DIRECTIVES POUR LE TRAITEMENT DU PALUDISME · Un accès palustre comportant un épisode de coma...

D I R E C T I V E SP O U R L E T R A I T E M E N T D U P A L U D I S M E

Directives pour le traitement du paludisme

Direc t ives pour l e t rai tement du paludi sme

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© Organisation mondiale de la Santé, 2006

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Directives pour le traitement du paludisme/Organisation mondiale de la Santé

Titre courant : Directives OMS pour le traitement du paludisme

1. Paludisme – traitement médicamenteux. 2. Paludisme – diagnostic. 3.Antipaludiques – administration et posologie. 4. Chimiothérapie, Combinaison.5. Lignes directrices. I. Titre. II. Titre : Directives OMS pour le traitement dupaludisme.

ISBN 92 4 154694 8 (Classification NLM : WC 770)ISBN 978 92 4 154694 2

WHO/HTM/MAL/2006.1108

Glossaire v

Abréviations ix

1. Introduction 11.1 Généralités 11.2 Objectifs et public cible 21.3 Méthodes utilisées pour élaborer les lignes directrices

et recommandations 3

2. Tableau clinique de la maladie 6

3. Objectifs du traitement 83.1 Paludisme simple 83.2 Paludisme grave 8

4. Diagnostic du paludisme 94.1 Diagnostic clinique 94.2 Diagnostic parasitologique 104.3 Zones de transmission faible à modérée et/ou instable 114.4 Zones de forte transmission stable 124.5 Identification des espèces plasmodiales 124.6 Lors d’épidemies ou dans des situations d’urgence complexes 13

5. Résistance aux antipaludiques 145.1 Conséquences de la résistance 145.2 Répartition mondiale de la résistance 145.3 Evaluation de la résistance 15

6. Politique de traitement du paludisme 166.1 Evaluation de l’efficacité thérapeutique in vivo 166.2 Critères régissant les changements de la politique de traitement

du paludisme 17

7. Traitement du paludisme simple à P. falciparum 197.1 Evaluation 197.2 Combinaisons thérapeutiques antipaludiques 197.3 Choix des combinaisons thérapeutiques antipaludiques

à base d’artémisinine (CTA) 247.4 Aspects pratiques du traitement avec les CTA recommandées 277.5 Pratiques de traitement erronées 317.6 Autres aspects de la prise en charge clinique 327.7 Aspects opérationnels liés à la gestion du traitement 347.8 Prise en charge des échecs thérapeutiques 367.9 Traitement applicable à des populations spécifiques

dans des situations particulières 387.10 Pathologies coexistantes 45

Sommaire

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8. Traitement du paludisme grave à P. falciparum 498.1 Définition 498.2 Objectifs du traitement 498.3 Evaluation clinique 508.4 Traitement antipaludique spécifique 518.5 Aspects pratiques du traitement 568.6 Poursuite du traitement 588.7 Options pour le traitement pré-transfert du malade 598.8 Traitement adjuvant 618.9 Soins de soutien continus 638.10 Autres aspects de la prise en charge clinique 648.11 Traitement pendant la grossesse 698.12 Prise en charge dans les situations d’épidémie 708.13 Hyperparasitémie 71

9. Traitement du paludisme à P. vivax, P. ovale et P. malariae 749.1 Diagnostic 749.2 Sensibilité de P. vivax, P. ovale et P. malariae aux antipaludiques 759.3 Traitement du paludisme simple à P. vivax 769.4 Traitement du paludisme grave à P. vivax 789.5 Traitement du paludisme à P. ovale et P. malariae 799.6 Surveillance de l’efficacité thérapeutique dans le paludisme à P. vivax 79

10. Infestations palustres mixtes 80

11. Situations d’urgence complexes et épidémies 8111.1 Diagnostic 8111.2 Recours aux tests de diagnostic rapide en cas d’épidémie 8211.3 Prise en charge du paludisme simple en cas d’épidémie 8211.4 Régions exposées aux épidémies mixtes de paludisme

à P. falciparum/P. vivax 8311.5 Recours aux gamétocytocides pour réduire la transmission 8311.6 Traitement anti-revivescence lors des épidémies de paludisme à P. vivax 8411.7 Traitement de masse 84

AnnexesAnnex 1. Processus d’élaboration des lignes directrices 89Annex 2. Adaptation des Lignes directrices de l’OMS pour le traitement

du paludisme dans les pays 95Annex 3. Pharmacologie des antipaludiques 101Annex 4. Antipaludiques et transmission du paludisme 151Annex 5. Diagnostic du paludisme 165Annex 6. Résistance aux antipaludiques 175Annex 7. Paludisme simple à P. falciparum 209Annex 8. Traitement du paludisme et VIH/SIDA 223Annex 9. Traitement du paludisme grave à P. falciparum 233Annex 10.Traitement des infestations à P. vivax, P. ovale et P. malariae 253

Gloss ire

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GLOSSAIRE

Anémie sévère. Taux d’hémoglobine <5 g/100 ml.

Combinaison thérapeutique. Association d’au moins deux antipaludiquesappartenant à des classes thérapeutiques différentes et dont les mécanismesd’action ne sont pas liés.

Combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (CTA). Associationd’artémisinine ou de l’un de ses dérivés avec un ou plusieurs antipaludiquesappartenant à une classe thérapeutique différente.

Cycle asexué. Cycle évolutif de la plasmodie dans les hématies de l’hôte(développement endoérythrocytaire) depuis l’invasion des mérozoïtes jusqu’àla rupture des schizontes (mérozoïte → stade annulaire → trophozoïte → schizonte→ mérozoïtes). La durée de ce cycle est d’environ 48 heures chez Plasmodiumfalciparum, P. ovale et P. vivax, et 72 h chez P. malariae.

Développement pré-érythrocytaire. Cycle évolutif de la plasmodie lorsqu’ellepénètre pour la première fois chez l’hôte. Une fois inoculés à l’homme par lafemelle de l’anophèle, les sporozoïtes envahissent les cellules du parenchymehépatique et se multiplient dans les hépatocytes pendant 5 à 12 jours, formantdes schizontes hépatiques. Ceux-ci éclatent ensuite libérant dans la circulationsanguine des mérozoïtes qui vont par la suite envahir les érythrocytes.

Gamétocytes. Stades sexués des plasmodies présents dans les hématies del’hôte, qui sont infectants pour l’anophèle.

