou un Insuffisants à eux seuls pour traiter un choc anaphylactique ou un œdème du larynx, ils pourraient les prévenir.œdème du larynx, ils pourraient les prévenir.

Prescrit avant une anesthésie générale: prévention du Prescrit avant une anesthésie générale: prévention du bronchospasmebronchospasme

Migraines allergiques, intolérances alimentaires etc.…Migraines allergiques, intolérances alimentaires etc.…

Antihistaminiques H1 à usage local

Utilisés sous forme de collyre , solutions nasales ou crème

Collyres: l’azélastine: ALERDUAL*

Solution nasale: l’azélastine: ALLERGODIL*

Préparation dermatologique: Prométhazine: PHENERGAN*

MétabolismeMétabolisme

Tous les anti HTous les anti H11 ont une bonne résorption digestive et leur action ont une bonne résorption digestive et leur action

apparaît une heure après la prise, pour se prolonger 6 heures ou apparaît une heure après la prise, pour se prolonger 6 heures ou plus.plus.

Leur diffusion se fait plus ou moins bien dans le SNC, les plus Leur diffusion se fait plus ou moins bien dans le SNC, les plus sédatifs diffusent bien dans le cerveau.sédatifs diffusent bien dans le cerveau.

Ont un métabolisme hépatique prédominant, avec parfois un effet de Ont un métabolisme hépatique prédominant, avec parfois un effet de premier passage important.premier passage important.

Il existe des préparations injectables.Il existe des préparations injectables.

Effets indésirablesEffets indésirables

L’effet le plus commun: L’effet le plus commun: sédationsédation et et somnolencesomnolence, mise en garde , mise en garde contre la prise simultanée d’alcool et autres médicaments dépresseur contre la prise simultanée d’alcool et autres médicaments dépresseur de la vigilance.de la vigilance.Manifestations neuro-psychiquesManifestations neuro-psychiques: lassitude, incoordination motrice, : lassitude, incoordination motrice, acouphènes, nervosité, agitation tremblements, euphorie.acouphènes, nervosité, agitation tremblements, euphorie.Effets parasympatholytiquesEffets parasympatholytiques: bouche sèche, tachycardie, rétention : bouche sèche, tachycardie, rétention d’urine.d’urine.Effets DigestifsEffets Digestifs: nausée, vomissements, anorexie.: nausée, vomissements, anorexie.Accidents sanguinsAccidents sanguins: leucopénie, anémie hémolytique.: leucopénie, anémie hémolytique.Troubles du rythme cardiaqueTroubles du rythme cardiaqueOrigine de phénomène de sensibilisationOrigine de phénomène de sensibilisation: surtout dans le cas de : surtout dans le cas de préparation cutanées.préparation cutanées.Chez la femme enceinte:risque d’effets tératogènes Chez la femme enceinte:risque d’effets tératogènes Association médicamenteuses à éviterAssociation médicamenteuses à éviter