Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase...

101
Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d’Hémostase [email protected]

Transcript of Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase...

Page 1: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Cours PCEM2

Hémostase

21/03/2012

François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d’Hémostase

[email protected]

Page 2: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Objectifs d’apprentissage

A la fin des six heures de cours, vous devrez être capable de :

- Décrire de manière synthétique les phases successives de l'hémostase physiologique.

- Reproduire un schéma de l’hémostase primaire, de la coagulation et de la fibrinolyse

- Connaître les grands tests d’exploration biologique en hémostase.

- - Reconnaître quelques situations pathologiques en rapport avec ces schémas.

Page 3: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Cours PCEM2

La coagulation plasmatique

21/03/2012

François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d’Hémostase

[email protected]

Page 5: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.
Page 6: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Cours PCEM2

I Schéma de la coagulation

Page 7: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Objectifs d’apprentissage

Après ce premier chapitre, vous serez capable de :

- Définir la place de la coagulation au sein de l’hémostase et identifier son but.

- Énumérer les acteurs principaux de la coagulation et leurs modes d’action.

- Décrire les principales étapes de la coagulation et les reproduire sous forme d’un schéma complet.

- Reproduire un schéma de coagulation simple à garder dans la poche de blouse (et dans le cerveau)

Page 8: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 La coagulation au sein de l’hémostase

HEMOSTASE : ensemble des mécanismes destinés à limiter les pertes sanguines au niveau d’une brèche vasculaire.

Vasoconstriction

Formation d’un clou plaquettaire(HEMOSTASE PRIMAIRE)

Formation d’un réseau de fibrine(COAGULATION PLASMATIQUE)

Brèche vasculaire

Dissolution du caillot de fibrine(FIBRINOLYSE)

Page 9: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 La coagulation au sein de l’hémostase

HEMOSTASE PRIMAIRE, COAGULATION PLASMATIQUE

Deux phénomènes en réalité:

- Simultanés et interdépendants,

- Localisés et régulés : éviter d’obstruer tout le vaisseau.

Page 10: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

• Quels sont les acteurs de la coagulation?

Page 11: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

• Les protéines de la coagulation:

– Les 12 facteurs de la coagulation– Le facteur tissulaire– Les inhibiteurs physiologiques

Page 12: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

Les 12 facteurs de coagulation : présentation

La plupart sont désignés par un chiffre romain: ex: Facteur II (FII)Sauf : prékallikréine, kininogène de haut poids moléculaire (KHPM)

S’ils sont activés, ils portent le suffixe « a » : ex: Facteur Xa (FXa)

Certains facteurs sont plus connus sous le nom de : - Fibrinogène (Facteur I)- Prothrombine (Facteur II)- Thrombine (Facteur IIa)

Page 13: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

Les 12 facteurs de coagulation : différentes catégories

- Les zymogènes- Les cofacteurs- Le substrat final (le fibrinogène)

Page 14: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

Les 12 facteurs de coagulation : différentes catégories

Les zymogènes (proenzymes)- Zymogènes de sérine protéases

La majorité des facteurs (II, VII, IX, X, XI, XII, prékallicréine)

ex : X (zymogène)Xa (serine protéase)

Sérine protéase = enzyme protéolytique

Page 15: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

Les 12 facteurs de coagulation : différentes catégories

Remarque : une exception :

Zymogène de transglutaminaseConcerne le facteur XIIITransglutaminase : enzyme qui établit des liaisons covalentes entre deux protéines.

Page 16: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

Les 12 facteurs de coagulation : différentes catégories

Les cofacteurs

- Facteur V, VIII +++ (et KHPM).- N’ont pas d’activité enzymatique.- Nécessitent une activation pour être cofacteur (Va, VIIIa).- Sans eux, les réactions enzymatiques sont très lentes.

Page 17: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

Les 12 facteurs de coagulation :

Le fibrinogène (Fg), substrat final- Protéine soluble- Transformé en fibrine (insoluble) par la thrombine

(facteur IIa)

Rem: le Fg a déjà joué un rôle dans l’hémostase primaire

Représentation(très) schématique du Fg

Page 18: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

Les 12 facteurs de coagulation : conditions d’activation

Comment sont activés les zymogènes ?

