Farmacocinética – Parte 3

Planejamento de Fármacos Prof. Me.: Inácio Lino

Cytochrome P450 Oxidase (CYP2C9)

XENOBIÓTICOS

Metabolismo de FASE I (bioativação ou bioinativação)

Altamente lipofílicos estáveis

Acumulação em tecido adiposo

Lipofílico Polar Hidrofílico

Mais Polar

Metabolismo de FASE II (bioinativação)

Hidrofílico Hidrofílico

Excreção renal Excreção biliar

Circulação plasmática

ENZIMAS METABOLIZADORAS DE XENOBIÓTICOS

• Oxidases

– Citocromo P450 (P450 ou CYP)

– Mono-oxigenases contendo flavina (FMO)

• Hidrolases

• Redutases

Outras enzimas

– Alcooldesidrogenases

– Aldeidodesidrogenases

– Monoamino-oxidases (MAO)

– NADPH-quinona oxidoredutases

FASE 1

FASE 2

• Transferases

– Sulfotransferases (SULT)

– UDP-glicuroniltransferases (UGT)

– Glutationa-S-transferase (GST)

– N-acetiltransferases (NAT)

– Metiltransferases (MT)

Frações de fármacos utilizados clinicamente que são metabolizados pelas principais enzimas de fase 1 e 2

ENZIMAS DO CITOCROMO P450

em posições terminas de cadeias alquílicas

REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1

A) Oxidação de carbonos saturados (expostos ou ativados)

em posições menos impedidas de anéis alicíclicos

REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1

A) Oxidação de carbonos saturados (expostos ou ativados) visinhos a carbono sp2 e sp.

REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1

A) Oxidação de carbonos saturados (expostos ou ativados) em posições alfa a heteroátomos

O-desalquilação

N-desalquilação

S-desalquilação

REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1

B) Oxidação de aminas

REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1

A) Oxidação de átomos de enxofre

REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1

A) Hidrólise

MONOAMINO-OXIGENASES (MAO)

EXEMPLO: METABOLISMO DO PROPRANOLOL

METABOLISMO FASE 1

- Reações de oxidação

METABOLISMO FASE 1

- Reações de redução

- Reações de hidrólise

METABOLISMO FASE 2

- Conjugação com ácido glicurônico

- Conjugação com ácido glicurônico

METABOLISMO FASE 2

Ácido Glicurônico

• Conjugação com sulfato

METABOLISMO FASE 2

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA

Impedimento estérico

Bloqueio da hidrólise da amida terminal

- Impedimento estérico

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA

- Impedimento estérico

Metabolismo oxidativo

Metabolismo bloqueado

- Bloqueador metabólico

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA

- Remoção ou substituição de grupos susceptíveis ao metabolismo

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA

- Remoção ou substituição de grupos susceptíveis ao metabolismo

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA