I- Introduction   :

Tous les médicaments sont des toxiques potentiels et c’est la dose qui fait le poison, il est vrai qu'un simple surdosage peut transformer un effet thérapeutique bénéfique en effet toxique. Les médicaments incriminés dans les intoxications sont appartenus aux classes pharmaceutiques et formes galéniques différents.Les intoxications médicamenteuses constituent un vrai problème de santé dans plusieurs pays du monde et représentent une cause fréquente de venue dans les services d’urgences et réanimation ou d’appel téléphonique des centres antipoison.

II- Etude statistique des intoxications médicamenteuses   en Algèrie:

Bilan du centre antipoison CAP d’Alger (BILAN 2013)

Au total 5312 cas intoxications médicamenteuses ont été colligés par le centre anti poisons d’Alger durant l’année 2013, soit 67,2% de l’ensemble des intoxications. C’est la première cause d’intoxication.

Intoxications médicamenteuses

Intoxications non médicamenteuses

Total

5312 2593 7905

32,8%

67,2%

Fréquenceintoxications non médicamenteusesintoxications médicamenteuses

1) Profil des intoxications médicamenteuses de 1991 à 2013   :

L’évolution de ce profil épidémiologique montre une augmentation significative du nombre des intoxications médicamenteuses au cours de ces dernières années en allant de 688 cas enregistrés en1991 pour atteindre 5312 cas en 2013.

2) Répartition des intoxications médicamenteuses selon le sexe   : Une légère prédominance féminine a été notée.

Sexe masculin : 43.3%

Sexe féminin : 56.7%

3) Répartition des intoxications médicamenteuses par classe d’âge   : Toutes les tranches d’âge sont concernées par les intoxications médicamenteuses, la distribution des cas selon les groupes d’âge a montré que les tranches d’âge les plus exposées sont celles des enfants d’âge préscolaire de 2-5 ans (36,6%), suivie par les adultes jeunes de 19-29 ans (25,6%).La proportion des adultes intoxiqués est de 49,6% alors qu’elle est de 50,4% chez l’enfant.

4) Répartition des intoxications médicamenteuses selon l’âge et le sexe   : La répartition des intoxiqués diffère de manière significative entre l’âge et le sexeLes intoxiqués de sexe féminin sont significativement plus nombreux que ceux de sexe masculin.

Enfant :Les enfants de moins de 16 ans représentent 50,4% de la totalité des intoxiquésLa proportion des enfants de sexe masculin (58,4%) est significativement plus élevée que celle de sexe féminin (41,6%).

Adulte :Chez l’adulte, les cas d’intoxication de sexe féminin sont plus nombreux que ceux de sexe masculin (72% versus 28%).

5) Répartition des intoxications médicamenteuses selon les circonstances d’intoxication et catégorie d’âge

L’exposition est accidentelle dans 52,4% des cas et volontaire dans 47,6%.La répartition des intoxiqués diffère de manière très significative entre l’âge et les circonstances d’intoxications.

Intoxication accidentelleLa proportion des circonstances accidentelles chez l’enfant est significativement plus élevée que celle des adultes (89,2% versus 10,8%).L’intoxication accidentelle domestique représente 46,1% des intoxications médicamenteuses (2450 cas) (2321 cas / 86 ,8% chez l’enfant et 128 cas /4,8% chez l’adulte).

Intoxication volontaireLa proportion des circonstances volontaire chez l’adulte est très significativement plus élevée que celle des enfants (92,9% versus 7,1%).

6) Répartition des principaux produits selon la famille thérapeutique   : Les agents de type médicaments ont été regroupés suivant leurs familles chimiques

(6481 médicaments).

35%

13%11%9%

8%

7%5%

13%

Classes thérapeutiques incriminées PsychotropesAntalgiquesAnti-infectieuxCardiotropesAntihistaminiquesHormonesRégulateurs du métabolismeAutres

Remarque   :

-Ce graphique en secteurs, donne la répartition par classe thérapeutique des molécules incriminées dans les intoxications médicamenteuses. Sur ce dernier on peut apprécier la place majeure des psychotropes dans les intoxications médicamenteuses ; avec un pourcentage d’environ 35%.

** Quelle est la place des molécules incriminées dans les intoxications médicamenteuses dans la classification classique des médicaments ??

III- Classification des médicaments   : A. Traitement psychiatrique   : Psychotropes

Etymologiquement le terme psychotrope vient du grec « psyché » qui fait référence à l’esprit, l’âme et par extension le comportement et du terme « tropein » qui signifie « changer ». Littéralement, le terme psychotrope signifie « qui modifie l’esprit , le comportement » de l’individu.