- Activation par protéolyse par une enzyme

- Nécessite la fixation de l’enzyme (une protéase) et du substrat (le zymogène) à une surface membranaire (plaquettes) riche en phospholipides chargés négativement.

- La présence d’un cofacteur accélère considérablement la réaction

?

Zymogène(Proenzyme)

Enzyme

II --------- > IIa

Page 19: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

Les 12 facteurs de coagulation : conditions d’activation

Xa IIa

AMINOPHOSPHOLIPIDES

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Ca2+

II

Ca2+

Page 20: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

Les 12 facteurs de coagulation : conditions d’activation

Va

Xa IIa

AMINOPHOSPHOLIPIDES

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Ca2+

II

Ca2+

Page 21: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

• Les protéines de la coagulation:

– Les 12 facteurs de la coagulation– Le facteur tissulaire– Les inhibiteurs physiologiques

Page 22: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

Le facteur tissulaire

Protéine membranaire (non plasmatique)Synthétisé par les cellules périvasculaires : fibroblastes

(adventice des vaisseaux)Mais séparé du sang par cellules endothélialesEnveloppe hémostatique autour des vaisseaux.

Page 23: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

Le facteur tissulaire

Facteurtissulaire

Le « démarreur », Le « détonateur »

VIIa

Page 24: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

• Les protéines de la coagulation:

– Les 12 facteurs de la coagulation– Le facteur tissulaire– Les inhibiteurs physiologiques

Page 25: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Les intervenants

Les inhibiteurs physiologiques

- L’antithrombine- Le système Protéine C/ Protéine S- Le TFPI (Tissue Factor Pathway inhibitor)

=> Régulateurs naturels de la coagulation(A suivre dans un prochain chapitre)

Page 26: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• Initiation et formation de thrombine• Amplification du processus• Phase contact• Formation du caillot de fibrine

Page 27: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• INITIATION

1) Facteur tissulaire (FT) mis en contact avec le sang circulant

- Fixe le facteur VII (FVII)- Autoactivation immédiate du VII : VIIa- Formation d’un complexe FT-VIIa

VIIa

Page 28: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIFT

Page 29: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIaFT

Page 30: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIaFT

Page 31: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

Le début d’une réaction en cascade

Page 32: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• INITIATION

2) Le complexe FT-VIIa active le facteur X fixé sur les surfaces membranaires

Page 33: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

X

FT

Page 34: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

Xa

FT

Page 35: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• INITIATION

3) Le facteur Xa est inclus dans un complexe :FXa + FVa + Phospholipides + Calcium

= le complexe prothrombinase

Ce complexe active le facteur II (prothrombine) en thrombine

Formation d’une petite quantité de thrombine (IIa)

Page 36: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

II

Xa

FT

V

Ca2+ PL

Complexe prothrombinase

Page 37: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

Xa

FT

V

Ca2+ PL

Complexe prothrombinase

ThrombineIIa

Page 38: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• INITIATION

« Voie du facteur tissulaire » anciennement appelée « voie exogène » ou « voie extrinsèque »

Quelques points de précisions: - La thrombine produite est en quantité trop réduite- Le facteur IXa (activé par le FT/VIIa) active également le facteur X

Page 39: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

ThrombineIIa

Xa

IXaFT

VIII

V

Page 40: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• Initiation et formation de thrombine• Amplification du processus• Phase contact• Formation du caillot de fibrine

Page 41: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• AMPLIFICATION

Phénomène d’autoamplification : Une petite quantité de thrombine active sa propre production.

Page 42: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• AMPLIFICATION

A) La thrombine active les plaquettes

- Permet le recrutement et l’agrégation de plaquettes.- Renforce le clou plaquettaire (hémostase primaire).- Permet l’exposition de phospholipides membranaires

nécessaires pour la fixation de facteurs et les réactions enzymatiques de la coagulation.

