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Explora(on de l’hémostase
Xavier DELABRANCHE, MD Service de Réanima(on Médicale
Nouvel Hôpital Civil
Les Hôpitaux Universitaires de STRASBOURG
Les Hôpitaux Universitaires de STRASBOURG
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• Physiologie • Anticoagulants
• Exploration de l’hémostase – Généralités – Les analyses
• Plaquettes • Temps de coagulation • Analyses dynamiques
– Exploration en fonction de l’anticoagulant
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Qu’est-ce que l’hémostase ?
• C’est un ensemble d’interactions cellulaires et moléculaires visant à – Maintenir la fluidité du sang – Prévenir le saignement – Permettre l’arrêt d’un saignement – Restaurer l’intégrité du vaisseau lésé
• Ces mécanismes sont impliqués dans – L’embryogenèse – La lutte contre les « pathogènes » – L’intégrité du réseau vasculaire et l’angiogénèse
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De quoi dépend l’hémostase ? • Des conditions de flux
– Pression intravasculaire – Flux laminaire / turbulent – Viscosité (hématocrite, protidémie)
• D’une surface catalytique (PhtdSer) – Cellules activées (plaquettes, C. endothéliales, monocytes) – Microparticules circulantes
• D’un équilibre entre pro- et anti-coagulants Anti
Pro
Procoagulant
Anti Pro
Pas d’effet
Anti
Pro
Anticoagulant
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Hétérogénéité vasculaire
• Régulation régionale de l’hémostase – Cellules endothéliales – Conditions de flux – Micro-environnement
• Diversité des manifestations cliniques – Hémorragiques
• Hémophilie : articulations, muscles • Maladie de Willebrand : gingivorragies, métrorragies
– Thrombotiques • Déficit en PC : purpura • MTHFR + homocystéinémie : infarctus du myocarde (?)
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6 6
Lésion endothéliale ULvWF GPIbα-IX-V GPIIb-IIIa (αIIbβ3) FT Fibrinogène
Expression FT et PhtdSer
Expression vWF et adhésines
• • • • • • • • • •
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Activation plaquettaire
ULvWF GPIbα-IX-V GPIIb-IIIa FT Fibrinogène vWF ADAMST13
FVII FVIIa FXa FIIa
FX FII
Adhésion
Activation - outside-in - inside-out
Agrégation X
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
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Thrombinoformation
FVII FVIIa FXa FIIa
FX FII
FV / FVIII
FVa / FVIIIa
ULvWF GPIbα-IX-V GPIIb-IIIa (αIIbβ3) FT Fibrinogène
Activation des cofacteurs FV et FVIII
Activation de FVII et génération de thrombine
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
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9 9
Régulation par le TFPI
FVa / FVIIIa
FXa•PS TFPI Complexe TFPI•FXa •PS pouvant lier FT et FVII
FXa X FVII
FXa•PS
FXa
Inhibition de la voie du FT
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Thrombinoformation « explosive »
FXIa FIXa•FVIIIa
FXa•FVa FII
FIIa FIX
FX Activation de FXI par FIIa
FXI
Amplification
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Fibrinoformation Monomère fibrine FXIII FXIIIa Fibrine
FIIa
FIIa Formation du gel de fibrine
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Régulation par la protéine C EPCR (récepteur endothélial de PC) Thrombomoduline (TM)
FXIa FIXa•FVIIIa
FIIa FIX
FX PC FIIa
X
Arrêt de la génération de thrombine
APC•PS
FXa•FVa
FVai
X Inhibition de FVa
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Focalisation par l’antithrombine
(*) : effet potentialisé par l’héparine (HNF et HBPM)
FXI FVIIIa
FVa
FIIa FIIa
FIIa
GAG Antithrombine (AT) FIIai
Complexe Thrombine-AntiThrombine (TAT)
FIIai
Inactivation de la thrombine libre (*)
Arrêt de la génération de thrombine
X
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• Physiologie • Anticoagulants • Exploration de l’hémostase
– Généralités – Les analyses
• Plaquettes • Temps de coagulation • Analyses dynamiques