En 1957, un psychiatre français, Jean Delay et son associé Pierre Deniker, définissent à leur tour les psychotropes comme étant des « substances chimiques d’origine naturelle ou artificielle qui ont un tropisme psychologique, c’est-à-dire qui sont susceptibles de modifier l’activité mentale sans préjuger du type de cette modification ».Une définition anglo-américaine qualifia également les psychotropes de « substancesmodifiant les sensations, l’humeur, la conscience et d’autres fonctions psychologiques etcomportementales ». De manière générale, on définit aujourd’hui une substance psychoactivecomme « une substance chimique qui agit sur le système nerveux central en y modifiant desprocessus biochimiques et physiologiques sans préjuger de sa capacité à induire desphénomènes de dépendance, ni de toxicité » Les médicaments psychoactifs agissent en déclenchant ou en modifiant des réactionschimiques qui ont lieu au niveau des synapses. Dans le cerveau, la synapse représente la zonede contact entre deux neurones permettant la conversion d’un potentiel d’action présynaptiqueen un signal dans la cellule post-synaptique par l’intermédiaire de la libération deneurotransmetteurs dans la fente synaptique. La figure 3 illustre les principales étapes de laneurotransmission représentant chacune une cible potentielle des substances psychoactives.Les médicaments psychoactifs peuvent donc agir de deux façons sur la synapse :- soit en augmentant l’efficacité de la neurotransmission d’où un effet « agoniste »,- soit en diminuant l’efficacité de la neurotransmission d’où un effet « antagoniste ».

La classification précédente repose sur la notion de « tonus psychique » qui comporte deux composantes : la vigilance et l’humeur.On distingue :

Les psycholeptiques : dont on a deux groupes :- Les nooleptiques qui diminuent surtout la vigilance, ce sont les hypnotiques.

Exemple, les benzodiazépines.- Les thymoleptiques qui diminuent surtout l’humeur.

On distingue : Les anxiolytiques ou tranquillisants qui sont pratiquement tous des benzodiazépines.Les neuroleptiques de plus en plus nommés antipsychotiques.

Les psycho-analeptiques : 2groupes- Les noo-analeptiques : qui augmentent surtout la vigilance, ce sont les

psychostimulants.Exemple : les amphétamines et dérivés.

- Les thymo-analeptiques : qui augmentent surtout l’humeur.Ce sont les antidépresseurs ( imipraminiques, IMAO, ISRS,IRSN, autres)

Les psycho-isoleptiques ou normothymiques : Ce sont les régulateurs de l’humeur utilisés dans le traitement préventif du trouble bipolaire antérieurement appelé psychose ou maladie maniaco-dépressive( ex : sel de lithium)

Les psychodysleptiques : 3groupes- Les hallucinogénes : LSD- Les enivrants : éthanol, éther, trichloréthylène, colle cellulosique.- Les stupéfiants : morphine, héroïne, cocaïne, cannabinoides.

Le tableau suivant montre la classification des principaux médicaments psychotropes :

Types d’action Groupement chimiquePsycholeptiques( calmants)

Hypnotique (qui abaisse leniveau de la vigilance etentraîne le sommeil)

Barbiturique et non barbiturique

Tranquillisants (diminuenthyperactivité et l’hyperémotivitéde l’instinct nerveux)

Benzodiazépines, méprobamates, bromuresetc.

Les neuroleptiques (quidépriment l’humeur et crée un état d’indifférence)

Chlorpromazine, phénothiazines, réserpines, Neuroleptiques atypiques.

Psychoanaleptiques( Stimulants)

Antidépresseur (supprime ladépression psychique sansaltérer le psychisme del’individu normal.

Imipramine, dérivés tricycliques, hydrazine,IMAO

Stimulant de la vigilance Caféine, amphétamine….

Psychodysleptiques Stupéfiants Morphine

Parmi les psychotropes, quelle est la sous classe la plus incriminée dans les intoxications médicamenteuses??

35%

19%16%

14%

10%4% 2% 1%1%

BenzodiazépinesButérophénones et benzamidesantidepresseursanticonvulsivantsphénothiazinesantiparkinsoniensbarbituriqueshypnotiquesautres psychotropes

B. Médicaments dirigés contre un agent infectieux   :

- Antibactériens et antibiotiques  : sulfamides, pénicillines, tétracyclines

-Antituberculeux et antilépreux   : Mycobacterium tuberculosis, M.lepae.

-Antiviraux   :    Combattent les virus. 1er : Cyclovir, en 1986, contre herpès et varicelle.

- Parasitologie   : ectoparasitoses, protozooses, helminthiases…etc.

Antipaludéens ou antimalariques, Contre le paludisme : quinine.

- Antifongiques : Mycoses cutanéo-muqueuses, digestives, vaginales, sous-cutanées.

- Vaccins, Gammaglobulines, sérums.

- A ntiseptiques   : Alcool éthylique, chlorhexidine, formol, teinture d'iode.