Page 43: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

ThrombineIIa

Xa

IXaFT

VIIIa

V

Plaquettes

Page 44: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• AMPLIFICATION

B) La thrombine active les cofacteurs

Permet l’activation des facteurs VIII et V- Le FVa forme un complexe avec le FXa- Le FVIIIa forme un complexe avec le FIXa

IX VXVIIIComplexe prothrombinaseComplexe ténase

Page 45: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• AMPLIFICATION

=> Accélération des réactions enzymatiques :- IXa/VIIIa accélère la formation du Xa- Xa/Va accélère la formation du IIa (thrombine)

Page 46: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

ThrombineIIa

Xa

Fibrinogène

IXaFT

VIIIa

V

Page 47: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

ThrombineIIa

Xa

Fibrinogène

IXaFT

VIIIa

Va

Page 48: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

ThrombineIIa

Xa

Fibrinogène

IXaFT

VIIIa

Va

Page 49: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• AMPLIFICATION

C) La thrombine active le facteur XI

Le facteur XIa active le facteur IXRenforce les réactions en chaîne décrites précédemment.

Page 50: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

ThrombineIIa

Xa

Fibrinogène

IXa

XIa

FT

VIII

V

Page 51: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• Initiation et formation de thrombine• Amplification du processus• Phase contact• Formation du caillot de fibrine

Page 52: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• PHASE CONTACT

Voie « endogène »

Autre voie d’activation du facteur XI et d’initiation de la coagulation

Voie accessoire : rôle mineur dans l’initiation de la coagulation

Page 53: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• PHASE CONTACT

« Contact » car contact de protéines plasmatique avec le sous-endothélium

Acteurs : - Facteur XII- Prékallikréine- KHPM (cofacteur)

Page 54: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• PHASE CONTACT

En quelques mots :Prékallikréine transformée en kallikréineLa kallikréine active le FXIILe FXIIa active le FXI, l’action est accélérée par le cofacteur KHPM

En pratique: - un déficit en facteur XII n’a pas de conséquence hémorragique- KHPM, Kallikréine : hémostase très spécialisée, peu explorée en pratique !

Page 55: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

ThrombineIIa

Xa

Fibrinogène

IXa

XIa

XIIa

FT

VIII

V

Page 56: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• Initiation et formation de thrombine• Amplification du processus• Phase contact• Formation du caillot de fibrine

Page 57: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• FORMATION DU CAILLOT DE FIBRINE

Génération explosive de thrombine :

=> Transforme le fibrinogène en fibrine

Le but : former un réseau de fibrine au sein du clou plaquettaire

Page 58: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

ThrombineIIa

Xa

Fibrine

IXa

XIa

XIIa

FT

VIIIa

Va

Page 59: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• FORMATION DU CAILLOT DE FIBRINE

Comment cela se passe en quelques mots :

1 - Protéolyse du fibrinogène : Formation de fibrinopeptides A et B et de monomères de fibrine

Page 60: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

+

Fibrinogène Monomères de fibrine

FibrinopeptidesA et B

ThrombineIIa

Page 61: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• FORMATION DU CAILLOT DE FIBRINE

2 - Polymérisation de la fibrine :Les monomères de fibrine s’apparient spontanément pour

former un polymère de fibrine soluble.

Page 62: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

Monomères de fibrine

Polymèresde fibrine

Page 63: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

• FORMATION DU CAILLOT DE FIBRINE

3 - Stabilisation de la fibrine

Stabilisation de la fibrine par le facteur XIIIaCrée des liaisons covalentes (transglutaminase)Stabilise le caillot : formation d’un réseau de fibrine très solide

Page 64: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

3 Les différentes étapes

Facteur XIIIa

Polymères de fibrine stabilisé

Page 65: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

ThrombineIIa

Xa

Fibrine

IXa

XIa

XIIa

FT

VIIIa

Va

XIIIa

Page 66: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

Thrombine IIa

Xa

Fibrinogène

IXa

XIa

XIIa

FT

VIIIa

Va

II

X

IX

XI

VII

FT

XII

Kallikréine

PKKHPM

Le schéma « usine à gaz »

Complexe prothrombinase

Complexe ténase

XIIIaPolymères de Fibrine

Monomères de fibrine

Page 67: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VII

Thrombine

X

Fibrinogène

IX

XI

XII

FT

VIII

V

Fibrine

Schéma « pratique » dans la poche de sa blouse…

Page 68: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Pour en revenir à nos britanniques …

Page 69: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

ThrombineIIa

Xa

Fibrine

IXa

XIa

XIIa

FT

VIIIa

Va

XIIIa

Page 70: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VIIa

ThrombineIIa

Xa

Fibrine

IXa

XIa

XIIa

FT

VIIIa

Va

XIIIa

HEMOPHILIE

Page 71: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Les points à retenir

- Forme un polymère de fibrine qui renforce le clou plaquettaire (formé par l’hémostase primaire).