Guérison. Disparition des symptômes et élimination des plasmodies asexuéesau stade de devéloppement sanguin qui ont conduit le malade ou la personnequi s’occupe de lui à recourir aux soins.

Guérison radicale. Ne s’applique qu’aux infestations à P. vivax et P. ovale etenglobe la guérison telle qu’elle est définie plus haut, plus la prévention desrechutes.

Hypnozoïtes. Formes hépatiques persistantes de P. vivax et P. ovale quirestent à l’état dormant dans les hépatocytes de l’hôte pendant un laps detemps déterminé (3 à 45 semaines) avant de parvenir à maturité sous laforme de schizontes hépatiques. Ces derniers éclatent ensuite libérant desmérozoïtes qui infestent les hématies. Ce sont les hypnozoïtes qui sont àl’origine des rechutes.


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Intensité de la transmission. Intensité de la transmission du paludismemesurée par la fréquence avec laquelle les gens vivant dans une régiondonnée sont piqués par des anophèles porteurs de sporozoïtes. Elle estsouvent exprimée sous la forme du taux annuel d’inoculation entomologique(TIE), qui correspond au nombre d’inoculations de sporozoïtes subies par unepersonne en un an.

Mérozoïtes. Formes parasitaires libérées dans la circulation sanguine del’hôte lorsqu’un schizonte érythrocytaire ou hépatique éclate. Elles envahissentensuite les hématies.

Monothérapie. Traitement antipaludique avec un seul médicament (soit uncomposé actif unique, soit une association synergique de deux composés dontles mécanismes d’action sont liés).

Neuropaludisme. Paludisme grave à P. falciparum accompagné d’un coma(échelle de Glasgow <11, échelle de Blantyre <3). Un accès palustre comportantun épisode de coma durant plus de 30 minutes à la suite d’une crise convulsiveest considéré comme un accès de neuropaludisme.

Paludisme grave à P. falciparum. Paludisme à P. falciparum aigu, accompagnéde signes de gravité et/ou d’un dysfonctionnement des organes vitaux.

Paludisme simple. Infestation symptomatique accompagnée d’une parasitémiepalustre sans signe de gravité ni dysfonctionnement des organes vitaux.

Parasitémie asexuée. Présence dans les hématies de l’hôte de formesasexuées. Le degré de parasitémie asexuée peut être exprimé de différentesfaçons : par le pourcentage d’hématies infestées, par le nombre d’hématiesinfestées par unité de volume de sang, par le nombre de formes asexuéesobservées dans un champ microscopique lors de l’examen à fort grossissementd’une goutte épaisse, ou par le nombre de formes asexuées observées pour200 à 1000 leucocytes lors de l’examen à fort grossissement d’une goutteépaisse.

Pharmacorésistance. Sensibilité réduite d’un agent pathogène à unmédicament. L’OMS définit la résistance aux antipaludiques comme la capacitéd’une souche plasmodiale à survivre et/ou à se reproduire malgrél’administration et l’absorption d’un médicament donné à des doses égales– ou supérieures – à celles recommandées mais s’inscrivant dans les limitestolérées par le sujet, sous réserve que la forme du médicament actif contre laplasmodie puisse atteindre cette dernière ou l’hématie infestée pendant la duréenécessaire pour agir normalement. La résistance aux antipaludiques survient

Glossaire

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par suite de la sélection de plasmodies porteuses de mutations génétiquesou d’amplifications géniques qui leur confèrent une sensibilité réduite.

Pigment malarique (hémozoïne). Pigment granulaire brun formé par lesplasmodies qui est un sous-produit du catabolisme de l’hémoglobine. Cepigment est visible chez les trophozoïtes et les schizontes parvenus à maturité.

Plasmodium. Genre de protozoaires parasitant le sang des vertébrés (hémato-zoaires) qui comprend les agents responsables du paludisme. Plasmodiumfalciparum, P. malariae, P. ovale et P. vivax provoquent des accès palustres chezl’homme.

Pression médicamenteuse de sélection. La résistance aux antipaludiquesapparaît et se propage du fait de l’avantage sélectif que les plasmodiesrésistantes montrent sur le plan de la survie en présence des antipaludiquesauxquels elles sont résistantes. La pression médicamenteuse de sélection décritl’intensité et l’ampleur du phénomène de sélection ; dans une populationplasmodiale donnée exposée à des concentrations habituelles d’un anti-paludique, plus la proportion de parasites résistants est élevée, plus la pressionde sélection est importante.

Recrudescence. Récurrence d’une parasitémie asexuée après le traitement del’infestation, par les mêmes plasmodies que la première fois (dans les zonesd’endémie, elles sont désormais identifiées par génotypage moléculaire).Elle résulte d’une élimination incomplète de la parasitémie par le traitementet se distingue donc d’une rechute dans les infestations à P. vivax et P. ovale.

Récurrence. Récurrence d’une parasitémie asexuée faisant suite à un traitement.Elle peut être due à une recrudescence, à une rechute (dans les infestationsà P. vivax et P. ovale uniquement) ou à une nouvelle infestation.

Revivescence. Récurrence d’une parasitémie asexuée dans les accès palustresà P. vivax et P. ovale, due à la persistance des stades hépatiques. La revivescencese produit lorsque les stades érythrocytaires ont été éliminés mais qu’il restedes hypnozoïtes dans le foie et qu’ils parviennent à maturité formant desschizontes hépatiques. Au bout d’un laps de temps variable, mesuré ensemaines (souches tropicales) ou en mois (souches tempérées), les schizonteshépatiques éclatent et libèrent des mérozoïtes dans la circulation sanguine.

Schizontes. Formes plasmodiales parvenues à maturité dans les celluleshépatiques de l’hôte (schizontes hépatiques) ou dans les hématies (schizontesérythrocytaires) dans lesquelles se produit une division nucléaire. Cephénomène est appelé schizogonie.


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Sporozoïtes. Formes plasmodiales mobiles infestantes pour l’homme, inoculéespar l’anophèle femelle lorsqu’elle prend un repas de sang. Les sporozoïtesenvahissent les hépatocytes.

Stade annulaire. Stade endoérythrocytaire où les jeunes hématozoaires onthabituellement une forme annulaire, avant que le pigment malarique nedevienne visible à l’examen microscopique.