*On prend donc les antibiotiques comme exemples d’étude, en rappelant leur toxicité

Classification des antibiotiques  : Critères de Classification selon : L’Origine : élaboré par un organisme (naturel) ou produit par synthèse (synthétique ou semi synthétique) Le Mode d’action : paroi, membrane cytoplasmique, synthèse des protéines, synthèse des acidesnucléiquesLe Spectre d’activité : liste des espèces sur lesquelles les antibiotiques sont actifs (spectre étroit ou large)La Nature chimique : très variable, elle est basée souvent sur une structure de base (ex : cycle β lactame) sur laquelle il y a hémi synthèse.La classification selon la nature chimique nous permet de classer les antibiotiques en familles (β lactamines, aminosides, tétracyclines…..etc.

La classification qu’on va adopter dans cet exposé est selon le critère du mode d’action.

Mode d’action Familles Exemples

Inhibition de la synthèse de la paroi

- β-Lactamines

- Glycopeptides- Fosfomycine

- pénicillines, céphalosporines.

- Vancomycine- téicoplanine

Altération de la membrane externe

- Polymyxines - colistine

Inhibition de la synthèse de l'ADN

- Quinolones- Fluoroquinolones- Imidazolés

- Acide nalidixique- Ofloxacine- Métronidazole

métronidazoleInhibition de la transcription

- Rifampicine

Inhibition de lasynthèse protéique

- Aminosides- Macrolides- Tétracyclines- Phénicolés

- Streptomycine- Gentamycine- Doxycycline- Chloramphénicol

Antimétaboliques - Sulfamides- diaminopyrimidines

- Sulfaméthoxazole- Triméthoprime- Cotrimoxazole

Toxicité des antibiotiques :Les antibiotiques sont des médicaments anti-bactérien s d'origine naturelle, synthètique ou semi-synthètique. Ils ont en principe une toxicité sélective, c'est-à-dire qu'ils sont toxiques pour les bactéries mais non pour l'organisme ; ce qui malheureusement n'est pas toujours vrai. Comme pour tout médicament actif, les antibiotiques sont susceptibles de provoquer des accidents plus ou moins importants.

PRINCIPAUX TYPES D'ACCIDENTS• Avant de les aborder il faut signaler les accidents dus aux erreurs thérapeutiques : erreurs de posologie, de voie d'administration, non-respect des contre - indications, des interactions médicamenteuses, automédication, etc.

Accidents d'ordre bactériologique :• Ces troubles se rencontrent lors d'utilisations importantes de substances à large spectre (tétracyclines, chloramphénicol, association amoxicilline + acide clavulanique) d'où une perturbation et une modification de la flore intestinale. Cette substitution de flore se manifeste par des troubles digestifs, des troubles du transit et des lésions cutanéomuqueuses.

Interactions sur les systèmes enzymatiques : En agissant sur le cytochrome P 450 les macrolides entraîneront une inhibition enzymatique et donc une accumulation des molécules : carbamazépine antivitamines K, théophylline.Au contraire, la rifampicine, inducteur enzymatique puissant, entraînera une métabolisation accrue des molécules à tropisme hépatique, ce qui diminuera leur taux sérique et donc leur activité.

Phototoxicité :Certaines classes comme les tétracyclines et les fluoroquinolones, par production de radicaux libres sous l'effet de radiations solaires, entraîneront des rougeurs, et des érythèmes lors d'exposition solaire, en général limités à la zone exposée.

Signes neurologiques :• atteintes cochléovestibulaires : vertiges, surdité (aminosides), gentamycine, vancomycine.• atteintes du SNC : hallucinations, vertiges, convulsions, encéphalopathies (pénicillines, bétalactamines), insomnie, troubles de la vision (quinolones).

Signes rénaux :• Les néphropathies tubulointerstitielles redoutées avec les aminosides, les sulfamides, les tétracyclines ; d'où la nécessité de doser régulièrement la concentration plasmatique de l'aminoside.

• Des hématuries par précipitation de cristaux au niveau des tubules rénaux sont observées avec les fluoroquinolones, les sulfamides.• Les pénicillines G à forte dose entraînent des néphrites interstitielles.

Signes hématologiques :• Atteinte des différentes lignées cellulaires :- aplasie médullaire (chloramphénicol),- agranulocytose (sulfamides),- anémie hémolytique par déficit en G6PD (sulfamides+ fluoroquinolones),• Troubles de la coagulation par diminution de la synthèse de la vitamine K (bétalactamines, tétracyclines).

Signes hépatiques :• Atteintes fonctionnelles se traduisant par un bilan biologique perturbé : l'élévation des transaminases est retrouvée pour la plupart des antibiotiques.• Hyperbilirubinémie (rifampicine).• Hépato-toxicité (association amoxicilline + acide clavulanique)

Signes rhumatologiques :Arthralgie, myalgies, arthrites, tendinopathies (quinolones et fluoroquinolones).