- Activation par la voie du facteur tissulaire.- Formation d’une petite quantité de thrombine et

phénomène d’amplification.- Phase contact = voie endogène = voie accessoire.- La thrombine (IIa) transforme le fibrinogène en

fibrine.

La coagulation plasmatique

Page 72: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Les points à retenir

- Voie facteur tissulaire : VII- Voie phase contact : XII -> XI -> IX, VIII- Voie finale commune : X, V -> II -> Fg

- Déficit en facteur = possible tendance hémorragique

- Hémophilie A = déficit en F VIII.- Hémophilie B = déficit en F IX.

La coagulation plasmatique

Page 73: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Cours PCEM2

II Synthèse des protéines de la coagulation

Page 74: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Objectifs d’apprentissage

Après ce chapitre, vous serez capable de :

- Définir le rôle de l’hépatocyte dans la coagulation

- Définir le rôle de la vitamine K dans la coagulation

- Identifier les conséquences cliniques et thérapeutiques de ces connaissances physiologiques.

Page 75: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 Le foie

Les protéines plasmatiques de la coagulation sont toutes produites par l’hépatocyte (sauf TFPI)

Rôle clé du foie dans le maintien de l’hémostase

Rem : le FVIII est également produit par la rate et le poumon

Page 76: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 Le foie

Conséquences cliniques:

L’insuffisance hépatocellulaire (IHC)

déficit de synthèse de protéines de coagulation

risque hémorragique

Page 77: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 La vitamine K

Vitamine liposoluble :

- apportée par l’alimentation : légumes verts (choux) …- synthétisée par la flore bactérienne intestinale

Absorption intestinale

Atteint le foie : - subit une oxydo-réduction- la forme réduite de la vitamine K sert de cofacteur à une

réaction de carboxylation.

Page 78: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 La vitamine K

La carboxylase permet la modification post-traductionnelle de protéines de la coagulation synthétisées par le foie.

Modifications indispensables pour être actives biologiquement.

Peuvent alors se fixer à phospholipides membranaires.

Ca2+

II XCa2+

Page 79: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Moyen mnémotechnique …

Protéines « vitamine K-dépendantes »

A connaître par cœur !

1972 : 10 – 9 – 7 - 2

- Facteur X

- Facteur IX

- Facteur VII

- Facteur II

mais aussi…

- Protéine C

- Protéine S

Page 80: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 La vitamine K

Conséquences cliniques:

Page 81: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 La vitamine K

Conséquences cliniques:

Les antagonistes de la vitamine K = anti-vitamines K = AVK

Bloquent le cycle d’oxydoréduction de la vitamine K Empêchent la carboxylation des facteurs vitamine K

dépendants Ces facteurs ne peuvent plus se fixer au phospholipides Ne sont plus fonctionnels

Effet anticoagulantEx: traitement de phlébite (Thrombose veineuse profonde)

Page 82: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Les points à retenir

- Insuffisance hépatocellulaire = déficit de synthèse en protéines de coagulation = risque hémorragique.

- Traitement par AVK : diminution des facteurs X, IX, VII et II

- AVK : ne touche pas le facteur V.- AVK = fluidification du sang mais risque

hémorragique.

La coagulation plasmatique

Page 83: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Cours PCEM2

III Contrôle de la coagulation

Page 84: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Objectifs d’apprentissage

Après ce chapitre, vous serez capable de :

- Énumérer les principaux inhibiteurs de la coagulation.

- Décrire leurs actions au sein du schéma de la coagulation.

- Identifier l’intérêt clinique pratique de ces connaissances.