Test de diagnostic rapide (TDR). Test antigénique sur bandelettes, cassetteou carte, dans lequel une coloration linéaire donnée indique la présenced’antigènes plasmodiaux.

Trophozoïtes. Formes asexuées du développement de l’hématozoaire dans leshématies de l’hôte (depuis le stade annulaire) dont le noyau n’est pas divisé.Les trophozoïtes mûrs contiennent du pigment palustre visible.

Abréviat ions

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ABRÉVIATIONS

AL Association artéméther-luméfantrine

AQ Amodiaquine

AS Artésunate

AS+AQ Association artésunate + amodiaquine

AS+MQ Association artésunate + méfloquine

AS+SP Association artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine

CI50 Concentration inhibitrice 50%

CMI Concentration minimale inhibitrice

CQ Chloroquine

CTA Combinaison thérapeutique à base d’artémisinine

DMP Différence moyenne pondérée

ECR Essai contrôlé randomisé

HRP2 Protéine2 riche en histidine

IC Intervalle de confiance

MQ Méfloquine

OMS Organisation mondiale de la Santé

OR Odds ratio

PCR Amplification génique

pLDH Lactate déshydrogénase parasitaire

RR Risque relatif

SP Sulfadoxine-pyriméthamine

TIE Taux d’inoculation entomologique

TDR Test de diagnostic rapide

VIH/SIDA Virus de l’immunodéficience humaine/syndrome d’immunodéficience acquise

1. Introduct ion

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1. INTRODUCTION

1.1 Généralités

Dans les pays tropicaux, le paludisme est une cause importante de maladieet de décès chez l’enfant comme chez l’adulte. La mortalité palustre,actuellement estimée à plus d’un million de décès par an, a progressé cesdernières années, probablement en raison d’une résistance accrue auxantipaludiques. La lutte antipaludique nécessite une approche intégréecomprenant la prévention, notamment la lutte antivectorielle, et le traitementpar des antipaludiques efficaces. La chloroquine, un antipaludique d’un prixabordable et largement disponible, qui a été dans le passé la pierre angulairede la lutte antipaludique, est désormais inefficace dans la plupart des zonesd’endémie du paludisme à falciparum, et la résistance à la sulfadoxine-pyriméthamine augmente rapidement. La découverte et la mise au point desdérivés de l’artémisinine en Chine et leur évaluation en Asie du Sud-Est et dansd’autres régions, ont fourni une nouvelle classe d’antipaludiques très efficaceset ont déjà transformé le traitement du paludisme en Asie du Sud-Est. Lescombinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (CTA) sont désormaisgénéralement considérées comme le meilleur traitement dont on disposeactuellement pour les cas de paludisme simple à P. falciparum.

Les présentes lignes directrices relatives au traitement recommandent desantipaludiques pour lesquels on dispose de suffisamment de preuvesd’efficacité et d’innocuité aujourd’hui et qui ont peu de chances de donner lieuà une résistance dans un avenir proche. La plupart des accès palustressymptomatiques enregistrés dans le monde sont traités dans des centres desanté périphériques ou des villages reculés, où les installations sont limitées.L’objectif est donc de fournir des recommandations thérapeutiques simpleset directes reposant sur des bases factuelles solides qui puissent êtreappliquées avec efficacité dans la plupart des situations.

Ces lignes directrices sont basées sur un examen des données actuelles et sontélaborées conformément à la méthodologie standard de l’OMS. Les donnéescliniques ont été évaluées de manière objective au moyen de méthodesstandard. Le nombre d’essais cliniques publiés sur les antipaludiques adoublé au cours des sept dernières années, de sorte que ces lignes directricesreposent sur une base factuelle plus solide que les recommandationsthérapeutiques antérieures. Evidemment, il reste cependant des lacunes àcombler et c’est pourquoi ces lignes directrices seront régulièrement réexa-minées et mises à jour au fur et à mesure que de nouvelles données deviendrontdisponibles. La comparaison des résultats obtenus dans les différentes


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régions présente également des difficultés, car le niveau de résistance et deprémunition sont variables. Lorsque les niveaux de transmission et, par voiede conséquence, l’immunité sont élevés, les symptômes palustres sontspontanément résolutifs chez de nombreux malades, en particulier chez lesadultes, de sorte que des médicaments qui ne sont que partiellement efficacespeuvent sembler bien marcher encore dans de nombreux cas, induisant enerreur les malades comme les médecins. Mais dans ces mêmes endroits, lejeune enfant qui n’a aucune immunité vis-à-vis du paludisme à P. falciparum risque de mourir s’il reçoit des médicaments inefficaces.

Les recommandations thérapeutiques formulées dans ce guide visent à traiterefficacement les sujets les plus vulnérables et, de ce fait, prennent en comptetous les facteurs utiles. Parmi ces derniers figurent des examens de laboratoire,par exemple des tests in vitro de sensibilité aux antipaludiques et desmarqueurs moléculaires de la résistance validés, les propriétés pharmaco-cinétiques et pharmacodynamiques des différents antipaludiques et lesrésultats des essais cliniques. Le coût est un facteur qui a été pris en comptedans les politiques et les pratiques de traitement antipaludique, mais lessubventions internationales destinées aux antipaludiques sont en aug-mentation. L’efficacité (actuelle et future) et l’innocuité ont donc primé lorsde la formulation de ces recommandations. Les lignes directrices pour letraitement du paludisme présentées ci-après sont brèves ; pour ceux quisouhaitent étudier plus en détail les bases factuelles sur lesquelles ellesreposent, une série d’annexes a été jointe.

1.2 Objectifs et public cible

1.2.1 Objectifs

Le but de ce document est de fournir des lignes directrices compréhensibles,de portée mondiale, reposant sur des bases factuelles, pour aider à formulerdes politiques et des protocoles de traitement du paludisme. Des indicationsy sont présentées sur le traitement :

• du paludisme simple, notamment dans des groupes particuliers (jeunesenfants, femmes enceintes, personnes VIH-positives, voyageurs provenantde zones non endémiques pour le paludisme), lors des épidémies et dansles situations d’urgence complexes ;

• du paludisme grave.

Ce guide ne traitent pas des utilisations préventives des antipaludiques tellesque le traitement préventif intermittent ou la chimioprophylaxie.

