Farmacocinética e ADME
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Quinto nvel
06/02/17
Psicofarmacologia
Aula 3:Farmacocintica e ADME
Objetivos
Definir farmacocintica e os conceitos bsicos de absoro, distribuio, metabolismo, e excreo
Analisar o conceito de biodisponibilidade e bioequivalncia
Discutir a importncia das enzimas de metabolismo como fatores de interao medicamentosa
Introduo
Farmacodinmicao que um frmaco faz com o organismoEventos resultantes das interaes frmaco-receptor ou outros stios de ao primrio
FARMACOCINTICAo que o organismo faz com a drogaRelao da evoluo temporal das concentraes de um frmaco obtidas em diferentes regies do organismo, durante e aps a administrao de uma dose
Definio do problema
Para que um frmaco exera seu efeito fisiolgico:
Processado pelo corpo, e
Transportado at seu receptor.
LiberaoAbsoroDistribuioMetabolismoExcreo
Farmacocintica
Os caminhos da droga
no organismo
Princpios gerais
[FRMACO LIVRE]DOSE DOFRMACOAbsoroLiberaoMetabolizaoExcreo
LOCAL DE AO TERAPUTICA
Reservatrios (tecidos)
Local de ao inesperada
Metabolizao
[METABLITOSATIVOS][METABLITOSINATIVOS]
Corporanon agunt nisi fixata Paul Ehrlich
Formas de administrao
OralSublingualTransdrmicaRetalPulmonarParenteralIntravenosa
Subcutnea
Intramuscular
Intra-arterial
Intratecal
Formas de administrao
Absoro
Definio: Movimentao da droga do local de administrao/liberao at a circulao plasmtica;
Na maioria dos casos o frmaco deve entrar na circulao antes de chegar ao local de ao: o primeiro movimento do frmaco em direo ao stio de ao;
Exige a entrada das molculas no compartimento vascular;
Biodisponibilidade sistmica: Frao da dose administrada que, de fato, alcana a circulao.
Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
Velocidade de absoro
Quanto mais rpida a absoro, menor o tempo (tmax) necessrio para alcanar a concentrao plasmtica mxima (cmax), e mais cedo se inicia a queda dos nveis plasmticos.
Velocidade de absoro
Barreiras para a absoro
Para um frmaco ser absorvido, ela precisa superar barreiras fsicas, qumicas e biolgicas:Trato gastro-intestinal e outras mucosas;
Membranas celulares, etc.
Mesmo aps a absoro, o frmaco pode precisar atravessar outras barreiras para agir no seu stio especfico:Ligar-se a um receptor e produzir um efeito.
Um frmaco pode ser transportado de vrias maneiras, at chegar ao seu stio de ligao
Fatores que afetam a absoro
Tempo de contato com a superfcie de absoro;
rea da superfcie de absoro;
Fluxo sanguneo local;
Estados patolgicos;
Interaes medicamentosas ou alimentares;
Solubilidade da droga;
Concentrao da droga;
pH da droga;
pH ambiental.
pH e absoro
Drogas que so cidos fracos encontram-se na forma lipossolvel em maior quantidade em um pH cido
Drogas que so bases fracas encontram-se na forma lipossolvel em maior quantidade em um pH bsico
Biodisponibilidade
Nem todas as molculas de um frmaco so absorvidas, apenas uma frao delas chega corrente sangunea: BIODISPONIBILIDADE;
Nem toda molcula de um frmaco consegue agir no seu tecido-alvo, mesmo que ela tenha sido absorvida: EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM.
Fatores que alteram a biodisponibilidade
Natureza qumica;
Forma farmacutica;
Dose administrada;
Interao no TGI;
Trnsito GI;
Metabolismo de primeira passagem.
Efeito de primeira passagem
Eliminao de Primeira Passagem, ou Metabolismo de Primeira Passagem;
Aps a absoro no TGI:Sangue do sistema portal leva o frmaco ao fgado antes de sua entrada na circulao sistmica.
Nem todo frmaco biodisponvel vai chegar ao tecido-alvo;
O frmaco pode ser metabolizado na parede intestinal, no sangue do sistema portal, ou no fgado (+ comum).