– Exploration en fonction de l’anticoagulant
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Anti-thrombotique idéal • Définition
– Effet prévisible : pas de surveillance – Effet sélectif : pas d’interférence – Administrable per os – Pas d’action anti-hémostatique – Réversible
• Utopie ? – Les « anciens » : héparines, AVK, hirudine – Les « nouveaux » : IDT « -atran », anti-Xa « -aban » – Les « inhibiteurs » : TFPI, AT, rhPCa, sTM – Les « futurs » : anti-XII(a)
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Anti-plaquettaires
• Définition – Inhibition de l’activation plaquettaire – Inhibition de l’agrégation plaquettaire
• Classification – Antithrombiniques (HNF, HBPM, etc.) – Inhibiteurs de COX : Aspirine, AINS – Inhibiteurs de P2Y12
• Clopidogrel (Plavix®) • Prasugrel (Efient®)
– Anti-GPIIb-IIIa • Abciximab (RéoPro®) • Eptifibatide (Integrilin®)
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Activation plaquettaire
FVII FVIIa FXa FIIa
FX FII
X
ULvWF GPIbα-IX-V GPIIb-IIIa FT Fibrinogène vWF ADAMST13
Adhésion
Activation - outside-in - inside-out
Agrégation
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
X X X
HNF, HBPM Aspirine Anti-P2Y12
Anti-GPIIbIIIa
AVK
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Anti-IIa / anti-Xa indirects
• Définition – Médicaments inhibant FIIa/FXa en renforçant l’action
physiologique de l’AT – Inactifs en l’absence d’AT !
• Classification – Héparine non fractionnée (HNF) – Héparines de bas poids moléculaires (HBPM) – Héparanoïdes
• Danaparoïde sodique (Orgaran®)
– Pentasaccharide • Fondaparinux (Arixtra®)
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Xa
IIa
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Anti-Xa directs
• Définition – Médicaments inhibant FXa – Action indépendante de l’antithrombine
• Classification – Rivaroxaban (Xarelto®)
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Anti-IIa directs
• Définition – Inhibiteur direct et réversible de FIIa liée et libre
• Classification – Analogues de l’hirudine
• Lépirudine (Refludan®) • Bivalirudine (Angiox®) • Desirudine (Revasc®)
– Argatroban (Arganova®) – Dabigatran (Pradaxa®)
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Anti-vitamine K (AVK)
• Définition – Inhibiteurs de VKORC1 : vitamin K epoxide reductase – Protéines circulantes (PIVKA) non γ-carboxylées
• FII, FVII, FIX, FX • PC, PS, (Gas-6), PZ
– Pas de liaison à PhtdSer (fixation Ca2+)
• Classes thérapeutiques – Dérivés de la coumarine
• Acénocoumarol (Sintrom®) – Dérivés de l’indione
• Fluindione (Préviscan®)
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Le paradoxe des AVK
• Diminution de l’activité pro- et anti-coagulante • Variable dans le temps
– Initiation : PC (7h) < FII (48h) excès de FII procoagulant
– Équilibre : PC = FII limitation mais non inhibition !
– Déficit en PC et surdosage PC ≈ 0 % purpura fulminans
– RPCA = augmentation « compensatrice » de PC aggravation du risque thrombotique (↓ PC, PS)
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Thrombinoformation ULvWF GPIbα-IX-V GPIIb-IIIa (αIIbβ3) FT Fibrinogène
FVII FVIIa FXa FIIa
FX FII
FV / FVIII
FVa / FVIIIa
Activation des cofacteurs FV et FVIII
Activation de FVII et génération de thrombine
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
X AVK X
rhPCa sTM-FIIa
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Thrombinoformation « explosive »
FXIa FIXa•FVIIIa
FXa•FVa FII
FIIa FIX
FX Activation de FXI par FIIa
FXI
Amplification X HNF-AT IDT HBPM-AT
Fondaparinux-AT Anti-Xa
X
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• Physiologie • Anticoagulants
• Exploration de l’hémostase – Généralités – Les analyses
• Plaquettes • Temps de coagulation • Analyses dynamiques
– Exploration en fonction de l’anticoagulant
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Quand ?
• Pour « voir » – Admission – Évolution au cours du séjour
• Pour faire un diagnostic – Maladie thrombo-embolique – Hémorragie – Sepsis
• Pour adapter un traitement – Anticoagulant – Procoagulant – Besoins transfusionnels
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Comment ?
• Interrogatoire – Antécédents personnels et familiaux – Anamnèse
• Examen clinique – Purpura, pétéchies – Saignements aux points de ponction, en nappe – Lésions en « carte de géographie »
• Examens biologiques – Numération plaquettaire – Tests globaux ou spécifiques
• Collaboration clinicien / biologiste
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Quel type d’analyse ?
• Analyses quantitatives – Numération plaquettaire – Dosage facteurs (FV, FII, AT, etc.) – Peptides d’activation (F1+2, TAT, FPA, FM, DDi, PAP)
• Analyses qualitatives – vWF:RCo – Agrégation, PFA-100™
• Analyses dynamiques – ROTEM™
– Génération de thrombine sur sang total
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Conditions pré-analytiques • Primordiales pour la fiabilité des résultats • Responsabilité du biologiste • Prélèvement
– Ponction veineuse à l’aiguille – Pas de garrot – Rejet de 10 mL de sang (libération FT) – Attention à l’ordre des tubes (EDTA / sec / CTAD / héparine) – 4,5 mL sang pour 0,5 mL CTAD (impératif), retournement
• Acheminement – Température ambiante (activation FVII) – Délai 2 h (citrate) ou 4 h (CTAD)
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• Physiologie • Anticoagulants
• Exploration de l’hémostase – Généralités – Les analyses
• Plaquettes • Temps de coagulation • Analyses dynamiques
– Exploration en fonction de l’anticoagulant
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Numération plaquettaire • Intervalle de référence : 150 à 400 G.L-1
– Tube EDTA – Contrôle sur lame (agrégats) – Contrôle sur CTAD (agrégation à l’EDTA, - 10 %)
• Et alors… interprétation difficile – Valeurs faussement « normales »
• Syndrome inflammatoire + consommation • Saignement à la phase aiguë
– Thrombopénie • Thrombotique (PTT, CIVD, TIH) • Hémorragique
– Effets des anti-plaquettaires
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PFA-100™ • Test fonctionnel : temps d’occlusion
– Tube citrate – Flux sous vide à haut stress (> 4000 s-1) – Remplace le temps de saignement – Différents agonistes
• Collagène-adrénaline • Collagène-ADP
• Limites – Numération > 80 G.L-1
– Résistance au clopidogrel
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• Physiologie • Anticoagulants
• Exploration de l’hémostase – Généralités – Les analyses
• Plaquettes • Temps de coagulation • Analyses dynamiques
– Exploration en fonction de l’anticoagulant
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Généralités • Plasma pauvre en plaquettes
– Élimine l’effet « thrombopénie » – Élimine l’inhibition fonctionnelle des plaquettes
• Réalisation en un temps – Incubation avec un substitut plaquettaire et un agoniste
spécifique – Déclenchement du chronomètre lors de l’ajout de Ca++
– Arrêt du chronomètre lors de la détection d’un caillot (visuel ou magnétique)
• Comment rendre le résultat ? • Quelle signification ?
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Ah ! les beaux jours (?)
TF•FVIIa
FXa•FVa FII FIIa
Fibrinogène
Fibrine soluble
Fibrine insoluble
FXIIIa
• Voie extrinsèque (TQ, PT)
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Temps de Quick (TP)
• Expression du résultat – En seconde, par rapport à un témoin – En % (TP), par rapport à une courbe d’étalonnage – Standardisé : INR = (TQpatient/TQtémoin)ISI
• Signification – Allongement TQ
• Risque hémorragique • Risque thrombotique
– Dosage systématique de FV – Présence d’héparinase (1,5 UI/mL)
• Pas de sensibilité à l’héparine « thérapeutique » (surveillance AVK)
• Allongement « brutal » en cas de surdosage !
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37
Ah ! les beaux jours (?)