1. Introduct ion

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1.2.2 Public cible

Ces lignes directrices sont principalement destinées aux responsables del’élaboration des politiques des ministères de la santé. Les groupes quisuivent devraient également les trouver utiles :

• spécialistes de la santé publique et des politiques de santé travaillantdans les hôpitaux, les ministères, les organisations non gouvernementaleset les services de soins de santé primaires ;

• professionnels de la santé (médecins, personnel infirmier et paramédical).

Elles offrent un cadre pour l’élaboration des protocoles de traitement préciset plus détaillés, prenant en compte les caractéristiques nationales et localesde la pharmacorésistance des plasmodies et les infrastructures disponiblesdans les services de santé (voir annexe 2). Elles ne visent pas à fournir un guideclinique complet du traitement du paludisme. Cependant, lorsqu’il y a descontroverses concernant des pratiques cliniques particulières, et qu’on disposeactuellement de données permettant d’orienter la prise de décision concernantces pratiques, cette information y figure.

1.3 Méthodes utilisées pour élaborer les lignesdirectrices et les recommandations

Ces lignes directrices ont été élaborées conformément aux Guidelines forWHO guidelines.1 Pour faire en sorte que ces lignes directrices soient baséessur les données les meilleures dont on dispose actuellement, l’OMS a chargédeux centres universitaires de rechercher, de compiler et d’examiner de façoncritique des études publiées ou non sur les traitements antipaludiques. Lesdonnées rassemblées ont ensuite été examinées par le Groupe d’élaborationdes lignes directrices techniques, constitué d’un large éventail d’experts dupaludisme, des programmes de lutte antipaludiques et de la méthodologie deslignes directrices relatives au traitement. Un grand nombre d’examinateursexternes présentant un large éventail de compétences a également participéà l’élaboration de ces lignes directrices.

1.3.1 Données considérées

Lors de l’évaluation des informations disponibles concernant les optionsthérapeutiques, quatre types principaux d’informations ont été retenus etdoivent également être pris en compte par les pays cherchant à adapter ceslignes directrices.2 Dans la mesure du possible, des examens systématiques

1 Dont le processus est décrit en détail à l’Annexe 1.2 Un guide pour aider les pays à adopter ces lignes directrices est fourni à l’Annexe 2.


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des essais randomisés comparant directement deux ou plusieurs solutionsthérapeutiques dans de grandes populations ont été recensés et utilisés pourservir de base aux recommandations. Il est clair que des données de ce typen’existent pas pour toutes les solutions thérapeutiques, mais desrecommandations relatives à ces dernières doivent quand même être formulées.On a donc également pris en compte d’autres éléments, notamment desétudes mesurant les taux de guérison mais ne comparant pas directement lestraitements, des évaluations pharmacologiques et les données de la surveillanceconcernant les caractéristiques de la résistance.

Concernant le paludisme, comme pour d’autres maladies, les examenssystématiques ne constituent pas le seul fondement de la prise de décision :les grandes différences observées dans l’intensité de la transmission et doncdans l’immunité de base, des populations traitées et dans les caractéristiquesde la résistance ont toutes des effets importants sur les réponses au traitement.Toute analyse statistique qui combine les résultats de chaque étude doittenir dûment compte de ces facteurs et être interprétée en conséquence.Cependant, ces analyses ne dispensent pas de la nécessité d’un examensystématique et exhaustif de tous les essais disponibles avant de parvenir àdes décisions concernant les recommandations thérapeutiques.

Le traitement du paludisme, comme celui de nombreuses maladies infectieuses,doit être examiné sous l’angle des avantages ou des inconvénients qu’ilsprésentent aussi bien pour la communauté ou la santé publique que pour lemalade. Dans certains cas, les recommandations formulées ici sont doncbasées non seulement sur des considérations de santé publique, mais aussisur les avantages potentiels pour les malades.

A ce stade, aucune étude coût/efficacité n’a été prise en compte dans lesdonnées examinées par le groupe technique d’élaboration des lignes directricespour deux raisons : il existe très peu d’études de coût/efficacité achevées,généralisables, ayant trait aux principales options thérapeutiques examinées,et le prix des antipaludiques concernés est extrêmement fluctuant, rendantces études peu fiables. Cependant, au fur et à mesure que des indications utilesseront disponibles, l’on envisagera de les inclure dans les éditions futures deces lignes directrices.

1.3.2 Présentation des données

Par souci de clarté, ces lignes directrices ont adopté une approche descriptivesimple ; celle-ci pourra être révisée lors des éditions futures. Elles se présententsous la forme d’un texte principal non référencé renfermant les recom-mandations. Des résumés des recommandations figurent dans des encadrés.

1. Introduct ion

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Les symboles des éléments servant de base à chacune des recommandations(par ordre de niveau) sont les suivants :

S examens systématiques officiels, comme la Revue Cochrane, comprenantau moins un essai contrôlé randomisé ;

T essais comparatifs sans examen systématique officiel ;

O études d’observation (par exemple surveillance ou donnéespharmacologiques) ;

E avis/consensus d’experts.

En outre, pour chacune des questions de politique ou de traitement conduisantà une recommandation, un bref résumé des données est fourni dans unencadré séparé. L’examen complet des données et les références figurentdans les annexes. Si des études pharmacocinétiques ont fait partie desdélibérations, ceci est noté dans le texte principal.3

3 Le détail de la pharmacologie des antipaludiques est fourni à l’Annexe 3.


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2. TABLEAU CLINIQUE DE LA MALADIE

Le paludisme est dû à l’infestation des hématies par des protozoairesappartenant au genre Plasmodium. Ces hématozoaires sont inoculés chez l’hôtehumain par l’anophèle femelle lors d’un repas sanguin. Les quatre espèces dePlasmodium qui infestent l’homme sont les suivantes : P. falciparum, P. vivax,P. ovale et P. malariae. Il arrive parfois que l’on rencontre des infestations pardes hématozoaires infestant habituellement le singe, tel P. knowlesi.

Les premiers symptômes du paludisme ne sont pas spécifiques et ressemblentaux symptômes d’une maladie virale systémique mineure. Ce sont : descéphalées, une lassitude ou de la fatigue, une gêne abdominale et desdouleurs musculaires et articulaires, suivies de fièvre, de frissons, de trans-piration, d’anorexie, de vomissements et d’une aggravation du malaise. Il s’agitlà du tableau typique d’un paludisme simple. Les résidents des zonesd’endémie connaissent souvent bien cette association de symptômes et en fonteux-mêmes le diagnostic.