Distribuio
Absoro: pr-requisito para atingir nveis plasmticos adequados de um determinado frmaco;
O frmaco precisa alcanar seu rgo(s)-alvo em concentraes teraputicas para exercer o efeito desejado sobre determinado processo fisiolgico DISTRIBUIO
Aps a entrada na circulao, a droga deve ser DISTRIBUDA para seu local de ao, permeando atravs das vrias barreiras que separam esses compartimentos (Katzung).
Distribuio
Administrao oralAbsoro notrato GI
Sistemaportal
Fgado
Circulaosangnea
RGOS
A barreira hemato-enceflica
Estrutura semi-membranosa que protege o SNC de substncias qumicas
Composta por clulas endoteliais agrupadas nos capilares cerebrais e astrcitos associados
A barreira hemato-enceflica
Substncias lipoflicas difundem pela BHE de maneira dependente/proporcional sua lipossolubilidade
A captao de algumas substncias menor do que o esperado por sua lipossolubilidade devido ligao a protenas plasmtica
P-glicoprotenas na BHE
ATPases transmembrnicas que expressam-se nas cls. endoteliais da BHE
Limitam a permeabilidade de substratos bombeando-as de volta para a circulao sistmica
Substratos importantes para a psicofarmacologia:Carbamazepina
Morfina
Fenitona
Fatores que afetam a distribuio
Propriedades fsico-qumicas do frmaco (taxa de difuso)
Ligao em estruturas celulares e teciduais, criando reservatrios do frmaco
Ligao a protenas plasmticas (principalmente albumina e 1-glicoprotena)
Meia-vida da droga
Fluxo sanguneo tecidual e volume de distribuio
Patologias que afetam a permeabilidade das barreias
Ligao a protenas plasmticas
Frmacos com alto grau de ligao protenas, precisam de uma Concentrao Plasmtica Total MAIS ELEVADA:
Ligao a protenas plasmticas
Os stios proteicos de ligao so passveis de saturao, mas geralmente isso no ocorre porque h abundncia de stios de ligao;
A variao na concentrao das protenas plasmticas pode influenciar a relao entre frao livre/frao ligada: Hipoalbuminemia: cirrose, sndrome nefrtica, desnutrio grave, idoso, gestao.
Competio entre os frmacos pelo stio proteico: o frmaco de maior afinidade desloca o de menor afinidade.
Ligao a protenas plasmticas
Frmacos podem alterar a estrutura das protenas plasmticas alterando a afinidade da protena por outros frmacos:Ex: AAS: acorre a acetilao do resduo lisina da molcula da albumina;
Os frmacos competem entre si e tambm competem com as substncias endgenas pelo stio de ligao proteica.
Metabolismo de drogas
Principal rgo na BIOTRANSFORMAO de drogas;Altamente perfundido.
Quais rgos envolvidos?
Rins;
TGI;
Pulmes;
Pele;
Outros...
A maioria das drogas metabolizada antes da catabolizao pelo organismo
Metabolismo de drogas
Diversos sistemas enzimticos catalisam a transformao de frmacos de modo a formar compostos que so, no geral, mais polares (mais facilmente excretados).
Classificao das reaes de metabolizao:
Fase I: Oxidao, reduo, hidrlise;
Fase II: Reaes de conjugao.
Metabolismo de drogas
Reaes de fase I
OXIDAO, REDUO, HIDRLISEFornecem um grupo funcional (OH, SH, NH2, CO2H) que aumenta a polaridade da droga, em um stio que utilizado em reaes para o metabolismo de fase 2Converso do frmaco original em um metablito mais polar O metablito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, s vezes, mais ativo que a molcula original
Reaes de fase I
Sistema de monoxigenase do citocromo P450
Sistema de monoxigenase continente de flavina
lcool desidrogenase
Aldedo desidrogenase
Monoamina oxigenase
Co-oxidao por peroxidases
CYP450
Superfamlia de isoformas enzimticas das protenas;
Catalisam a monoxidao de grande quantidade de compostos no-relacionados estruturalmente (esterides endgenos, cidos graxos, frmacos lipoflicos);
As enzimas que metabolizam drogas localizam-se primariamente no RE; so encontradas em altas concentraes no fgado, porm tambm esto presentes no pulmo, rins, TGI, mucosa nasal, pele, e crebro.
