Focal segmental glomerulosclerosis and transplantation

INTRODUCTION

• HSF: lésion glomérulaire à caractère segmentaire et focal

• Cause d’IRCT:

▫ 11 % de l’enfant

▫ 1-5 % de l’adulte.

• Récidive après transplantation rénale:25-50 %

▫ 80-90 % en cas de 1ère perte de greffon par récidive.

Kitiyakara, AJKD 2004

Classification des HSF

HSF secondaire

Causes génétiquesNephrine, podocine,

CD2AP, WT1….

HSF adaptativeRéduction néphronique, Drépanocytose, Cardiopathie congénitale cyanogène, Obésité, …

Associées aux virusParvovirus B19, VIH, CMV,

SV40

Induites par les médicaments

Pamidronate, IFN , héroïne, anabolisants, lithium, Sirolimus

Causes TumoralesHemopathies, notamment lymphomes, Thymome, Syndrome

d'activation macrophagique

HSF primitive « Désordres à complexes immuns »

Pathogénie de la HSF primitive

▫ Cas de SN chez le NN de patientes atteintes d’un SN corticorésistant avec HSF.

▫ Récidive de protéinurie immédiatement après la TX et améliorée par les échanges plasmatiques.

▫ Protéinurie rapidement résolutive chez les receveurs de reins prélevés chez les donneurs en poussée de SN corticorésistants.

Un cas clinique…..

Gallon L A. Resolution of recurrent focal segmental glomerulosclerosis after retransplantation.N Engl J Med 2012; 366: 1648–1649.

Pathogénie de la HSF primitive….

Sahali D, Nephrol Ther. 2012 Jun;8(3):180-92.

Cytokines

cardiotrophin-likecytokine 1 (CLC-1)

McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:

2115–2121.

Cytokines


Diminue l’expression de la néphrinedans les cultures podocytaires


2115–2121.

Cytokines


Blocage de la perméabilité


2115–2121.

SuPar* circulante

Activation de l’Intégrine b3 Podocytaire (ITGb3 )

Effacement des pieds des podocytes

Protéinurie et lésion histologique de type HSF

Wei C. Nat Med 2011; 17: 952–960.

*: SuPar: Soluble urokinase-type Plasminogen Activator Receptor

Pathogénie de la HSF chez le Tx

• Des taux élevés de suPAR sont prédictifs de la récidive de la HSF après la Tx

• Abaissement des taux après plasmaphérèses et association avec la réémission de la maladie.

• Mais, ces taux élevés ( > 3000 pg/ml) ont été aussi trouvés chez des patients sans récidive de la HSF

Wei C. Nat Med 2011; 17: 952–960.

Pathogénie de la HSF chez le Tx

• Des taux élevés de suPAR sont prédictifs de la récidive de la HSF après la Tx

• Abaissement des taux après plasmaphérèses et association avec la réémission de la maladie.

• Mais, ces taux élevés (> 3000 pg/ml) ont été aussi trouvés chez des patients sans récidive de la HSF

Anomalies des lymphocytes T et/ou BFacteurs circulantsHyperfiltrationToxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR)

Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.


Lésion podocytaire



Lésion podocytaire

Perte podocytaire

< 20 % 20-40 % > 40 %

Protéinurie transitoire et expansion mésangiale

Protéinurie persistante et HSF

Altération progressive de la fonction du greffon



Protéinurie

TGFVascular Endothelial Growth

Factor

Angiotensine II et du stress de cisaillement

Signalisation de la néphrine

Lésion podocytaire

Perte podocytaire

HSF

Cicatrisation progressive et perte de fonction


Classification de ColumbiaTip (TIP) Forme avec collapsus (COL) Forme cellulaire (CELL)

Forme péri-hilaire (PH) Forme classique

D'Agati V. Semin Nephrol. 2003 Mar;23(2):117-34

Pronostic selon la variante

histologique • TIP:

▫ Souvent sensible aux corticoïdes.

▫ Progresse rarement au stade de l’IRCT.

• COL:

▫ Pronostic sévère.

▫ Réponse pauvre ou absence de réponse.

• NOS, PH et CELL:

▫ Pronostic intermédiaire.

Stokes MB et al. Kidney Int 2004. Thomas DB et al. Kidney Int 2006

Expérience de Necker

• Matériel et méthodes:

▫ Période: 1996-2006

▫ N= 875 transplantés rénaux

G. Canaud Necker 2009

Fréquence…..

HSF primitiveN=54

RécidiveN=23

Pas de récidiveN= 31

Incidence= 42,6 %


Moment de la récidive….

Immédiate (< 48 h)

Précoce (< 3 mois)

Tardive (> 3 mois)


Facteurs de risque de la récidive :

étude univariée

Groupe récidive

Groupe non récidive

P=

Age à l’apparitionde la protéinurie

16,7±ç,6 23,8±10,3 0,01

Récidive sur une greffe précédente

8/9 0/7 0,001

Délai avant l’IRCT (ans)

2,8±1,7 5±5 0,00’

Durée de l’HD 2,3±2,3 5±3 ,8 0,04

Age donneur (ans)

49,9±13,7 42,5±13,7 0,04


Facteurs de risque de la récidive :

étude multivariée

Groupe récidive

Groupe non récidive

P=

Récidive sur une greffe précédente

8/9 0/7 0,001

Délai avant l’IRCT (ans)

2,8±1,7 5±5 0,00’

Durée de l’HD 2,3±2,3 5±3 ,8 0,04


Le risque est majoré…. • En cas de greffe pédiatrique

• Récidive sur une première greffe rénale

• Résistance au traitement corticoïde ou immunosuppresseur

• Prolifération mésangiale ?

• Durée de la dialyse avant la TX

• Age du donneur ?

• Evolution rapide vers l’IRCT

Survie du greffon rénal….


Matériel et méthode…

• HSF primitive prouvée par PBR associée à une évolution vers l’IRCT (enfants et adultes).

• Biopsies réalisées:

▫ Sur les reins natifs.

▫ Après la TX systématiquement au 3ème et au 12ème

mois.

▫ Après la TX, à la récidive de la protéinurie.

▫ Après la TX, en cas d’IRA.

• Classification de Columbia pour chaque biopsie G. Canaud Necker 2009

HSF sur les reins natifs……


Biopsies du greffon après récidive de

la protéinurie


Biopsies du greffon et classification de

Columbia


Si un traitement est donné en cas de

récidive après la greffe ?

• Rémission complète: disparition de la protéinurie (< 0,3 g/24 h)

• Rémission partielle: diminution de la protéinurie de plus de 50 %

• Absence de rémission: absence de la diminution de la protéinurie de plus de 50 %.

Stratégies du traitement du syndrome

néphrotique

A-Diminuer les facteurs de perméabilité: diminuer la synthèse ou éliminer les cellules sources de la circulation

Facteurs circulants et récepteurs des podocytes

B- Protéger les podocytes: Stabiliser les défenses naturelles, bloquer l’activation des

récepteurs signalant les cascades, optimiser les

facteurs hémodynamiques

C- Protéger l’endothélium : bloquer la digestion des glycoprotéines, optimiser les VEGF et les antioxydantsD- Protéger le rein : stratégies anti-inflammatoires et anti-fibrotiques , contrôle lipidique

Clin J Am Soc Nephrol 5: 2115–2121, 2010

Stratégie Traitement courant et potentiel

Diminuer le taux des facteurs de perméabilité circulants:

Agents cytotoxiques, PP/IA, AC bloqueurs, récepteurs solubles, piège à cytokines

Protéger les podocytes par la stabilisation des défenses naturellesou par le blocage de l’activation

Corticoïdes, CsA, 20-HETE , 8-9 EET, oxyde nitrique du donneur, éboueurs ROS, antagonistes des récepteurs, inhibiteurs de la voie de signalisation, contrôle du flux capillaire et de la pression

Protéger l’endothélium VEGF, inhibiteurs de la sérine protéase

Protéger le rein de la fibrose Inhibiteurs du SRAA, antiTNF, antiTGF, fibrates et statines