Le paludisme est de ce fait fréquemment sur diagnostiqué sur la base de cesseuls symptômes. Les infestations à P. vivax et P. ovale peuvent, plus que lesautres, être associées à des paroxysmes palustres bien définis, au coursdesquels une fièvre en clocher et des frissons se produisent à intervallesréguliers. A ce stade, lorsque rien n’indique un dysfonctionnement des organesvitaux, le taux de létalité est faible (autour de 0,1% pour P. falciparum – lesautres types d’accès palustre étant rarement mortels chez l’homme) pour autantqu’on administre rapidement un traitement efficace. Mais si l’on donne desmédicaments inefficaces ou en cas de retard du traitement d’un paludisme àfalciparum, la charge parasitaire continue à augmenter et il peut s’ensuivreun paludisme grave. Un malade présentant les symptômes mineurs peutévoluer en quelques heures vers un paludisme grave. Celui-ci se manifestehabituellement par un ou plusieurs des signes suivants : coma (neuro-paludisme), acidose métabolique, anémie sévère, hypoglycémie et, chezl’adulte, insuffisance rénale aiguë ou oedème aigu du poumon. Mais, à ce stade,la mortalité chez les personnes recevant un traitement est passée à 15–20%.En l’absence de traitement, le paludisme grave est presque toujours mortel.

La nature de la maladie clinique dépend beaucoup de l’intensité de la trans-mission palustre dans la région où réside le malade, qui elle-même déterminele niveau d’immunité protectrice acquis, laquelle, à son tour, donne le profilde la maladie clinique. Lorsque la transmission du paludisme est « stable »– c’est-à-dire lorsque les populations sont continuellement exposées à un tauxrelativement constant d’inoculation palustre – et si le taux d’inoculation estélevé – taux d’inoculation entomologique (TIE) >10/an – alors une immunité

2. Tableau c l inique de la maladie

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partielle contre la maladie clinique et ses manifestations graves est acquisetôt au cours de l’enfance. Cette situation, qui est celle rencontrée dans la plusgrande partie de l’Afrique subsaharienne et dans certaines parties de l’Océanie,le tableau clinique aigu décrit plus haut est presque toujours limité auxjeunes enfants qui présentent des densités parasitaires élevées et une maladieclinique aiguë. Sans traitement, celle-ci peut évoluer très rapidement vers unpaludisme grave. Dans les zones de transmission stable et élevée, lesadolescents et les adultes sont partiellement immunisés et souffrent rarementd’épisodes cliniques, bien qu’ils continuent à abriter de faibles densitésparasitaires. L’immunité est réduite au cours de la grossesse et peut êtreperdue lorsque les populations quittent hors de la zone de transmission.

Dans les zones de paludisme instable, situation qui prévaut dans la plusgrande partie de l’Asie et de l’Amérique latine et dans le reste des régions dumonde où le paludisme est endémique, les taux d’inoculation fluctuentconsidérablement d’une saison et d’une année à l’autre. Le taux d’inoculationentomologique est en général <5/an et souvent <1/an. Cela retarde l’acquisitionde l’immunité et fait que les personnes de tous âges, adultes comme enfants,souffrent d’accès palustres cliniques aigus, qui comportent un risque élevéd’évolution vers un paludisme grave s’ils ne sont pas traités. Des épidémiespeuvent se produire dans les zones de paludisme instable lorsque les tauxd’inoculation augmentent rapidement. Les épidémies se manifestent par unetrès forte incidence du paludisme dans toutes les tranches d’âge, et lesservices de santé peuvent alors être débordés. Le paludisme grave y estcourant si un traitement efficace n’est pas largement disponible.

Ainsi, dans les zones de forte transmission, ce sont les enfants qui présententun risque de paludisme grave et de décès, tandis que dans les zones detransmission faible ou instable, toutes les classes d’âge sont exposées.


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3. OBJECTIFS DU TRAITEMENT

3.1 Paludisme simple

L’objectif du traitement du paludisme simple est de guérir l’infestation. C’estimportant, car cela permet de prévenir la progression vers une forme grave etd’éviter la morbidité supplémentaire associée à un échec thérapeutique.Guérir l’infestation signifie éradiquer de l’organisme l’infestation ayantprovoqué la maladie. Lors des évaluations des traitements effectuées danstoutes les situations, il apparaît qu’il est nécessaire de suivre des maladespendant suffisamment longtemps pour documenter la guérison (voir section6.1). Lorsqu’on évalue l’efficacité des médicaments dans des zones de fortetransmission, la suppression temporaire de l’infestation pendant 14 joursn’est pas considérée comme suffisante par le Groupe.

L’objectif du traitement en termes de santé publique, est de réduire latransmission de l’infestation à d’autres personnes, c’est-à-dire de réduire leréservoir infectieux.4

Un objectif secondaire, mais tout aussi important, est de prévenir l’apparitionet la propagation d’une résistance aux antipaludiques. La tolérance, le profildes effets secondaires et la rapidité de la réponse thérapeutique sont égalementdes considérations importantes à prendre en compte.

3.2 Paludisme grave

L’objectif premier du traitement antipaludique en cas de paludisme graveest de prévenir le décès. La prévention d’une recrudescence et le fait dechercher à éviter des effets indésirables mineurs sont secondaires. Lorsqu’ontraite un neuro-paludisme, la prévention des séquelles neurologiques estégalement un objectif important. Lors du traitement d’un paludisme gravependant la grossesse, l’objectif principal est de sauver la vie de la mère.

4 On trouvera à l’Annexe 4 de plus amples informations sur les antipaludiques et la transmission dupaludisme.

4. Diagnost ic du paludisme

9

4. DIAGNOSTIC DU PALUDISME

Un diagnostic rapide et précis du paludisme entre dans le cadre d’une priseen charge efficace de la maladie et permettra, s’il est mis en oeuvre avecefficacité, de réduire le recours inutile aux antipaludiques.5 Une grande sensi -bilité du diagnostic est importante dans toutes les situations, en particulierpour les groupes de population les plus vulnérables comme les jeunes enfants,chez lesquels la maladie peut être rapidement mortelle. Une spécificité élevéepermet de réduire un traitement inutile par des antipaludiques et d’améliorerle diagnostic différentiel d’une maladie fébrile.

