FarmacocinéTica

[email protected] Março 2009 Farmacocinética

Farmacocinética

Caio MaximinoMestrando em Neurociências e Biologia Celular

Laboratório de Neurociências e Comportamento


Programa

• Aspectos conceituais

• (L)ADME: Liberação, absorção, distribuição, metabolismo e excreção

• Farmacogenômica e farmacocinética

• Cronofarmacologia e farmacocinética

• Meia-vida de eliminação, concentração no estado de equilíbrio e posologia


Definição do problema

• Para que um fármaco exerça seu efeito fisiológico, ele deve ser processado pelo corpo e transportado até seu receptor.

• A farmacocinética estuda esses processos, ou seja:– Liberação– Absorção– Distribuição– Metabolismo– Excreção


Revisão: Conceitos importantes

• Droga: “Substâncias que interagem com os sistemas vivos através de processos químicos, especialmente pela ligação a moléculas reguladoras e a ativação ou inibição dos processos corporais normais” (Katzung)

• Receptor: “Molécula específica no sistema biológico que desempenha um papel regulador” (Katzung)


Interação ligante-receptor


Princípios gerais

[FÁRMACO LIVRE]

DOSE DOFÁRMACO

Absorção

Liberação

MetabolizaçãoExcreção

LOCAL DE AÇÃO TERAPÊUTICA

Reservatórios (tecidos)

Local de ação inesperada

Metabolização

[METABÓLITOSATIVOS]

[METABÓLITOSINATIVOS]

“Corpora non agunt nisi fixata” – Paul Ehrlich


Cinética vs. dinâmica

Processos fisiológicos

Fármaco

FarmacodinâmicaFarmacocinética


Formas de administração

• Oral• Parenteral

– Intravenosa

– Subcutânea– Intramuscular– Intra-arterial– Intratecal

• Sublingual• Transdérmica• Retal

• Pulmonar


Liberação

• Definição: Método de dispersão do princípio ativo a partir da formulação

• Aplica-se fundamentalmente a compostos administrados oralmente

• Componentes:– Liberação da droga a partir de uma pílula,

tablete, cápsula, etc.– Dissolução de drogas ativas no trato GI


Equação de Noyes-Whitney

• dW/dt: taxa de dissolução

• A: área da superfície

• C: concentração no meio de dissolução

• Cs: concentração na camada de difusão

• D: coeficiente de difusão

• L: Espessura da camada de difusão

L

CCAD

dt

dW s )( −××=

• Descreve a taxa de dissolução de uma droga• Conseqüências práticas:

• Quanto maior a área da superfície, maior a taxa de dissolução

• •Quanto maior a espessura da camada de difusão, menor a taxa de dissolução


Liberação

• Exemplo: Aspirinas tamponadas vs. não-tamponadas vs. revestimento entérico

Ácido araquidônico

Prostaglandina G2

Cascata bioquímica

Resposta inflamatória

Cicloxigenase

Aspirina não-tamponada

X X•Indigestão

•Gastrite

•Úlceras

Dissoluçãono estômago


Liberação


Prostaglandina G2

Cascata bioquímica


Cicloxigenase

Aspirina tamponada

X XMenos tempo

de contato

•↓Indigestão

•↓ Gastrite

•↓ Úlceras


Liberação


Prostaglandina G2

Cascata bioquímica


Cicloxigenase

Aspirina c/ revestimento

entérico

X XDissoluçãono intestino

delgado

•↓Indigestão

•↓ Gastrite

•↓ Úlceras


Absorção

• Definição: Movimentação da droga a partir do sítio de administração/liberação até a circulação

• Exige a entrada das moléculas no compartimento vascular

• Biodisponibilidade sistêmica: Fração da dose administrada que, de fato, alcança a circulação

Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295


Absorção

a. Via transcelular

c. Via paracelular

e. Trans-citose e endocitose mediada por receptor

g. Endocitose para o sistema linfático



Fatores que afetam a liberação e a absorção

• Desintegração do veículo

• Efeitos inertes de ingredientes ou solventes

• Solubilidade

• pH da droga

• Concentração da droga

• Superfície de absorção

• Fluxo sangüíneo

• pH ambiental

• Estados patológicos

• Interações medicamentosas ou alimentares


pH e absorção

Ácidos

Bases

Doam H+

Aceitam H+

HA

H+ + B-

H+ + A-

HB

Forma ionizada

Forma não-ionizada


pH e absorção

• Se uma droga ácida estiver em um ambiente com baixo pH, o que ocorre com ela? HA H+ + A-

1. Sistema em equilíbrio (Princípio de LaChatlier)

2. H+ do ambiente ácido

HA H+ + A-

3. A forma não-ionizada predomina


pH e absorção

• Como isso afeta a absorção?