Substratos, indutores, e inibidores
Substratos de isozimas
do CYP
1A2: Cafena, teofilina, tricclicos, ropinirol, duloxetina, mirtazapina, clozapina, haloperidol, olanzapina, zolmitriptano
2C19: BZDs, citalopram, amitriptilina
2D6: -bloqueadores, amitriptilina, sertralina, haloperidol, tricclicos, risperidona, iloperidona, tramadol, venlafaxina, duloxetina, aripiprazol
3A4: Paracetamol, BZDs, buspirona, sertralina, venlafaxina, mirtazapina, haloperidol, iloperidona, trazodona
Induo das enzimas
do CYP450
Aumento na expresso gnica de determinadas isoenzimas.
Provavelmente se deve desrepresso de um gene repressor e subsequente sntese de RNAm para as protenas especficas.
Vrias drogas psiquitricas so indutores de enzimas do CYP450
Indutores de isozimas CYP
IsozimaPsicotrpicosOutros
1A2FenobarbitalSecobarbitalCarbamazepinaFenitonaModafinilTabacoCarne queimadaRifampicina
2C9SecobarbitalCarbamazepinaRifampicina
2C19Carbamazepinacido valpricoFenobarbitalFenitonaRifampicina
3A4CarbamazepinaFenitonaFenobarbitalErva de So JooMorfinaNicotinaTopiramatoFelbamatoRifampicinaRitonavirIndivavirEfavirenzPioglitazonaGlicocorticides
Inibio enzimtica
A inibio enzimtica resultado de mudanas patolgicas no rgo ou da ao de droga inibidoras
Essa inibio pode ocorrer por uma queda na sntese, aumento na degradao da enzima, ou competio de 2+ drogas pelo mesmo stio.
Ex. 1: infeces por influenza A ou adenovrus geram interferonas que inibem uma isoenzima do CYP450, diminuindo a biotransformao da teofilina alterando a eliminao.
Ex. 2.: O suco de toranja pode inibir o metabolismo de certos bloqueadores de canal de clcio e da cafena, aumentando a concentrao de cafena no organismo - alterando a eliminao.
Inibidores de isozimas CYP
IsozimaPsicotrpicosOutros
1A2FluvoxaminaFluoxetinaParoxetinaSertralinaCimetidinaOmeprazolFluoroquinolonasTiclopidina
2C9cido valpricoFluoxetinaFluconazolMiconazolAmiodarona
2C19FluvoxaminaFluoxetinaCetoconazolCimetidinaOmeprazolLansoprazol
2D6BupropionaFluoxetinaParoxetinaDuloxetinaSertralinaCitalopramEscitalopramHaloperidolTioridazinaTerbinafinaQuinidinaCimetidinaAmiodaronaMibefradilRitonavir
3A4FluvoxaminaNefazodonaClaritromicinaEritromicinaTroleandomicinaFluconazolCetoconazolItraconazolIndinavirCimetidinaVerapamilDiltiazem
Farmacogenmica e epigentica: O caso da CYP1A2
CYP1A2_1545T>C: Gentipo TT associado a mais efeitos colaterais da clozapina (Vikki et al., 2014)
CYP1A2*1C: Presena do alelo A aumenta a severidade da discinesia tardia (Basille et al., 2000)
CYP1A2*1F: Gentipo *1F/*1F associado com efeito pr-convulsivo da clozapina (Kohlrausch et al., 2013); presena do alelo C diminui a indutibilidade da isozima pela nicotina
Estudo de caso
Um homem de 57 anos, com histrico de fibrilao atrial e transtorno depressivo maior, est em tratamento estvel de varfarina 5 mg/dia e desipramina 200 mg/dia. O paciente fuma 2 a 3 maos de cigarro por dia, e inicia o tratamento com bupropiona (150 mg/dia) como adjuvante na terapia anti-tabagismo. Aps 14 dias de tratamento com bupropiona, reporta palpitaes, tontura, e confuso. O mdico da famlia solicita um ECG, que apresenta taquicardia sinusal e intervalo QRS ampliado. O paciente inicia monitoramento cardaco e exames clnicos, que revelam nveis sricos de desipramina de 595 ng/ml (a amplitude normal est entre 50-300 ng/ml).