FXa•FVa
FIXa•FVIIIa
FXIa
FII FIIa
Fibrinogène
Fibrine soluble
Fibrine insoluble
FXIIIa
FXIIa PK KHPM
• Voie intrinsèque (TCA, aPTT) «
Con
tact
»
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38
Temps de Céphaline Activé (TCA)
• Expression du résultat – En seconde, par rapport à un témoin
• Signification – Allongement TCA
• Déficit en FVIII, FIX, FX, FV, FII, Fg • Déficit en FXI • Déficit en FXII, PK, KHPM • Traitement par antithrombines (HNF, Hirudine) • Anticoagulant circulant [anti-β2GPI, anti-FVIII]
– Raccourcissement TCA • Génération de thrombine in vivo
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39
Temps de Coagulation Activé (ACT)
• Réalisation – Sur sang total – Activation par l’apport de calcium – Biologie délocalisée
• Sensible à tous les anticoagulants ! • Expression du résultat
– En secondes
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40
Dosage antithrombine
• À ne pas oublier ! – Cofacteur des HNF, HBPM, danaparoïde, pentasaccharide – Supplémentation si AT < 40% (Aclotine®)
• Méthode chromogénique – Activation standardisée – Clivage d’un substrat chromogène – Ne détecte pas tous les déficits
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41
Dosage de l’activité anti-Xa
• Méthode chromogénique – Activation standardisée – Clivage d’un substrat chromogène
• Calibration – Courbes spécifiques (apport d’AT ?)
• HNF / HBPM • Fodaparinux • « -aban »
– Conversion en activité et/ou en dosage pondéral
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42
Dosage de l’activité anti-IIa
• Méthodes chronométriques – Temps de thrombine (TT)
• HNF • Hirudines
– Temps d’écarine (ECT) • Hirudines • Argatroban
• Méthode chromogénique (ECA) – Activation standardisée – Clivage d’un substrat chromogène par MzIIa
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43
• Physiologie • Anticoagulants
• Exploration de l’hémostase – Généralités – Les analyses
• Plaquettes • Temps de coagulation • Analyses dynamiques
– Exploration en fonction de l’anticoagulant
43
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44
Peptides d’activation
• Thrombinoformation – F1+2 – Complexes TAT (Thrombine-Antithrombine)
• Fibrinoformation – FPA (fibrinopeptide A) – Monomères de fibrine
• Fibrinolyse – D-dimères – Complexes PAP (Plasmine-Antiplasmine)
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45
ROTEM™
• Thromboélastométre rotatif – Dérive du TEG, mais informatisé – Reproductible
• Sang total – Effet des plaquettes, de l’hématocrite – Met en jeu les facteurs pro- et anti-coagulants (sauf APC) – Mesures dynamiques en fonction du temps
• Activation standardisée – Définition de profils normaux et pathologiques
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46
Exemples de tracés (1) • Tracés normaux
exTEM
fibTEM apTEM
inTEM
• Profils typiques Hyperfibrinolyse
Hypercoagulabilité
Hypocoagulabilité
Données fournies par le laboratoire BIODIS
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47
Exemples de tracés (2) • Fibrinolyse
• Effet de l’héparine et hémostase « résiduelle »
• Part relative du fibrinogène et des plaquettes
exTEM
fibTEM exTEM
hepTEM inTEM
apTEM
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48
Génération de thrombine
• Détection de la thrombine générée et de sa cinétique – Sur PRP ou PPP avec substitut phospholipidique – Réalisation en « double », thrombine et calibrateur
• Limites – Numération plaquettaire standardisée en PPP – La voie de la PC n’est pas impliquée (pas de TM) – Technique complexe, laboratoire spécialisé
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49
Résultats normaux
0
50
100
150
0 10 20 30 Minutes
Thr
ombi
ne (n
M)
lag time
Pic
Aire sous la courbe (ETP)
Temps au pic
Paramètre Homme Femme
Lag Time (min) 2,63 ± 0,59 2,49 ± 0,39
ETP (nM.min) 1745 ± 259 1803 ± 241