HA

H+ + A-

HA

Conseqüência prática:

• Drogas que são ácidos fracos encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH ácido

• Drogas que são bases fracas encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH básico


Eliminação na primeira passagem

• Após a absorção no trato GI, o sangue do sistema portal leva o fármaco ao fígado antes de sua entrada na circulação sistêmica.

• Esse fármaco pode ser metabolizado na parede intestinal, no sangue do sistema portal, ou no fígado (+ comum)


Eliminação na primeira passagem

• CL: taxa de eliminação/[droga]

• Q: fluxo sanguíneo hepático (~90 l/h)

• O efeito da eliminação hepática de primeira passagem sobre a biodisponibilidade é expresso como uma RAZÃO DE EXTRAÇÃO:

Q

CLER fígado=


Biodisponibilidade sistêmica

• A biodisponibilidade sistêmica de um fármaco (F) pode ser prevista a partir da extensão da absorção (f) e da razão de extração (ER):

)1( ERfF −×=


Distribuição

• Após a entrada na circulação, a droga deve ser distribuída “para seu local de ação, permeando através das várias barreiras que separam esses compartimentos” (Katzung)

Administração oral

Absorção notrato GI

Sistemaportal

FígadoCirculaçãosangüínea

ÓRGÃOS


Distribuição

• Difusão aquosa

• Difusão lipídica

• Transportadores especiais

• Endocitose e exocitose

A. Via transcelular

C. Via paracelular

E. Trans-citose e endocitose mediada por receptor

G. Endocitose para o sistema linfático



Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas

• Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se principalmente na forma ligada.

• A albumina plasmática é a proteína que mais se liga a fármacos; a β-globulina e a glicoproteína ácida também ligam alguns fármacos.

• A ligação saturável às vezes leva a uma relação não-linear entre a dose do fármaco e a concentração de sua porção ativa. Ex. fenilbutazona

• Uma extensa ligação protéica retarda a eliminação do fármaco.

• A competição entre fármacos pela ligação protéica pode levar a interações medicamentosas clinicamente importantes. Ex.: sulfonamidas


Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas

a. Uma droga não-ligada pode entrar e sair de um tecido.

Wasan KM, Brocks DR, Lee SD, Sachs-Barrable K, Thronton SJ (2008). Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: Implications for drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295

a. Uma droga não-ligada também pode ligar-se a proteínas plasmáticas como albumina; isso restringe a capacidade da droga em penetrar em um tecido, afetando a depuração e o volume de distribuição.

a. Uma vez no tecido, uma droga não-ligada pode ligar-se inespecificamente a proteínas tissulares ou ao alvo farmacológico.

a. Drogas não-ligadas no plasma também podem se associar com lipoproteínas, diminuindo a capacidade da droga em penetrar em um tecido.

a. A endocitose mediada por receptor das lipoproteínas pode resultar em um aumento no acúmulo da droga em tecidos que expressam altos níveis desse receptor.

a. Os componentes lipídicos e proteicos de uma lipoproteína podem afetar a expressão e função de enzimas metabólicas.

a. Interações entre a droga e produtos da degradação da lpoproteína podem alterar o transporte intracelular.


Volume de distribuição

• O volume de distribuição Vd é definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total Q do fármaco no organismo na mesma concentração presente no plasma, Cp

pd C

Qv =


Metabolismo

• O metabolismo de um fármaco se dá pela biotransformação dos elementos químicos que o compõem.