O que fazer?
Manejo clnico
Tabela no SIGAA
Reaes oxidativas no-catalizadas pela CYP450
Monoxigenase microsomal continente de flavina (FMO): sistema enzimtico NADPH- e oxignio dependente que funciona como oxigenase de enxofre, nitrognio e fsforo; associada ao metabolismo de aminas tercirias (p. ex., nicotina, olanzapina, clozapina).
Xantina desidrogenase-xantina oxidase (XD-XO): XD tem papel no metabolismo de primeira passagem; XO oxida agentes quimioterpicos.
Monoamina oxidase (MAO): Enzima mitocondrial que metaboliza monoaminas.
Reaes redutivas na fase I
Reaes hidrolticas na fase I
Pode envolver enzimas microssomais hepticas ou ocorrem no plasma e em outros tecidos;
Ligaes ster e amida so sucetveis hidrlise;
As proteases hidrolisam os polipeptdeos e protenas e tm grande importncia na aplicao teraputica.
Reaes de fase II
Conjugao: A molcula pode possuir um grupo aceptor (ou adquirir aps a fase I) que permite a fixao de um grupo substitutivo;
Grupos mais comuns: Glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil, e glutamil.
Metil-transferase
Glutationa S-transferases
Sulfotransferases
N-acetiltransferases
Aminocido N-acil transferases
UDP-glicuronosiltransferases (UGT)
Glicuronidao
A famlia dos genes UGT humanos codifica 20+ isoenzimas microssomais.
Essa famlia de enzimas cataliza a transferncia do cido glucurnico para uma grande quantidade de compostos endo- e xenobiticos, incluindo frmacos, pesticidas e carcinognicos.
A sntese de glucuronidas de ter, ster, carboxila, sulfurila, carbonila e nitrogenila: aumento na polaridade e hidrossolubilidade e, portanto, potencial para excreo.
Substratos das UGTs
Antipsicticos de primeira e segunda gerao
Tricclicos
AINEs
Carvedilol
Furosemida
Morfina
Tramadol
Lorazepam
Oxazepam
Indutores e inibidores
das UGTs
AoPsicotrpicosOutros
IndutoresCarbamazepinaFenitonaFenobarbitalLamotriginaRifampicinaCarbapenemas
InibidoresDiclofenacoAINEsValproatoProbenecid
Farmacogentica das UGTs
UGT1A1*28: Diminuio da eliminao da tolbutamida, rifampicina, e haloperidol; elevaes da bilirrubina
Alelos raros (0,5-10% apresentam CA, e 3% apresentam AS)
Inibio e induo enzimtica e no-linearidade da cintica
Algumas drogas psiquitricas inibem seu prprio metabolismo, levando a aumentos desproporcionais nos seus nveis plasmticos em doses mais altasFluoxetina, paroxetina, fluvoxamina apresentam cintica no-linear
Em pacientes com metabolismo ou eliminao alterados (p. ex., problemas renais ou hepticos; polimorfismos nos genes das enzimas), as doses devem ser ajustadas para baixo, para evitar efeitos colaterais
A sertralina e o citalopram apresentam cintica de primeira ordem, e podem ser escolhas melhores para pacientes com estas caractersticas
Eliminao
As drogas, ou seus metablitos, podem ser secretadas pelos rins, pulmes, e fgado e nas secrees corporais.
Eliminao o processo pelo qual uma droga ou um metablito eliminado do organismo sem alteraes qumicas suplementares;
Uma caracterstica cintica importante da eliminao o fato de que a concentrao de uma droga maior nos rgos que a excretam do que no resto do organismo.