Le diagnostic du paludisme est basé sur des critères cliniques (diagnosticclinique), complété par la détection des hématozoaires dans le sang (diagnosticparasitologique ou de confirmation). Le diagnostic clinique seul a une très faiblespécificité et, dans de nombreuses régions, le diagnostic parasitologiquen’est actuellement pas disponible. La décision de fournir un traitement antipalu-dique en pareil cas doit être basée sur la probabilité préalable qu’il s’agisse d’unpaludisme. Il faut bien peser le risque que l’on court en refusant un traitementantipaludique à un malade qui présente un accès palustre et celui du risquelié à l’administration du traitement antipaludique à un malade non impaludé.

4.1 Diagnostic clinique

Les signes et symptômes de l’accès palustre ne sont pas spécifiques. Celui-ci est diagnostiqué cliniquement, principalement par la présence d’une fièvreou d’antécédents de fièvre. Les recommandations de l’OMS qui suivent sonttoujours considérées comme valables pour le diagnostic clinique.6

• En général, dans les zones où le risque de paludisme est faible, le diagnosticclinique d’un cas de paludisme simple doit être basé sur le degré d’expositionau paludisme et une notion de fièvre au cours des 3 jours précédents sansautre signe d’autres maladies graves.

• Dans les zones où le risque palustre est élevé, le diagnostic clinique doitêtre basé sur une notion de fièvre au cours des 24 heures précédentes et/ousur la présence d’une anémie, pour laquelle la pâleur palmaire semble êtrele signe le plus fiable chez le jeune enfant.

La stratégie OMS/UNICEF de prise en charge intégrée des maladies del’enfance (PCIME)7 a également élaboré les algorithmes pratiques pour la

5 On trouvera à l’Annexe 5 de plus amples informations sur le diagnostic du paludisme6 Comité OMS d’experts du Paludisme. Vingtième rapport. Genève, Organisation mondiale de la

Santé, 2000 (OMS, Série de Rapports techniques, N° 892).7 PCIME Information : Prise en charge intégrée des maladies de l’enfant. Genève, Organisation

mondiale de la Santé, 1999 (document WHO/chs/cah/98.1).


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prise en charge de l’enfant fébrile lorsque l’infrastructrure pour le diagnosticau laboratoire fait défaut.

4.2 Diagnostic parasitologique

L’introduction des combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (CTA)a mis en exergue l’urgence qu’il y a à améliorer la spécificité du diagnosticpalustre. Le coût relativement élevé de ces médicaments rend insupportableleur gaspillage du fait du traitement inutile de malades ne présentant pas uneparasitémie. En plus des économies qu’il permet de réaliser, le diagnosticparasitologique présente les avantages suivants :

• meilleure prise en charge des malades du fait de la certitude que l’on a qu’ilssont atteints ;

• identification des sujets non impaludés chez lesquels un autre diagnosticdoit être recherché ;

• prévention d’une exposition inutile aux antipaludiques, réduisant ainsiles effets secondaires, les interactions médicamenteuses et la pression desélection ;

• meilleure information sanitaire ;

• confirmation des échecs thérapeutiques.

Les deux méthodes en usage pour le diagnostic parasitologique sont l’examenau microscope optique et les tests de diagnostic rapide (TDR). L’examenmicroscopique a l’avantage d’être peu coûteux, très sensible et très spécifiquelorsqu’il est utilisé par un personnel rompu à son usage. Les TDR qui serventà la détection des antigènes parasitaires sont généralement plus coûteux, maisles prix de certains de ces produits ont récemment baissé dans des proportionsqui font que leur déploiement est rentable dans certaines situations. Leursensibilité et leur spécificité sont variables et leur vulnérabilité aux températuresélevées et à l’humidité est un inconvénient important. Malgré tout, les TDRpermettent d’avoir plus souvent recours au diagnostic de confirmation. Commepour la microscopie, le déploiement de ces tests doit être accompagné d’unsystème d’assurance de la qualité. L’expérience pratique et les donnéesopérationnelles relatives à leur mise en œuvre à grande échelle sont limitéeset c’est pourquoi leur introduction doit être soigneusement surveillée etévaluée.

Les résultats du diagnostic parasitologique doivent être disponibles rapidement(moins de 2 heures) après que le patient est venu consulter. Si ce n’est paspossible, celui-ci devra être traité sur la base d’un diagnostic clinique.


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4.2.1 Choix entre les TDR et la microscopie

Le choix entre les TDR et la microscopie dépend du contexte local, notammentdes compétences disponibles, de l’utilité de l’examen microscopique pour lesautres maladies existantes dans la région et de la charge de travail. Lorsquele nombre de patients fébriles est important, l’examen microscopique seraprobablement moins coûteux que les TDR. De plus, il présente l’avantage depouvoir être utilisé pour la détermination de l’espèce et la quantification deshématozoaires, ainsi que pour l’identification d’autres causes de la fièvre.Toutefois, la plupart des sujets impaludés sont traités en dehors des servicesde santé, par exemple dans la communauté, à domicile ou par des prestatairesprivés ; en pareil cas, l’examen microscopique n’est généralement pas réalisablemais les TDR peuvent l’être.

Les conclusions et recommandations qui suivent sont la synthèse des consul-tations récentes de l’OMS, en particulier la consultation technique sur le rôledu diagnostic parasitologique dans la prise en charge des cas de paludismedans les zones de forte transmission, qui s’est tenue à Genève les 25 et 26octobre 2004 (Informal consultation on quality control of malaria microscopy,WHO/HTM/MAL/2006.1117).

4.3 Zones de transmission faible à modérée et/ou instable

Une confirmation parasitologique du diagnostic de paludisme est recomman-dée. Celle-ci sera réalisée au moyen d’un examen microscopique ou, si cedernier n’est pas disponible, d’un test de diagnostic rapide. Les zones detransmission faible à modérée se rencontrent dans de nombreuses régionsurbaines d’Afrique8 et durant la saison de faible transmission des régions oùsévit un paludisme saisonnier.

Dans les zones où l’incidence du paludisme est très faible, le recours audiagnostic parasitologique pour tous les cas fébriles pourrait conduire à unedépense considérable pour ne détecter que quelques sujets véritablementatteints de paludisme. Dans ces zones, les agents de santé doivent êtreformés à identifier grâce à l’anamnèse les sujets qui ont été exposés à un risquede paludisme avant d’effectuer un test parasitologique.