• Fase I: Oxidação, redução, hidrólise

• Fase II: Reações de conjugação


Metabolismo

ABSORÇÃO METABOLISMO ELIMINAÇÃO

Fase I Fase II

Metabólito ativo

Metabólito inativo

Conjugado

Conjugado

Conjugado

Fármaco

Fármaco

Fármaco


Fase I

• Sistema de monooxigenase do citocromo P450

• Sistema de monooxigenase continente de flavina

• Álcool desidrogenase

• Aldeído desidrogenase

• Monoamina oxidase

• Co-oxidação por peroxidases


Fase I: P450• O P450, que contém Fe3+, combina-se

com uma molécula do fármaco (RH)...

• ... Recebe um elétron da NADPH-P450 redutase, que reduz o ferro para Fe2+...

• ...combina-se com o oxigênio molecular, um próton e um segundo elétron...

• ... formando o complexo Fe2+OOH-RH.

• Esse combina-se com outro próton, produzindo água e (FeO)3+-RH.

• O (FeO)3+ extrai um átomo de H do RH, com formação de um par de radicais livres de curta duração, liberação do fármaco oxidado e regeneração da enzima P450


Fase II

• Metil-transferase

• Glutationa S-transferases

• Sulfotransferases• N-acetiltransferases

• Aminoácido N-acil transferases

• UDP-glucoronosiltransferases


UDP-glucoronosiltransferase

• Transferência do grupo glucuronosil a partir do ácido uridina 5’-difosfo-glucoronico (UDPGA) a moléculas que contém oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou grupos carboxila.

• A glucuronida é mais polar (i.e., hidrofílica) e mais facilmente excretada do que a molécula original.


Eliminação (clearance ou depuração)

• A ação da droga pode ser terminada pela eliminação, que compreende a biotransformação e a excreção.

• Biotransformação: As enzimais microssomais do fígado e as enzimais não microssomais de outros tecidos podem inativar as drogas na circulação.

• As drogas podem ser secretadas pelos rins, pulmões, e fígado e nas secreções corporais.

• As drogas podem ser redistribuídas para outros tecidos.

• O desenvolvimento de tolerância também pode terminar o efeito de uma droga.

• O uso de um antagonista competitivo pode terminar o efeito de um agonista.


Eliminação

• As drogas podem ser excretadas pelos rins, mas também pelos pulmões e pelas glândulas exócrinas.

• Uma característica cinética importante da excreção é o fato de que a concentração de uma droga é maior nos órgãos que a excretam do que no resto do organismo.


Excreção renal

• Filtração glomerular: Os poros dos glomérulos renais são suficientemente grandes para permitir a passagem de todas as moléculas de drogas que não estão ligadas a proteínas plasmáticas.

• Secreção tubular ativa: Proteínas transportadoras, conhecidas como carreadoras de secreções, são encontradas nos túbulos contornados proximais do néfron. Certas drogas competem por essas proteínas.


Meia-vida de eliminação

• Quantidade de tempo necessária para que a concentração plasmática da droga seja reduzida em 50%.

• Vários fatores podem prolongar a t1/2 de uma droga: falências do fígado e dos rins, idade avançada e muitos outros.


Concentração no equilíbrio

• Drogas que são administradas em doses múltiplas e contínuas acumulam-se gradativamente no organismo, alcançando um platô de concentração (f = ER)

• O acúmulo da droga até o ponto em que o equilíbrio é alcançado é um processo cinético de primeira ordem, porque a [ss] é atingida quando a taxa de absorção se iguala à velocidade de eliminação, e os processos envolvidos na cinética não são saturados.

• O tempo necessário para que a [ss] seja atingida é uma função da t1/2 da droga t[ss] = 4(t1/2)


Conceitos importantes• O etinilestradiol e o dl-norgestrel são rápida e quase completamente

absorvidos no trato gastrintestinal. O etinilestradiol é sujeito a considerável metabolismo inicial, com uma biodisponibilidade média de 40-45%. O dl-norgestrel não sofre metabolização inicial e é por isso completamente biodisponível. O dl-norgestrel, no plasma, fixa-se à globulina fixadora dos hormônios sexuais (SHBG) e à albumina. O etinilestradiol, contudo, fixa-se apenas à albumina plasmática e acentua a capacidade fixadora da SHBG. Após a administração oral, os níveis plasmáticos máximos de cada substância ocorrem dentro de 1 a 4 horas. A meia-vida de eliminação do etinilestradiol é de aproximadamente 25 horas. É primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma ampla variedade de metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes simultaneamente em estados livre e como conjugados glicuronídicos e sulfatados. O etinilestradiol conjugado é excretado na bile e sujeito à recirculação êntero-hepática. Cerca de 40% do fármaco é excretado na urina e 60% eliminado nas fezes. A meia-vida de eliminação do dl-norgestrel é de aproximadamente 24 horas. O fármaco é metabolizado primariamente por redução do anel “A”, seguida de glicuronização. Cerca de 60% do dl-norgestrel é excretado na urina e 40% eliminado nas fezes.