PP/IA: plasmaphérèses/immunodsorption. 20-HETE: 20-hydroxyeicosatetraenoic acid. 8-9 EET: 8,9-eicosatrieneoic acid; NO: oxyde d’azote, ROS: radicaux libres d’oxygène

Stratégie Traitement courant et potentiel

Diminuer le taux des facteurs circulants de perméabilité glomérulaire

Agents cytotoxiques, plasmaphérèses/Immunoadsorption

Protéger les podocytes par la stabilisation des défenses naturellesou par le blocage de l’activation

Corticoïdes, Ciclosporine

Protéger le rein de la fibrose Inhibiteurs du SRAA, fibrates et statines

G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086

Définition de la récidive après Tx

• La récidive est définie par une protéinurie > 3 g/24 h sans évidence de rejet aigu, de glomérulonéphrite ou de néphropathied’allogreffe sur la PBR.

• Le traitement intensif a été débuté après 3 joursd’un syndrome néphrotique persistant sans amélioration spontanée.


Stratégie thérapeutique

Résultats


Pediatr Transplant 2011 Aug;15(5):495-501.Tx entre 1996 et 2007 (récidive : 56 %):10 séances d’EP préemptives

Pediatr Transplant 2011 Aug;15(5):495-501.

J Cell Mol Med 2012 Feb;16(2):218-27.

CnA

*: Calcineurine

SYNAPTODINE

WAVE-1

COFILIN NFAT

Le Rituximab……

• Le Rituximab peut directement se lier à des molécules autre que CD20, tel que SMPDL-3b, exprimée au niveau des podocytes humains.

• L'exposition in vitro des podocytes à des sérums de patients atteints de HSF provoque une baisse de la SMPDL-3b:

▫ une protéine impliquée dans le remodelage de l'actine), ce qui peut être empêché par le Rituximab.

Sci Ttans Med 2011 Jun 1;3(85):85

Rituximab……..

J Transplant 2011; 2011: 374213.*: réémission partielle ou complète dans 64 % des cas

Rituximab……..

J Transplant 2011; 2011: 374213.

Les inhibiteurs du SRAA

Transpl Int 2009; 22: 1110–1113.

(SYNDROME NEPHROTIQUE CORTICO-RESISTANT)

Ciclosporine par voie IV

• Le plus tôt possible avant le bloc sur 24 h: dés les résultats du cross match.

• pendant 4 jours: 3 à 4 mg/kg/j à diluer dans 500 ml de G5% flacon en verre (liposoluble)

• la perfusion doit passer sur 24h.

• le taux sanguin correspond à un T0 dit plateau objectif 300ng/ml(+ ou – 50).

J. Dantal (22/02/2011)Service de Néphrologie et de transplantationNantes

Au 4ème Jour

Pas de récidive Récidive

Ciclosporine per Os(Taux résiduel entre 200 et

250 ng/ml)

Diagnostic : prot > 1 g/24 h sans autre raison

PBR avec électronique

Ciclosporine IV sur 24 hpendant 15 jours au max


Les échanges plasmatiques….

• 3 EP consécutifs puis 3 EP /semaine à diminuer progressivement …

• Volume traité 50ml/kg

• Restitution avec de l’albumine 4%

• Le nombre d’EP est guidé par le niveau de protéinurie

• Objectif : Protéinurie < 0, 5 gr / J


Autres ….

• En cas d’absence de réémission ou de réémission partielle :

▫ administration précoce du Rituximab à la dose de 375 mg/m2 (débuter par une dose unique).

▫ Si Sirolimus prescrit : switch vers anti-calcineurine .

▫ Dose maximum tolérée des inhibiteurs du système rénine-angiotensine.


Conclusion…

• La récidive de la HSF primitive est fréquente après la Tx rénale et est associée à une perte accélérée du greffon.

• Malgré les remarquables progrès réalisés dans la compréhension de la pathogénie de la HSF, l’évolution des patients atteints n’a pas vraiment changé.

• Récemment, de nouvelles pistes basées sur l’investigation des anomalies immunitaires et de la perte progressive podocytaire semblent prometteuses.

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