Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille Médecin...
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Dr S. AlfandariInfectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU LilleMédecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing
Dr S. AlfandariInfectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU LilleMédecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing
Infections fongiques invasives en 2010
Généralités
Prophylaxie
Probabiliste/Empirique
Prémptif/Curatif
5/11/095/11/09
Populations à risque
Critères d’hôtes EORTC/MSG 2008 Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j Allogreffes de CSH Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans
les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath)
Déficit immunitaire constitutionnel
De Pauw, et al., CID 2008
Facteurs de risque d’aspergillose Neutropénie profonde et prolongée Corticothérapie CMV Environnement Allogreffe de CSH / maladie du greffon
Types de greffe : conditionnement• Allogreffe conventionnelle• Allogreffe à conditionnement réduit
Sources cellulaires• Moelle osseuse• Cellules souches périphériques• Sang placentaire
Transplantés d’organes solides
Facteurs de risque de candidoses invasives KT veineux central +/- alimentation parentérale Antibiothérapie à large spectre Mucite Longue durée de la neutropénie En hématologie
Colonisation à Candida sp. (> 10 colonies et > 2sites) Patients allogreffés
Bactériémie, infection à CMV, technique de greffe, utilisation d’antiviraux à large spectre
Transplantation hépatique Technique chirurgicale (cholédoco-jéjunostomie), ré-
intervention, infection à CMV Patients VIH
Taux de CD4
Risque fongique & littérature:
Estimation du risque très variable 2 à 40%
Etudes souvent inhomogènes Tumeurs solides, LNH, MM, LLC, LAM, LAL,
SMD, GCSH Traitements hétérogènes à comparateurs
variables Abstention Placebo Topique Molécule systémique
1758
155 (9%)
109 (6%)
21 (1%)
808
9 (1%)
15 (2%)
9 (1%)
Aspergilloses
Candidémies
Pneumocystose
37
4 (11%)
9 (25%)
2 (5%)
Allo BMTAllo BMT Auto BMTAuto BMT ChimioChimio
2592 épisodes d’aplasies (1766 pts)- 301 infections fongiques systémiques (17% des pts)
- 33 pneumocystoses
Diaposive: D Caillot
1988 - 2004 Hémato - CHU Dijon
Candidémies au CHU de Lille
1993-2003: 430 candidémies (~0,04% des admissions) 0,1% des hémocultures (vs 11% pour les bactériémies) Origine:
Réanimation (36%) Chirurgie (20%) Oncologie (13%) HGE (6%) Hématologie (6%) soit 26 = 2 à 3 / an Pédiatrie (5%)
Espèces
Sendid et al. BMC ID 2006
Ensemble CHRU Onco-hématoC. albicans: 61% 32%
C. glabrata: 15% 16%C. tropicalis: 9% 24%C. krusei <4% 12%
IFI aux MdS
0
2
4
6
8
10
12
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Aspergilloses
Candidémies
Evolution des IFI
Chamilos et al, Haematologica 2006
N (%) 89-93 94-98 99-03
Toutes IFI 147 (32) 85(30) 82(31)
Aspergilloses 73(16) 54(19) 51(19)
Zygomycetes 4(1) 10(4) 8(3)
Fusarium 4 (1) 2 (1) 4 (1)
Marr CID 02;34:909-17Marr CID 02;34:909-17
Zygomycètes
Fusarium sp
Scedosporium sp
APIAPILille: Zygomycoses
2 en 2005
1 en 2009
Fusarium
1 en 2001
Lille: Zygomycoses
2 en 2005
1 en 2009
Fusarium
1 en 2001
Moisissures (hors Aspergillus) après alloBMT 1985-1999
Gravité des IFI:
Forte létalité des aspergilloses: Lin CID 2001
Revue de 50 études 941 patients Mortalité globale = 58% Mais publi entre 1995 et 1999
Séries depuis nouveaux antifongiques Etudes randomisées
• Vori: Herbrecht NEJM 2002: 29%• Amb-L: Cornely CID 2007: 28%
Séries de patients• Caillot JCO 2001: 19%
Mortalité à 3 mois de l’aspergillose:
54%
21%
10%
0%
25%
50%
75%
avant 92 1992-2000 2001-2008
Itraco (92)AmB-L(97)
CandinesTriazoles
(> 2000)
Ampho B(1956)
P=0.01P=0.06
P=0.0001
Données D CaillotDonnées D CaillotNivoix CID 2008;47:1176–1184
Toutes population ID (n=289)Toutes population ID (n=289) Hématologie (n= 172)Hématologie (n= 172)
Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG) ELISA: Platelia Ag® ++/ Pastorex® Fungitell ® (Wako, CapeCOD…)
Dans le sérum: 0.5 ng/ml 2-3 fois/semaine (Oncohématologie) 1 fois/semaine (greffe)
Seuil sérique variable 60-80 pg/ml
1 GM+ dans sérum ou LBA 1 BG + dans le sérum
= Critère mycologique d’AI (De Pauw 2008)
AI (Aspergillus, Penicillium) MI panfongique (Candida, P. jiroveci, Fusarium SAUF Cryptococcus et zygomycètes, Odabasi 2004, Persat 2008, Wheat L 2009 )
Sensibilité de 78-93% ; Spécificité 77-92% au seuil de 80 pg/ml BG>>M et BG>GM ; Pas/Peu réactions croisées avec ATB (Pickering 2005; Persat 2008)
Ag circulant
Diapo L DelhaesDiapo L Delhaes
Faux + : BG d’origine environnementale (cellulose) Hémodialyse, Chirurgie, Ig+++ (Hope 2005; Marty 2008, Persat 2008), infections bactériennes (Pickering 2005)
Faux - : rapporté sous échinocandine (Persat, 2008), certaines espèces de candida (Ostrosky-Zeichner 2005)
Place du test : 1 GM>0.5 ng/ml (sérum + LBA) 1 BG + (sérum) = Critère mycologique d’AI probable
Place dans autre prélèvement (LCR) ? Incidence des faux + ?
Coût++ (± 4€ / test) <<<< Coût++++ (± 7€ / test)
Faux + : GM alimentaire, ATB fabriquées à base de Pénicillium (PIP, TAZ, AMCL = Pénicilline semi-synthétique Znadijk 2008)
Faux - : rapporté, spécifique de souche, sous ATF
GM = famille de molécules d’expression variable +++ (Morelle 2005)
Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG)
Diapo L DelhaesDiapo L Delhaes
Diagnostic des candidémies
Galacto-mannaneAntigène: sensibilité: 53% (24/45)Anticorps: 44% 2 tests combinés: 69%. Mais si limitation à ceux prélevés avant
la première hémoculture positive:• 18/45 positifs, soit “sensibilité” = 40%.
Yera et al. EJCMID 2001
Diagnostic des candidémies
-D-Glucan Candidémies (non neutropénique):
• Sens: 97% - spec: 93% Toutes IFI (neutropénique)
• VPN: 100%
Odabasi et al. CID 2004
Antifongiques systémiques:
Polyènes Amphotéricine B déoxycholate (fungizone) Ambisome
Pyrimidiques 5FC
Echinocandines Caspofungine Micafungine Anidulafungine
Azolés Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole
Spectre antifongique
Polyènes Fluco Itra Vorico Posaco Candines
C. albicans + + + + + +C. krusei + - +/- + + +C. glabrata + +/- +/- + + +Cryptocoque + + + + + -Aspergillus spp + - + + + +Zygomycetes + - - - + -Fusarium spp + - - +/- +/- -
Traitement des IFI
Basé sur:
- Grands essais
- Recos internationales (IDSA / ECIL)
- Ecologie locale
Principe de la prophylaxie
Donner un traitement A un patient non infecté Pour qu’il ne développe pas une infection
Nécessite de déterminer Fréquence de l’évènement Gravité de l’évènement Difficulté de traitement de la pathologie Efficacité de la prophylaxie Effets adverses de la prophylaxie
McQuay Ann Intern Med 1997;126:712-720 McQuay Ann Intern Med 1997;126:712-720
Objectifs de la prophylaxie
Objectifs prophylaxie primaire Diminution TT probabilistes (baisse globale
consommation AF) Diminution IFI prouvées et probables Amélioration survie sans IFI Amélioration survie globale
Objectifs prophylaxie secondaire Poursuite calendrier chimio Réalisation greffe malgré API Diminution risque API en post greffe
Des périodes à risque différent
Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID
Conditionnement Prise de greffe
500 PNN
Meta analyse prophylaxie: Diminution mortalité IFI
Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489
Mais, quelles études ? Méta-analyse 64 essais randomisés 44 avec données de mortalité
13 Fluconazole (RR: 0,49) 3 Itraconazole cp (RR: 1) 4 itra sol (RR: 0,44) 2 Fungizone iv (RR: 0,26) 3 Ambisome (RR: 0,29) 3 Ketoconazole vs pcb (RR: 6.3) 5 Kétoconazole vs topiques (RR 0.71) 6 Nouveaux AF
12 depuis 2004 (tt curatifs efficaces) dont 5 Fluco = itra ou mica 2 Itra = caspo ou vori 1 fluco = abstention ou placebo 2 vori ou LAMB > abstention ou placebo 2 Posa > Fluco/itra
Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489
Patients
Prouvée/probable IFI
Aspergillose invasive
Décès « fongiques »Décès toutes causes
Posaco (200 x3)
304
2%
1%
2%16%
Fluco ou Itra
298
8%
7%
5%22%
P
-
0.0009
0.0001
0.0120,048
Randomisée – non aveugleEvaluation à J100
Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD
Médiane de traitement/posaco: 23 j
Fréquence des effets indésirables comparable
Cornely NEJM 2007; 356: 348-59
Prophylaxie LAM et SMD: Analyse critique
Pas de données sur traitement d’air/environnement Pas en aveugle pour les investigateurs Sélection de patients pouvant prendre une drogue PO Létalité plus élevée qu’attendue
5% dans le groupe contrôle (16/25 IFI, soit 64%) < 1% et < 20% respectivement au CHRU dans cette
population Pas de données sur suivi TDM/tt curatif sur breakthrough Risque/efficacité relatif induction/conso pas précisé
Cornely NEJM 2007; 356: 348-59
Patients
Prouvée/probable IFI
Aspergillose invasive
Décès « fongiques »Décès toutes causes
Posaco (200 x3)
301
5.3%
2.3%
1%25%
Fluco
299
9%
7%
4%28%
P
-
0.07
0.006
0.046NS
Ullmann NEJM 2007, 356 : 335-347.
Evaluation à J112 post tt
Prophylaxie: Allogreffe et GVH
85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie
Médiane de traitement/posaco: 111 j
Fréquence des effets indésirables comparable
Effets adverses des prophylaxies Effets secondaires « classiques »
Acceptables Fausse efficacité
Malabsorption• Nécessité dosages sériques
Retard au diagnostic/traitement des breakthrough
Résistance Résistance de souches initialement sensibles Sélection d’espèces résistantes
Résistance aux azolés
Pays BasItra-R apparue en 1999
• de 1,7 à 6%/an
Royaume uni519 isolats5% itra-R en
• 65% vori-R• 74% posa-R
Howard EID 2009;15:1068-76.Howard EID 2009;15:1068-76.
Snelders PLoS Med 2008;5:e219. Snelders PLoS Med 2008;5:e219.
Triazolés et dosages sériques
Voriconazole Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique
• Polymorphisme gene codant pour l’enzyme métabolisant le vori
• Sous dosage de la poso fixe PO pour les patients > 50Kg
• Absorption digestive variable pour le posa Explication d’échecs Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie Corrélation taux sérique et échec/toxicité
• Vorico: Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine
Pascual et al. CID 2008; 46:201–11
Andes AAC 2009;53:24-34.