Signes gastro-intestinaux :• Nausées, vomissements (macrolides - bétalactamines),• Diarrhée et colite (macrolides, association amoxicilline + acide clavulanique),• Douleurs épigastriques par ulcérations des muqueuses(tétracyclines).

Accidents d'ordre allergique :Ils sont dus à la sensibilité individuelle du malade. Ce sont des réactions immunotoxiques qui se manifestent soit pour le produit lui-même, soit pour l'un de ses métabolites.Ces réactions sont d'ordre anaphylactiques.• Les manifestations les plus fréquentes sont : des éruptions cutanéomuqueuses diverses : érythème, urticaire, érythrodermie squameuse, érythème noueux, dermite bulbeuse, syndrome de Lyell.Les antibiotiques les plus fréquemment incriminés sont les bétalactamines et les sulfamides.• Des eczémas de contact sont souvent signalés pour les professionnels manipulant ce type de substances ; les troubles peuvent associer fièvre, arthralgies, adénopathies, hématurie.• E n fin signalons le choc anaphylactique rencontré après administration de pénicilline à une fréquence de4 p 10.000 sujets traités.

C. Médicaments relatifs à un organe   :

- Cardiologie   : affections cardiovasculaires, maladies hypertensives, affections artérielles….. : Antiarythmiques, antihypertenseurs.

- Dermatologie   : eczémas, affections des glandes sébacées et des follicules pileux. - Endocrinologie   : affections de la thyroïde, des parathyroïdes.- Gastro-entérologie   : troubles digestifs, gastroduodénales, pancréatiques,

hépatobiliaires : cholérétiques, antispasmodiques, laxatifs.- Ophtalmologie   : affection du nerf optique, du globe oculaire- Pneumologie   : affections respiratoires : broncho-dilatateurs.- Rhumatologie   : pathologies osseuses, arthrose.- Stomatologie   : affections dentaires et buccales.- Urologie   : affections uro-néphrologiques.

D. Les médicaments relatifs à un dysfonctionnement de l’organisme   :

- Diététique   : anorexigènes, phényléthylamine (amphétamine).

-Hématologie   : Traitement de l’anémie, leucémies, troubles de l’hémostase…ex :

anticoagulants.

- Diabétologie   : antidiabétiques oraux.

-Allergo-immunologie   : Traitement de l’allergie déficits immunitaires ; antihistaminiques.

- Cancérologie   : antimitotiques

- Métabolisme   : carences vitaminiques, troubles de la glycorégulation.

- Hormones   : Cortisone et ses dérivés : anti-inflammatoires. Insuline : traitement du diabète. Prostaglandines (substances hormonales complexes) : utilisées notamment en gynécologie (déclenchement de l'accouchement, avortement précoce) et pour traiter la stérilité masculine.

IV- Démarche diagnostique lors des intoxications médicamenteuses   : A. Anamnèse   :

Interrogatoire détaillé du patient ou de son entourage ( coma) :Le toxique :La nature du toxique (l'emballage doit suivre le patient à l'hôpital), Quantité maximale absorbée ; Le délai de l'exposition doit être obtenu (intérêts dans le choix du prélèvement).Voie de pénétration ; L’intoxiqué : Recherche des antécédents pathologiques, et des traitements en cours ….

âge et le poids; L’intoxication :L’interrogatoire minutieux précise les circonstances de l’intoxication qui sont multiples: Tentative de suicide, intoxication professionnelle, toxicomanie, erreur thérapeutique, intoxication d’ordre criminelle…

B. Examens cliniques   :

Les symptômes peuvent intéresser tous les organes et les fonctions. Il faut d’abord rechercher une défaillance vitale nécessitant un traitement symptomatique immédiat : État respiratoire, neurologique, cardiovasculaire.

L'examen clinique constitue ensuite la clef de voûte de la démarche d'identification du toxique. Outre son intérêt pour évaluer la gravité de l'intoxication, il permet, à lui seul, de confirmer la prise d'un toxique suspecté, d'identifier un toxique méconnu et d'orienterles examens complémentaires. La confirmation de la prise d'un toxique suspecté repose sur le principe d'une adéquation parfaite entre les signes attendus en présence de ce toxique et letableau clinique observé.

L’approche clinique d’un sujet intoxiqué doit être orientée sur la recherche de toxidromes.

Définition   d’un toxidrome   : Un toxidrome, ou syndrome d’origine toxique, est un ensemble de symptômes cliniques, biologiques et/ou électrocardiographiques évocateur d’une pathologie toxique. Ces symptômes sont la conséquence directe de l’action toxicodynamique des xénobiotiques. L’intérêt de connaître les principaux toxidromes est de pouvoir évoquer une pathologie toxique qui devra être confirmée, un mode d’action et d’envisager l’usage d’antidotes Orientation devant un coma toxique :Les signes associés permettant d’évoquer une classe pharmacologique ou un médicament en particulier sont :

un coma calme hypotonique : benzodiazépines et assimilés (zolpidem, zopiclone), phénobarbital, méprobamate, phénothiazines sédatives, opiacés, phénytoïne, valproate de sodium ;

un coma agité : antidépresseurs polycycliques, antihistaminiques, substances hypoglycémiantes ;

une hypertonie : antidépresseurs polycycliques, phénothiazines, substances hypoglycémiantes ;

des convulsions : antidépresseurs polycycliques, phénothiazines antihistaminiques, théophylline, carbamazépine, lithium, dextropropoxyphène, cocaïne, amphétamines, substances hypoglycémiantes ;

des myoclonies : antidépresseurs polycycliques, lithium, inhibiteurs spécifiques de recapture de la sérotonine (ISRS) ;

un myosis serré en tête d’épingle : opiacés ; une mydriase (réactive) : antidépresseurs polycycliques, atropine et dérivés, cocaïne,

amphétamines, antiparkinsoniens, ISRS ; des hallucinations : antihistaminiques, antiparkinsoniens ; des troubles hémodynamiques : méprobamate, toxiques à effet stabilisant de

membrane, bêtabloquants et inhibiteurs calciques.3.3. Les principaux toxidromes   :

Le syndrome anticholinergique ou atropinique :doit être évoqué devant un syndrome confusionnel, une tachycardie sinusale, des pupilles dilatées et symétriques, une soif, une sécheresse cutanéomuqueuse, une rétention d’urines (globe vésical), une absence de bruits de transit intestinal et/ou une hyperthermie.

Etiologie :antidépresseurs polycycliques, de certains neuroleptiques, de certains antihistaminiques, antiparkinsoniens, ou de solanacées (datura).

L’association de troubles de la conduction intraventriculaire (élargissement du complexe QRS) et de troubles hémodynamiques doit faire rechercher la prise de toxiques à effet stabilisant de membrane (antidépresseurs polycycliques, chloroquine, certains bêtabloquants, antiarythmiques de classe I, dextropropoxyphène…).

Le syndrome sympathomimétique ou adrénergique : doit être évoqué devant une agitation, des convulsions, une hypertension artérielle le plus souvent (hypotension dans les formes graves), une tachycardie, une hyperthermie, une hyperglycémie, une hypokaliémie et/ou une hyperleucocytose. Il peut être observé avec la théophylline, les amphétamines ou la cocaïne.

L’association de troubles de conscience, d’une bradypnée, d’une bradycardie sinusale et d’un myosis serré doit faire évoquer une intoxication par les opiacés ou opioïdes (« overdose »).

Le syndrome malin des neuroleptiques : est un effet secondaire indésirable ou la conséquence d’une intoxication. Il doit être évoqué devant un tableau associant une confusion, une hypertonie généralisée avec hyperréflexie ostéotendineuse, des sueurs, une hyperthermie, une instabilité hémodynamique ,ainsi qu’une rhabdomyolyse .

Le syndrome sérotoninergique, effet secondaire indésirable ou conséquence d’une intoxication par un produit prosérotoninergique (IMAO, ISRS, inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline [IRSNA]…) doit être distingué du syndrome malin des neuroleptiques. En l’absence de l’introduction ou de la modification récente d’un traitement neuroleptique, il doit être évoqué devant l’association d’au moins trois des signes suivants : hypomanie ou confusion, agitation, myoclonies, hyperréflexie, mydriase, hypersudation, frissons, tremblements, diarrhées, incoordination et/ou hyperthermie.

Un syndrome de sevrage après arrêt de dérivés de la morphine ou des benzodiazépines doit être recherché en cas d’insomnie, d’hallucinations, d’agitation, de diarrhées, d’une mydriase, d’hyperthermie, de sueurs, de chair de poule, de tachycardie et/ou de crampes.

L’association de troubles neurosensoriels (dont acouphènes ou hypoacousie), d’une hyperventilation, d’une déshydratation, d’une hyperthermie, de sueurs, d’une alcalose respiratoire ou d’une acidose métabolique doit faire rechercher une intoxication par l’aspirine et ses dérivés.

Un syndrome cholériforme doit faire évoquer une intoxication par la colchicine.