8 Par convention, l’intensité de la transmission s’exprime sous la forme du taux d’inoculationentomologique (voir section 2). Il n’existe encore aucun consensus sur les critères de déterminationdes seuils séparant une transmission forte d’une transmission faible à modérée. Les critères proposéssont les suivants : proportion de l’ensemble des enfants de moins de 5 ans présentant une parasitémiepatente et incidence des sujets âgés de 2 à 9 ans chez lesquels la rate est palpable en déça de l’ombilic.Les lignes directrices de la PCIME recommandent que les régions dans lesquelles moins de 5% desjeunes enfants fébriles présentent une parasitémie palustre soient considérées comme des endroitsde faible transmission.


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4.4 Zones de forte transmission stable

Le paludisme est généralement la cause la plus courante de fièvre chez lesenfants de moins de 5 ans dans ces zones. Un traitement antipaludique doitdonc être administré aux enfants présentant de la fièvre (>37,5 °C) ou desantécédents de fièvre sans une autre cause évidente. L’accès palustre est lacause la plus probable de leur maladie et il n’est pas prouvé actuellement queles avantages du diagnostic parasitologique préalable au traitement dans cegroupe extrêmement vulnérable, l’emportent sur les risques de ne pas traiterdes faux négatifs. Chez les enfants de 5 ans et plus, la probabilité qu’une fièvresoit due au paludisme diminue progressivement au fur et à mesure de l’acqui-sition de l’immunité. Chez ces enfants plus âgés et chez les adultes, lediagnostic doit être basé sur la confirmation parasitologique. Le diagnosticparasitologique doit être mis en avant chez les femmes enceintes, afin depermettre un meilleur diagnostic différentiel de la fièvre et de réduire lerecours inutile aux antipaludiques durant la grossesse. Le diagnostic parasito-logique est également particulièrement important dans les régions où laprévalence du VIH/SIDA est élevée du fait de la forte incidence des maladiesfébriles non palustres chez les sujets infectés par le VIH.

4.5 Identification des espèces plasmodiales

Dans les régions où l’on rencontre communément au moins deux espèces deplasmodies, seule une méthode parasitologique permettra un diagnostic précis.Là où la mono-infestation par P. vivax est courante et où l’examen microscopiquen’est pas possible, il est recommandé d’utiliser un test de diagnostic rapideassocié contenant un antigène pan-spécifique. Autrement, on peut utiliser desTDR spécifiques du paludisme à falciparum et ne donner un traitementantipaludique à P. vivax qu’aux sujets chez lesquels le test est négatif mais chezqui l’on soupçonne fortement un accès palustre d’après des signes cliniques.Là où P. vivax, P. malariae ou P. ovale se présentent presque toujours comme desco-infestations de P. falciparum, un test de diagnostic rapide permettant de mettreen évidence uniquement P. falciparum est suffisant. Le traitement antirevivescencepar la primaquine ne doit être administré qu’aux sujets chez qui un diagnosticde paludisme à vivax a été confirmé.


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4.6 Lors des épidémies et dans les situationsd’urgence complexes

Lors des épidémies et dans les situations d’urgence complexes, il est possibleque les plateau technique nécessaire au diagnostic parasitologique ne soit pasdisponible ou soit insuffisant pour faire face au nombre de cas. En pareil cas,il est peu pratique et inutile de mettre en évidence les hématozoaires avantde traiter tous les cas de fièvre. Cependant, le diagnostic parasitologique joueun rôle même dans ces situations (voir section 11.1).

Résumé des recommandations relatives au diagnostic parasitologique

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLE

Dans les zones de transmission faible à modérée, une confirmationparasitologique rapide du diagnostic est recommandée avant decommencer le traitement. Celle-ci doit être obtenue par l’examenmicroscopique ou, lorsque ce dernier n’est pas disponible, par untest de diagnostic rapide.

E

Dans les zones de forte transmission stable, la probabilité a prioriqu’une fièvre chez un enfant soit causée par un accès palustre estélevée. Les enfants de moins de 5 ans doivent donc être traités surla base d’un diagnostic clinique de paludisme. Chez les enfants plusâgés et les adultes, y compris les femmes enceintes, un diagnosticparasitologique est recommandé avant d’instituer le traitement.

E

Dans toutes les suspicions de paludisme grave, une confirmationparasitologique du diagnostic est recommandée. En l’absence dediagnostic parasitologique ou si celui-ci demande du temps, lesmalades doivent être traités contre un paludisme grave en sebasant sur les éléments cliniques.

E


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5. RÉSISTANCE AUX ANTIPALUDIQUES9

La résistance est apparue contre toutes les classes d’antipaludiques àl’exception, jusqu’à présent, des dérivés de l’artémisinine. Cette résistance aaugmenté la charge de morbidité mondiale due au paludisme et constitue unemenace importante pour la lutte antipaludique. L’utilisation très répandue etsans discernement des antipaludiques exerce une forte pression de sélectionsur les plasmodies qui développent alors des taux de résistance élevés. Larésistance peut être évitée ou son apparition différée considérablement enassociant des antipaludiques ayant différents mécanismes d’action et engarantissant des taux de guérison très élevés grâce à une compliance totaleaux bons schémas thérapeutiques.

5.1 Conséquences de la résistance

Au début, lorsque la résistance et la prévalence du paludisme sont faibles, leseffets de la résistance aux antipaludiques sont insidieux. Les symptômesinitiaux de l’infestation disparaissent et le malade semble se porter mieuxpendant quelques semaines. Lorsque les symptômes réapparaissent, engénéral plus de deux semaines plus tard, l’anémie peut s’être aggravée et laprobabilité qu’il soit porteur de gamétocytes (qui eux portent les gènes de larésistance) et qu’ils transmettent le paludisme est plus grande. Toutefois, lemalade et celui qui lui prodigue un traitement peuvent interpréter cela commeune nouvelle infestation. A ce stade, à moins de procéder à des essais cliniquesde médicaments, la résistance peut passer inaperçue. Au fur et à mesureque la résistance se renforce, l’intervalle entre primo-infestation et recrudes-cence raccourcit, jusqu’à ce qu’en fin de compte les symptômes ne disparaissentpas lors du traitement. A ce stade de la situation, l’incidence du paludisme peutaugmenter dans les zones de faible transmission et il est probable que lamortalité augmente dans tous les cas de figure.