Pic thrombine (nM) 293,4 ± 48,5 318,5 ± 52,9
Temps au pic (min) 5,82 ± 0,88 5,52 ± 0,85
Temps total (min) 22,05 ± 2,56 21,26 ± 1,86
www.thrombinoscope.com
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50
Effets des AVK
Orfeo T, PLoS One 2011;6:e27852
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51
Effet des anti-Xa
Fondaparinux Rivaroxaban
Orfeo T, J Thromb Haemost 2010;8:1745
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52
• Physiologie • Anticoagulants
• Exploration de l’hémostase – Généralités – Les analyses
• Plaquettes • Temps de coagulation • Analyses dynamiques
– Exploration en fonction de l’anticoagulant
52
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53
Héparine Non Fractionnée
• Prélèvement – Perfusion continue : 6 h après initiation, 4 h après
adaptation posologique – Injection sous-cutanée : 4 h après
• Zone thérapeutique – Thérapeutique
• TCA-ratio entre 2,0 et 3,0 • TT > 60 s • Héparinémie entre 0,4 et 0,8 U anti-Xa/mL
– Prophylactique • TCA-ratio entre 1,3 et 1,8 • Héparinémie ? (0,2 à 0,3 U anti-Xa/mL)
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54
Héparine Bas Poids Moléculaire
• Prélèvement – 4 à 6 h après une injection sous-cutanée (après la 5éme)
• Zone thérapeutique – Thérapeutique
• TCA-ratio < 1,5 (sinon surdosage ?) • Héparinémie entre 0,5 et 0,8 U anti-Xa/mL
– Prophylactique • TCA-ratio < 1,3 • Héparinémie ? (0,2 à 0,5 U anti-Xa/mL)
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55
Danaparoïde sodique (Orgaran®)
• Prélèvement – Entre la 5ème et la 6ème injection en s/c – Au moins 12 h après début de perfusion continue, et 6 h
après adaptation posologique • Zone thérapeutique
– Habituelle : 0,5 à 0,8 U anti-Xa/mL – Thrombose extensive : 0,8 à 1,1 U anti-Xa/mL
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56
Fondaparinux (Arixtra®)
• Prélèvements – Pic : 2 heures après injection – Résiduel : avant injection – Mesure d’une activité anti-Xa spécifique
• Zone thérapeutique – Pic : 1,2 à 1,4 U anti-Xa/mL – Résiduel : 0,6 à 0,8 U anti-Xa/mL
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57
Anti-Xa directs (Xarelto®)
• Prélèvements – Pic : 2 heures après injection – Mesure d’une activité anti-Xa spécifique
• Zone thérapeutique – TQ
• Exprimé en secondes (13 à 25) et non en % ou en INR (< 1,5) • Calibration pour conversion en dosage pondéral
– TCA • Linéaire, peu sensible
– Activité anti-Xa • Linéaire, sensible
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58
Argatroban (Arganova®)
• Prélèvements – 2 h après initiation ou après adaptation posologique
• Zone thérapeutique – TCA-ratio entre 1,5 et 3 – ACT entre 170 et 230 s
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59
Anti-IIa directs (Pradaxa®)
• Prélèvements – Pic : 2 heures après injection
• Zone thérapeutique – TCA-ratio
• Non linéaire, peu sensible si surdosage • 1,8 à 2,5
– ECT entre 45 et 100 s – Concentration 70-150 ng/mL sur temps de thrombine
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60
Anti-IIa directs : hirudines
• Zone thérapeutique – Bivalirudine (Angiox®)
• 5 min. après injection • ACT entre 250 et 450 s
– Desirudine (Revasc®) • 2 h après perfusion continue • TCA-ratio 2
– Lepirudine (Refludan®) • 2 h après perfusion continue • TCA-ratio entre 1,5 et 2,5
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61
Conclusions
• Pas d’anticoagulant idéal – Meilleure prédiction de la réponse – Pas de test biologique disponible en routine – Pas de zone thérapeutique définie – Pas d’antidote
• Comment évaluer le risque hémorragique ? – Analyses « conventionnelles »
• Modélisation mathématique (KG Mann) – Analyses « dynamiques » et fonctionnelles
• Temps d’occlusion sur PFA-100™ • ROTEM™ • Test de génération de thrombine
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62 62
MERCI…