Le tableau suivant montre les principaux toxidromes au cours des intoxications médicamenteuses aigues :

C. Examens biologiques   :

Les examens biologiques ont une place de choix dans la démarche d'identification des toxiques. Ces examens complémentaires de base permettent d'adapter au mieux le traitement du patient. Ils permettent souvent, à eux seuls, de confirmer un diagnostic suspecté et au moins, d'orienter d'éventuelles analyses toxicologiques. Dans de nombreux cas, les anomalies des paramètres biologiques de base constituent des critères de gravité reconnus d'intoxications.

- Ionogramme : Hyperkaliémie (digitalique), hypokaliémie (théophylline, chloroquine..)- Hypoglycémie : Insuline, sulfamides hypoglycémiants.- Bilan hépatique : transaminases, ASAT et ALAT au cours de l’ intoxication au

paracétamol.- Bilan rénal : IR ou néphropathies chroniques rencontrés avec les médicaments

néphrotoxiques ; AINS, diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, aminoglycosides, Amphotéricine B ….

- L’élévation des CK ( rhabdomyolyses au cours du syndrome malin des neuroleptiques).

- Bilan hématologique FNS en cas d’anémie( alpha-méthyldopa), Agranulocytose, aplasie médullaire….

- Bilan d’hémostase, TP et INR (Anti vitamine K).

D. Autres examens complémentaires   : - Radiographie thoracique et abdominale.- Electrocardiogramme ( Stabilisants de membrane).- Electroencéphalogramme.

E. Analyse toxicologique   :

L’analyse toxicologique a pour objectif d’identifier et/ou de doser le toxique afin de confirmer ou non l’hypothèse d’intoxication, d’évaluer sa gravité ou de surveiller l’efficacité du traitement. Le dialogue entre le clinicien demandeur et l’analyste qui réalise l’examen est souhaitable (collaboration clinico-analytique). L’analyse toxicologique à but diagnostique représente non pas le point de départ du raisonnement clinique, mais le terme ultime de la démarche qui confirme ou infirme le diagnostic proposé. En urgence, les examens toxicologiques n’ont d’intérêt que s’ils sont spécifiques et s’ils peuvent être rendus avec le bilan biologique de routine.

Le prélèvement   :

Les analyses doivent être effectuées de préférence dans le sang, qui est le milieu biologique dans lequel la présence et la concentration d’un médicament ou d’une

substance illicite sont les mieux corrélées à la toxicité (facteur de gravité ou facteur pronostique).

L’analyse toxicologique dans les urines peut apporter des informations complémentaires sur la consommation des xénobiotiques au cours des 24 à 48 heures précédant le recueil (données cumulatives) ou en cas de médicaments ou substances illicites, dont l’élimination sanguine est rapide en raison d’une demi-vie brève et/ou d’une forte fixation tissulaire.

Des prélèvements à visée conservatoire (plasmathèque et urothèque) sont indiqués dès l’admission du patient, lorsque l’étiologie toxique n’est pas claire ou s’il existe des signes de gravité.

Le liquide de lavage gastrique peut être très utile si ingestion récente (contient de grande quantité de médicaments non métabolisés)

Autres types d’échantillons: impliqués dans l’intoxication peuvent aussi être analysés (LCR, cheveux, salive, sueur ….).

Des dosages réalisés suite à un prélèvement trop précoce après l’administration du médicament doivent être interprétés avec précaution (ex. : une paracétamolémie prélevée 2 heures après l’ingestion d’une forme solide sera ininterprétable). L’ingestion de grandes quantités de médicaments retardant l’absorption du toxique, un dosage trop précoce pourrait, là encore, être faussement rassurant (ex. : méprobamate). L’interprétation d’un dosage sanguin sur un prélèvement trop tardif sera difficile et devra prendre en compte de nombreux paramètres toxicocinétiques et toxicodynamiques.

Techniques analytiques   :

De nombreuses techniques, de plus en plus performantes, existent, mais les possibilités d’identification et de quantification de chaque toxique vont dépendre des méthodes disponibles dans le laboratoire de toxicologie.

Actuellement, nous avons 2 types d’analyses : le dépistage (résultats qualitatifs ou semi-quantitatifs) et le dosage (résultats quantitatifs). Le « screening » toxicologique associe généralement plusieurs méthodes de dépistage et de dosage.

La méthode qui permet de tout détecter, rapidement et pour un faible coût n’existe pas encore.

Techniques qualitatives   : - Test d’orientation :

technique colorimétrique : que l’on adopte à notre niveau comme 1er test d’orientation : Ex, SPI (Salicylés, Phénothiazines, Imipramine).

*principe   : Une substance mise en contact avec un réactif produit une réaction colorée.

- réaction de Forrest pour les phénothiazines ;

- réaction de Trinder pour les salicylés (dépistage et dosage) ;

*Avantages : méthode rapide, peu coûteuse.

*Inconvénients : présence d’interférences, manque de sensibilité, souvent utilisée pour indiquer la présence d’une classe de médicaments.