Conceitos importantes• O etinilestradiol e o dl-norgestrel são rápida e quase completamente

absorvidos no trato gastrintestinal. O etinilestradiol é sujeito a considerável metabolismo inicial, com uma biodisponibilidade média de 40-45%. O dl-norgestrel não sore metabolização inicial e é por isso completamente biodisponível. O dl-norgestrel, no plasma, fixa-se à globulina fixadora dos hormônios sexuais (SHBG) e à albumina. O etinilestradiol, contudo, fixa-se apenas à albumina plasmática e acentua a capacidade fixadora da SHBG. Após a administração oral, os níveis plasmáticos máximos de cada substância ocorrem dentro de 1 a 4 horas. A meia-vida de eliminação do etinilestradiol é de aproximadamente 25 horas. É primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma ampla variedade de metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes simultaneamente em estados livre e como conjugados glicuronídicos e sulfatados. O etinilestradiol conjugado é excretado na bile e sujeito à recirculação êntero-hepática. Cerca de 40% do fármaco é excretado na urina e 60% eliminado nas fezes. A meia-vida de eliminação do dl-norgestrel é de aproximadamente 24 horas. O fármaco é metabolizado primariamente por redução do anel “A”, seguida de glicuronização. Cerca de 60% do dl-norgestrel é excretado na urina e 40% eliminado nas fezes.


Uma aplicação clínica

• A meia-vida de eliminação de uma droga X é de 10 horas e ela é administrada a cada 8 horas.

• A [ss] será atingida depois de 40 ou 50 horas.

• Para que a [ss] seja atingida após 40-50 hs, os intervalos entre as doses devem ser menores do que 1.4x101 horas. 8 < 14; Q.E.D

• A efetividade de um novo esquema posológico só pode ser completamente avaliada depois que outras 4 ou 5 meias-vidas tenham se passado, porque uma nova [ss] deve ser atingida.


Tópicos especiais: Cronofarmacologia

• O sistema circadiano (i.e., ciclos de ~24 horas) dos mamíferos é organizado de forma hierárquica, com um marcapasso central (SCN) sincronizando osciladores celulares.

• Ciclos de alimentação e de sono-vigília são as principais dicas (cronadores) na sincronização da maioria dos relógios periféricos, sugerindo que a coordenação temporal do metabolismo e da proliferação é uma das principais funções desse sistema.


Tópicos especiais: Cronofarmacologia

• O controle rítmico da depuração e metabolização de fármacos é a base molecular da dependência que a eficácia e a toxicidade das drogas tem no tempo das dosagens.

• Exemplo: ritmo circadiano de expressão da ácido aminolevulínico sintase e da P450 oxidoreductase.

Oishi et al. (2003). Genome-wide expression analysis of mouse liver reveals CLOCK-regulated circadian output genes. Journal of Biological Chemistry 278: 41519-41527


Tópicos especiais: Farmacogenômica

• Campo de investigação que busca elucidar a natureza herdada das diferenças individuais nas disposições e efeitos das drogas.

• Essas diferenças genéticas podem afetar a cinética de um fármaco.


Polimorfismos genéticos no transportador MDR1

• A P-glicoproteína é uma bomba de efluxo dependente de ATP que transporta uma grande diversidade de compostos.

• Limita a absorção de fármacos do lúmen intestinal, protege tecidos sensíveis (cérebro, feto, gônadas), e está ligada à excreção biliar e urinária dos metabólitos.

• Diversos polimorfismos no gene MDR1 afetam a expressão e funcionamento da P-glicoproteína.


http://www.slideshare.net/caio_maximino/farmacocinetica

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