A pele e o cabelo no so rgos de excreo, mas servem de depsito para algumas substncias.
Excreo renal
Os produtos do metabolismo de fase 1 e de fase 2 so quase sempre eliminados mais rapidamente que o composto original;
Fatores fisiolgicos que influenciam:Filtrao glomerular;
Reabsoro ou secreo tubular ativa;
Difuso passiva atravs do epitlio tubular.
Depurao
A depurao pode ser conceituada de duas maneiras diferentes:
A taxa de eliminao de um frmaco em relao concentrao plasmtica do frmaco
A taxa qual o plasma teria de ser depurado do frmaco para justificar a cintica da mudana observada na quantidade total do frmaco no corpo
Cintica da depurao
A taxa de metabolismo e excreo de um frmaco por um rgo limitada pela taxa de fluxo sanguneo deste rgo
A maioria dos frmacos exibe cintica de primeira ordem quando esses frmacos so utilizados em doses teraputicas padresa quantidade de frmaco que metabolizado ou excretado em determinada unidade de tempo diretamente proporcional concentrao do frmaco na circulao sistmica nesse exato momento
A taxa de depurao em primeira ordem segue a cintica de Michaelis-Menten
Meia-vida de eliminao
A taxa de eliminao de uma droga diretamente dependente da sua meia-vida (t1/2)quantidade de tempo necessria para reduzir a quantidade de droga no corpo metade, durante o processo de eliminao (concentrao plasmtica da droga reduzida em 50%).
Vrios fatores podem prolongar a t1/2 de uma droga: falncias do fgado e dos rins, idade avanada, alteraes na funo renal.
O conhecimento da t1/2 permite ao clnico planejar a frequncia de doses necessria para manter a a concentrao plasmtica do frmaco dentro da faixa teraputica
Impactos da meia-vida na psicofarmacoterapia
ISRSs com meia-vida curta determinam maiores chances de desenvolver Sndrome de Descontinuao de ISRSs
Por outro lado, ISRSs com meia-vida longa devem ser retirados com um intervalo maior antes de introduzir iMAOs
Cintica de alguns ISRSs
DrogaRelao entre dose e nveis plasmticosMeia-vidaDosesPotencial de interao
CitalopramLinear33 h 20 60 mg/diaRelativamente baixo
FluoxetinaNo-linear4 6 dias (metablito ativo: 7 15 dias)20 80 mg/diaAlto
FluvoxaminaNo-linear15 26 h50 300 mg/diaAlto
ParoxetinaNo-linear21 h20 60 mg/diaModerado
SertralinaLinear26 h50 200 mg/diaRelativamente baixo
Dosagem teraputica e frequncia de dose
ADME influenciam o planejamento de um esquema posolgico timo de um frmacoFrmacos com acentuada absoro necessitam de doses menores (ainda que o principal determinante da dose seja a potncia)
Frmacos com acentuada distribuio necessitam de doses maiores
Taxa de eliminao determina meia-vida e, portanto, frequncia de doses
A dosagem teraputica procura manter a concentrao plasmtica mxima do frmaco abaixo da concentrao txica e a concentrao mnima acima de seu nvel minimamente efetivo.
Dosagem teraputica
Imediatamente aps iniciar uma terapia farmacolgica, a taxa de entrada do frmaco no corpo muito maior do que a sua taxa de eliminao Aumento da [frmaco]plasma Aumento da taxa de eliminao
Estado de equilbrio dinmico as duas taxas tornam-se iguais
Formas de dosagem
A melhor forma de manter um frmaco dentro da concentrao desejada atravs de liberao contnua (infuso intravenosa contnua, bomba subcutnea, comprimidos de liberao prolongada); entretanto, essas vias so geralmente pouco convenientes para o paciente
Alternativas: administrao de doses pequenas e frequentes (inconveniente), ou de doses altas e menos frequentes (flutuaes maiores)
Na ausncia de dose de ataque, so necessrias 4 a 5 meias-vidas para que um frmaco alcance o equilbrio entre distribuio tecidual e concentrao plasmtica