Techniques immunochromatographique : Permettent détection qualitative et semi quantitative des médicaments dans l’urine humaine.

*Principe: Réaction immunochimique, entre les antigènes et les anticorps (servent à l’analyse de substance spécifique dans le liquide biologique),*Avantages : Tests sensibles et relativement spécifiques.*Limites : Tests utilisés uniquement avec l’urine humaine,-La lecture du résultat se fait entre 5-10 min après l’application de l’échantillon.-Nombre de molécules accessibles par ces tests est limités.

- Techniques chromatographiques   : CCM: Chromatographie sur Couches Minces :

**Détection et identification : consiste à déposer une faible quantité d’échantillon à analyser et de quantités égales de témoins représentant les substances recherchées sur une plaque recouverte d’une phase stationnaire, migration à l’aide d’un éluant et révélation après séchage de la plaque. Utilisée pour la recherche qualitative des médicaments et des drogues.

Lecture des Rapports Frontaux (Rf) des spots, puis détection à l’aide de réactifs révélateurs donnant l’apparition soit :

- D’une coloration appréciée à l’œil nu ;- Ou, une fluorescence appréciée à 366 nm

*Avantages : méthode peu coûteuse. *Inconvénients : peu sensible, quantification peu précise très longue, incompatible avec l’urgence.

HPTLC: (High Performance Thin Layer Chromatography) Mêmes composants, mêmes étapes que la CCM, mais automatisé avec détecteur UV.

Apparition de chromatogrammes dont le nombre correspond aux nombres de molécules présentes dans l’échantillon, l’extraction des spectres d’absorbances à partir de chaque chromatogramme et comparaison avec les spectres d’absorbance correspondant aux molécules de notre librairie ; si superposition des deux spectres, on confirmera la présence de la molécule en suspicion.

-Avantages : Temps d’analyse réduit, consommation réduite des solvants, large domaine d’applications.

HPLC : High Performance Liquide Chromatography, techniques séparatives sur colonne qui, couplées à différentes méthodes de détection, permettent d’augmenter la sensibilité et la spécificité.

Techniques quantitatives   : Dosage spectrophotométrique : dans l’UV ou le visible qui consiste à mesurer l’

absorbance de produit de la réaction chimique de la molécule avec ses réactif à une longueur d’onde définie.

Immunodosage : fondées sur la réaction d’un antigène (molécule ou famille, chimique) avec un anticorps spécifique de la molécule recherchée. On distingue :

• les méthodes en phase homogène sans étape de séparation : Enzyme Multiplied Immunoassay Technique (EMIT), Fluorescence Polarization Immuno Assay (FPIA), Kinetic Interaction of Microparticles in Solution (KIMS) ;

• des techniques en phase hétérogène, nécessitant une phase de séparation : les immuno-essais tels que Radio Immuno Assay (RIA), Enzyme Immuno Assay (EIA), Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA).

*Avantages : méthodes souvent rapides.

*Inconvénients : sensibilité variable, existence de réactions croisées (de réactions faussement positives, ex : phénothiazines avec le dépistage des antidépresseurs tricycliques) et coût élevé.

Techniques chromatographiques :

Chromatographies en phase gazeuse (CG) ou en phase liquide haute performance (HPLC) : techniques séparatives sur colonne qui, couplées à différentes méthodes de détection, permettent d’augmenter la sensibilité et la spécificité : spectrométrie de masse (CG-SM ou CG-SM/SM en tandem ou LC/SM ou LC-SM/SM), la spectrométrie UV avec détecteur à barrettes de diodes (HPLC-DAD). Ces matériels puissants mais coûteux nécessitent un personnel très spécialisé.

*Avantages : permettent à la fois l’identification et la quantification de nombreuses substances avec une grande fiabilité et à des niveaux de concentration particulièrement faible (notamment pour les CL-SM/SM ou CG-SM/SM).

*Inconvénients : Le délai d’obtention des résultats par les méthodes chromatographiques est souvent incompatible avec les contraintes liées à la prise en charge médicale du patient intoxiqué. Par ailleurs, les molécules recherchées sont limitées à celles contenues dans sa bibliothèque.

V- Prise en charge des intoxications médicamenteuses   : Le traitement des intoxiqués exige la connaissance des principes généraux et des signes propres à chaque toxique. Il comprend trois stades:

- L'identification du médicament en cause ; la prévention de l'absorption et l’évacuation du toxique ;

- Le traitement symptomatique ;- L'administration éventuelle d’antidote.A. Traitement Symptomatique :

Il repose sur la correction des défaillances vitales : position latérale de sécurité, libération des voies aériennes supérieures, correction des troubles ventilatoires (Oxygénation, Intubation, et ventilation) et correction de l’état hémodynamique et cardiocirculatoire.

Sa mise en œuvre doit être Systématique et précoce.Il n’exige pas la connaissance de l’étiologie. Le plus souvent suffisant pour assurer une évolution favorable.

B. Traitement évacuateur   : Objectif : éliminer les toxiques non encore absorbés (prévenir l’absorption ⇒

biodisponibilité) Mise en œuvre :

- Après traitement symptomatique. - Protocoles différents selon mode exposition : digestive, cutanée ou oculaire. - Ne peut assurer le traitement à lui seul.

C. Traitement épurateur   :

*Objectif : faciliter l’élimination des toxiques, par voie naturelle ou artificielle.

Elimination rénale :

L’accroissement de l’élimination rénale du toxique par diurèse osmotique est d’intérêt très limité. Seule une diurèse forcée alcalinisante est utile pour les acides faibles (salicylés, phénobarbital).

L'épuration extra rénale :

Nous pourrons envisager ici l'hémodialyse et l'exsanguino-transfusion.

D. Traitement spécifique   ; antidotal   :

Un antidote est un médicament dont l'action spécifique a pu être établie, capable soit de modifier la cinétique du toxique soit d'en diminuer les effets au niveau de récepteurs ou de cibles spécifiques, et dont l'utilisation améliore le pronostic vital ou fonctionnel de l'intoxication. C'est un complément précieux aux mesures d'épuration et au traitement symptomatique.

Le tableau suivant montre quelques exemples d’antidotes utilisés au cours des intoxications médicamenteuses :

**La répartition des types des traitements préconisés, lors des intoxications, nous donne le graphique ci-dessous ;

39.50%

33.80%

21.00%

2.90% 1.70% 1.10%

Abstention thérapeutiqueSymptomatiqueEvacuateurEpurateurAntidotalAutres

Répartition des cas selon l’évolution clinique et la survenue de complication :

Une évolution favorable est obtenue dans 73,6% des cas. 2 cas décès ont été enregistrés.

*Absence de complication dans 76.9%.

*10 cas de complication ont été enregistrés, soit un taux de 0.2%.

VI- Conclusion   : Une bonne prise en charge d'une intoxication aiguë nécessite une bonne collaboration entre médecin de garde des urgences, médecin réanimateur et médecin du Centre Anti Poison surtout en cas de doute sur la nature du toxique, sa composition, sa toxicité et les traitements spécifiques.

Le pronostic des patients intoxiqués a bénéficié des progrès de la réanimation. La connaissance des toxidromes et des facteurs pronostiques spécifiques est essentielle.

L’analyse toxicologique est un complément dans la prise en charge des intoxications médicamenteuses et constitue la clé de voûte du raisonnement clinique.

Au terme de cette étude les recommandations suivantes sont proposées : Lutter contre l’exclusion sociale relative à la malade mentale et aux

personnes âgées. Appliquer la réglementation sur la vente et la préscription des médicaments. Introduire dans les programmes d’éducation sanitaire les premiers gestes en cas

d’intoxication.

Suivie thérapeutique pour les traitements à long terme par dosage sanguin des médicaments surtout pour les médicaments à indexe thérapeutique faible.

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toxicologiques, Réanimation 15 (2006) 370–373- P. NISSE, Le screening toxicologique aux urgences, Centre antipoison,

toxicovigilance, CHRU de Lille2010.- Michèle Génestal, Claudine Cabot, Olivier Anglés, Principales intoxications aiguës- S. Achour, Gh. Jalal, N. Rhalem, R. Soulaymani, Intoxication aigue Approche

diagnostique et prise en charge.- Dr Hedi Mammeri, MODE D'ACTION DES ANTIBIOTIQUES, MCU-PH, Service de

Bactériologie, CHU Amiens.- Tégué Guindo, Les intoxications médicamenteuses à l’hôpital du Point G de 2000 à

2004 à propos de 104 cas, université de BAMAKO, année2005/2006.

- Olivia BŒUF-CAZOU, Evolution de la consommation de médicaments psychoactifs en milieu du travail ; impact sur le fonctionnement cognitifs, Université de Toulouse, année2009.

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- B. Mégarbane, L. Donetti, T. Blanc, G. Chéron, F. Jacobs, Groupe d’experts de la SRLF, Intoxications graves par médicaments et substances illicites en réanimation,Réanimation 15 (2006) 332–342.

- SANOGO DJENEBA SINGARE, DISPENSATION DES PSYCHOTROPES DANS LE MILIEU URBAIN CAS DE BAMAKO, thèse de l’université de BAMAKO, Année2007.

- M. Merad, R. Merad , Toxicité des antibiotiques , Médecine du Maghreb 2001 n°91

- S. Achour, Gh. Jalal, N. Rhalem, R. Soulaymani,Intoxication aigue, Approche diagnostique et prise en charge.