Triazolés et dosages sériques
PosacoAbsorption diminuée si GVHD, diarrhée,
muciteObjectif: > 07 mg/l
Krishna Pharmacotherapy 2007;27:1627-36
Source FDA
GCSH
LAM/SMD
Walsh CID 207;44:2-12
Recos prophylaxie Lille 2010
Allogreffe de moelle Conditionnement à prise de greffe: Fluco: 400 mg/j GVH & > 1 mg/kg CTCD (4 sem post CTCD/GVH): Posaco: 200 mg/8h
• Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV si taux bas/echec/effet 2nd posa LAM/SMD
Induction au stérile: pas de prophylaxie (hors protocole) Induction hors stérile ou rechute/rattrapage: Posaco: 200 mg/8h
• o Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV Tenir compte des prophylaxies pour les
Décisions de TT probabiliste : pas systématique si taux efficace Choix de la molécule en TT probabiliste ou curatif : pas de vorico si posaco
ou vorico en prophylaxie Prophylaxie secondaire
ATCD aspergillose:Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV
Traitement probabiliste
Fièvre au cours des neutropénies Fièvre microbiologiquement documentée
• Documentation microbiologique
• Prélèvement de bonne qualité
Fièvre cliniquement documentée• Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site
Fièvre d’origine inconnue• Autres fièvres
• i.e.
• L’examen clinique n’oriente pas
• L’imagerie est normale
• Les prélèvements ne poussent pas
Traitement probabiliste
3 essais de bonne qualité Ampho B (0.6 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg):
• 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99 Vorico (8 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg):
• 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02 Caspo (70/50mg) vs AMB-L (3 mg/kg):
• 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04 Score composite
Survie 7 jours après début AF Apyrexie obtenue Pas d’arrêt de TT pour toxicité ou inefficacité TT efficace d’une mycose documentée à l’initiation du TT Pas d’émergence d’une mycose documentée sous TT ou
dans les 7 jours suivant la fin du TT
Score composite peu clair
? ?
Recos probabiliste Lille 2010
Critère de mise en route Fièvre à 72h d’ATB large spectre & 7 jours < 500 PNN/mm3 OU Fièvre débutant après 10 jours e < 500 PNN/mm3 OU Antigénémie >0,7
Traitement Choix prioritaire : Ambisome 3mg/kg/j Autre choix : Caspo (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70mg/j si >80 kg) Si impossible: vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h PAS DE BITHERAPIE
Critères d’arret Patient apyrétique ou autre cause d’hyperthermie (bactériémie…) ET Scanner thoracique en coupes fines n’étant pas en faveur d’une AI ET Après concertation avec un expert o (également scanner cérébral ou sinusien normal si il y avait des signes
d’appel clinique)
Traitement préemptif et documenté Préemptif
Imagerie évocatrice mais pas de documentation mycologique
• Aspergilloses « possibles » Documenté
Imagerie évocatrice et documentation mycologique
• Aspergilloses « probables »: Ag• Aspergilloses « prouvées »: histologie
Les traitements préemptifs….
Documenté:
- Infection clinique
et
- Microbiologie +
Prophylaxie:
- Pas d’infection
et
- Pas de Microbiologie
Probabiliste:
- Neutropénie fébrile
- +/- critère mycologique « faible »
Préemptif CMV:
- Pas d’infection
et
- AgPP65/PCR +
Préemptif fongique:
- Infection foyer clinique/TDM
et
- Mycologie -
Aspergillose invasiveSurvie à la 12e semaine
Herbrecht R. N Engl J Med 2002.p=0,002
Taux de succès global à la 12e semaine (MITT)
IC95 [10,4 % - 32,9 %]
Voriconazole : Etude randomisée Herbrecht et al. New Eng J Med; 2002; 6: 408-15
HémopathiesAllogreffeNeutropéniePneumonieAspergilloses
Réponse fin TT
Survie à 12 semaines
93%16%
71 - 91%92%96%
50%
72%
Ambi 3(n = 107)
93%19%
76 - 89%89%97%
46%
59%
Ambi 10(n = 94)
Cornely et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: 1289-971