- Décrire l’action de l’héparine.

Page 85: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

L’extension de la coagulation est limitée par des inhibiteurs physiologiques.

- L’antithrombine.- Le système Protéine C/ Protéine S.- Le TFPI (Tissue Factor Pathway inhibitor).

Page 86: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 L’antithrombine

Protéine synthétisée par le foie

Deux sites de liaison :

- Facteurs de coagulation- Héparane-sulfates

Page 87: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 L’antithrombine

1) L’AT se lie à des facteurs de coagulation

Inhibe les facteurs à distance de l’amas plaquettaire=> Sérine protéase

- Thrombine (« anti-thrombine ») : anti-IIa +++- Facteur Xa : anti Xa- mais aussi: IXa XIa XIIa

Complexe AT-facteur formé = irréversible

Page 88: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VII

Thrombine

Xa

Fibrinogène

IXa

XIa

XIIa

FT

VIIIa

Va

Fibrine

CIBLES DE L’ANTITHROMBINE= les ENZYMES

Page 89: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 L’antithrombine

2) L’AT se lie à des héparane-sulfates

Héparane-sulfates : Polysaccharides présents sur la paroi vasculaire

L’AT se fixe sur une séquence pentasaccharidique Changement de conformation de l’AT L’action inhibitrice de l’AT sur les facteurs devient puissante

et immédiate

Page 90: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 L’antithrombine

ENDOTHELIUM

ENDOTHELIUM

Caillot

AT

XaHéparane sulfate

Page 91: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 L’antithrombine

ENDOTHELIUM

ENDOTHELIUM

Caillot

AT

XaFoie

Page 92: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 L’antithrombine

ENDOTHELIUM

AT

Xa

Séquence pentasaccharidique

Page 93: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 L’antithrombine

ENDOTHELIUM

AT

Xa

AT

IIaSite de liaisonau FIIa

Page 94: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 L’antithrombine

Page 95: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 L’antithrombine

Application pratique : les héparines

Constituées de chaines de polysaccharidesAnalogues des héparane-sulfates

Liaison à l’AT :=> Changement de conformation Accélère l’inactivation des facteurs Effet anticoagulant

Page 96: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

1 L’antithrombine

AT

Xa

AT

IIa

AT

Xa

HNFHéparine non fractionnée

HBPMHéparine de bas poids moléculaire

=> Anti IIa et anti Xa => Anti Xa

Page 97: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Le système protéine C / protéine S

1) Activation de la protéine C

- La thrombine se fixe à la thrombomoduline (récepteur membranaire)

- La thrombine devient activateur de la protéine C.

- La protéine C se fixe au récepteur EPCR- La protéine C est activée (Protéine C activée = PCa) par le

complexe thrombine-thrombomoduline

Page 98: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Le système protéine C / protéine S

ENDOTHELIUM

EPCRThrombomoduline

IIa

a

Page 99: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

2 Le système protéine C / protéine S

2) Action de la protéine C activée

La PCa inactive les cofacteurs :Va et VIIIa- Inactivation par protéolyse.- Donc ralentissement de la synthèse de thrombine.

La protéine S est cofacteur de la protéine C.

Action de ces protéines à la surface des phospholipides membranaires

a

Page 100: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

VII

Thrombine

X

Fibrinogène

IX

XI

XII

FT

VIIIa

Va

Fibrine

CIBLES DE LA PROTEINE C = les cofacteursa

Page 101: Cours PCEM2 Hémostase 21/03/2012 François Grand AHU, Pôle Biologie, Laboratoire d Hémostase frgrand@chu-angers.fr.

Les points à retenir

- L’antithrombine (AT) inhibe de façon irréversible certains facteurs de coagulation : anticoagulant

- Effet anti-IIa (anti«thrombine »), anti Xa- Fixation de l’AT aux héparane sulfates :

accélération de l’action de l’AT- Héparines = analogues des héparane sulfates =

anticoagulants- La PC activée travaille avec la protéine S pour

inhiber les cofacteurs Va et VIIIa- Déficit en AT, PC, PS : tendance à la thrombose

La coagulation plasmatique