Etude Ambiload Ambisome (3 vs 10) mg/kg/j 14 j puis Ambi 3
Caillot et al. Cancer 2007
Essai « combistrat » Prospectif randomisé ouvert30 patients hémato + API
prouvées/probables1ère ligne
Ambisome 3 + Caspo vs Ambisome 10 Durée TT = 18 et 17 jours Relais par Vorico le + souvent
Caillot et al. Cancer 2007
27%
80%
67%
100%
0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%
Réponse S12 (p=0.028)
Survie S12 (NS)
L-AmB+C
L-AmB
Essai NCT00531479
Essai randomisé contrôlé double aveugle Vorico vs vorico + anidulafungine
Hémopathie maligne ou greffe de moelle 1ère ligne Prouvées probables ou possibles Critère principal: mortalité toutes causes à S6 des
API prouvées ou probables. 159 centres: 12 en France dont 4 ouverts Début mai 2008 Fin estimée: décembre 2010
Recos documenté Lille 2010
Première ligne Voriconazole (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4
mg/kg/12h Ambisome 3 mg/kg/j, en particulier si patient sous
prophylaxie azolés Si impossible: caspo (Cancidas ®) voire posaconazole
200 mg/6h Associations
Aspergillose pulmonaire invasive : • lésions multiples et de grande taille ET/OU extensives à J8 de
TT
Recos documenté Lille 2010
Autres éléments du traitement Dosages vorico et posaco SYSTEMATIQUES à J5-7 Avis chirurgical
• Lésions proches axe vasculaire, endocarde, hémoptysies, 1 lésion prégreffe
Réduction de l’immunosuppression: CTCD TDM fréquents /8j min
• /2-3j si lésion volumineuse, proche axe vasculaire et remontée PNN Autres localisations : (cérébrales, osseuses, endocarditiques) :
• Demander un avis spécialisé Durée
• régression/calcification des anomalies TDM, correction de l’anomalie immuno.
Surveiller antigénémie aspergillaire 2 à 3 x / semaine
Fièvre après 10 jours d’aplasie ou Ag > seuil
EF persistant(3 à 5 j après)
Non informatif
RéponseTT > 3 mois
Echec BithérapieBithérapie
Scannersde contrôle
+/- ChirurgieMonothérapie(Vori ou Ambi)Monothérapie(Vori ou Ambi)
LBA (Direct/Culture/Ag)
Ag sg 1/jBDGlucane
API probableAPI probable
Biopsie API certaineAPI certaine
Halo ou nodules
API possibleAPI possible
Adapté de D CaillotAdapté de D Caillot
API: Stratégie diagnostique si aplasie profonde (PNN < 100 & > 10-15 j) ou allogreffe CSH
Ambi ou caspo + Scan tho
Candidémies Lille 2010
Avant identification de la souche Choix prioritaires :
• Caspo (Cancidas ®) : 70 mg J1 puis 50mg/j (ou 70 mg/j si > 80 kg)
• Ambisome® 3 mg/kg/j Adaptation selon l’identification de la souche
C.albicans Fluco (Triflucan®) 12 mg/kg/j J1 puis 6 mg/kg/j
C.glabrata: Caspo ou Ambisome C.parapsilosis: Fluco ou Ambisome C. krusei: Caspo ou Ambisome ou Vorico (Vfend®) IV : 6
mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h
Candidoses hépato-spléniques Clinique
Fièvre inexpliquée chez le neutropénique avec leucémie aiguë + bilans normaux
Rémission et remontée des neutrophiles Persistance fièvre + anorexie + amaigrissement Douleur hypocondre droit Hépato ou splénomégalie (~ 50 %) Parfois prédominance de l'atteinte splénique Elévation des phosphatases alcalines
Candidoses hépato-spléniques
Lésions apparaissant en sortie d’aplasie, CHS prouvée: Histologie ou culture hépatique ou splénique positive. CHS probable:
• Petites lésion arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate après une candidémie dans les 2 semaines précédentes ET
• Un critère mycologique (par exemple : B-d glucane) CHS possible :
• Petites lésions arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate Traitement
Corticoides : 0,6 mg/kg/j – 3 mois Un (seul) antifongique
Legrand et al, CID 2008;46:696-702.
Apyrexie Disparition SI Normalisation imagerie
Legrand 4,5 j 14,4 j 107 j
Littérature 4 sem 4,4 mois 100 j
Conclusions
Evolution rapide des recommandations Surveiller l’écologie
Pathogènes émergents Doser les azolés ! Il y a plus de bactériémies à Pyo et à
BLSE qu’à Candida