5.2 Répartition mondiale de la résistance

Une résistance aux antipaludiques a été documentée pour P. falciparum, P. vivaxet plus récemment P. malariae.

Chez P. falciparum, la résistance a été observée contre pratiquement tous lesantipaludiques actuellement utilisés (amodiaquine, chloroquine, méfloquine,quinine et sulfadoxine-pyriméthamine), à l’exception de l’artémisinine et de

9 On trouvera à l’Annexe 6 de plus amples informations sur l’apparition, la propagation et la préventionde la résistance aux antipaludiques.

5. Résistance aux ant ipaludiques

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ses dérivés. Sa répartition géographique et sa vitesse de propagation ont montrédes variations considérables.

P. vivax a rapidement développé une résistance contre la sulfadoxine-pyriméthamine dans de nombreuses régions. La chloroquino-résistance esten grande partie confinée à l’Indonésie, au Timor-Leste, à la Papouasie-Nouvelle-Guinée et à d’autres parties de l’Océanie. Il existe également desrapports documentés en provenance du Pérou. P. vivax reste sensible à lachloroquine en Asie du Sud-Est, dans le sous-continent indien, la péninsulecoréenne, au Moyen-Orient, dans le nord-est de l’Afrique et dans la majeurepartie de l’Amérique centrale et du Sud.

5.3 Evaluation de la résistance

On dispose des méthodes suivantes pour évaluer la résistance aux anti-paludiques :

• évaluation in vivo de l’efficacité thérapeutique (voir section 6.1) ;

• études in vitro de la sensibilité des plasmodies aux médicaments, enculture ;

• génotypage moléculaire.


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6. POLITIQUE DE TRAITEMENT DU PALUDISME

Les politiques nationales de traitement du paludisme doivent viser à offrir des antipaludiques extrêmement efficaces. Le principal déterminant d’unchangement de politique est l’efficacité thérapeutique de l’antipaludiquelorsqu’on l’utilise. Les autres déterminants importants sont les suivants :modifications des caractéristiques de la morbidité et de la mortalité associéesau paludisme ; insatisfaction des malades et des prestataires de soins vis-à-vis de la politique actuelle ; et la disponibilité de nouveaux produits, stratégieset approches.

6.1 Evaluation de l’efficacité thérapeutique in vivo

Celle-ci comprend l’évaluation des résultats cliniques et parasitologiques dutraitement au bout d’une certaine période suivant le début du traitement, afinde vérifier s’il y a réapparition des hématozoaires dans le sang. Une telleréapparition indique une sensibilité réduite de l’hématozoaire au médicament.Une proportion non négligeable des échecs thérapeutiques n’apparaissent pasavant 14 jours, et c’est pourquoi des périodes d’observation plus courtesconduisent à une surestimation considérable de l’efficacité du médicamenttesté. Cela pose un problème particulier lorsque le niveau de résistance et letaux d’échecs thérapeutiques sont faibles. La durée de suivi actuellementrecommandée est d’au moins 28 jours, aussi bien dans les zones de fortetransmission que dans celles de transmission faible à modérée. Une évaluationsur seulement 14 jours, qui était la période précédemment recommandéedans les zones de forte transmission, n’est plus considérée comme suffisante.Le traitement antipaludique doit également être évalué à partir des taux deguérison parasitologique. Dans la mesure du possible, les concentrationssanguines ou plasmatiques de l’antipaludique doivent également être mesuréeslors des évaluations prospectives, de façon qu’on puisse distinguer unepharmacorésistance d’un échec thérapeutique dû à des causes d’ordrepharmacocinétique.

Dans les zones de forte transmission, la ré-infestation est inévitable, mais laguérison de l’accès palustre (c’est-à-dire la prévention des recrudescences)est importante, car elle bénéficie aussi bien au malade, en réduisant sonanémie, qu’à la communauté, en ralentissant l’émergence et la propagationde la résistance. Dans le passé, on considérait séparément les taux de guérison« clinique » et « parasitologique », mais ayant de mieux en mieux pris la mesuredes effets indésirables de l’échec thérapeutique, on les étudie désormaisensemble. La persistance d’une parasitémie sans fièvre à la suite du traitement

6. Pol i t ique de tra i tement du paludisme

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n’avait pas été étudiée sérieusement auparavant dans les zones de fortetransmission. Elle représente tout de même un échec thérapeutique et estassociée à une anémie. Les antipaludiques d’élimination lente présententl’avantage supplémentaire de supprimer les nouvelles infestations palustresau cours de la période durant laquelle des concentrations résiduelles d’anti-paludique persistent dans l’organisme. Par ailleurs, ces concentrationsrésiduelles de médicament exercent bien une pression de sélection en faveurde la résistance. Dans les présentes recommandations relatives au traitement,l’efficacité curative des antipaludiques a pris le pas sur ces considérations.

6.2 Critères régissant les changements de la politique de traitement du paludisme

Les présentes lignes directrices pour le traitement du paludisme recommandentde changer la politique de traitement dès qu’on atteint des taux d’échecsthérapeutiques considérablement plus bas que ceux fixés auparavant. Cegrand changement est dû au fait que l’on dispose de médicaments extrêmementefficaces et que l’on reconnaît aujourd’hui aussi bien les conséquences de lapharmacorésistance sur le plan de la morbidité et de la mortalité que l’impor-tance qu’il y a à avoir des taux de guérison élevés dans le cadre de la lutteantipaludique.

Il est désormais recommandé de modifier le traitement de première intentionlorsque le taux d’échec thérapeutique dépasse 10%. Toutefois, il est admis qu’uncertain nombre de facteurs supplémentaires peuvent influer sur la décisionde modifier les traitements, notamment la prévalence et la distributiongéographique des échecs thérapeutiques notifiés, l’insatisfaction des presta-taires de soins de santé et/ou des malades, le contexte politique et économiqueet la disponibilité d’autres traitements d’un coût abordable que le traitementcommunément employé.


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Résumé des recommandations relatives au changement de la politique de traitement du paludisme

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLE

Lors des évaluations de l’efficacité thérapeutique, le taux deguérison doit être défini parasitologiquement, sur la base d’unminimum de suivi de 28 jours. Le génotypage moléculaire à l’aide de la PCR doit être utilisé pour distinguer les recrudescences desinfestations nouvelles.

E

La révision et le changement de politique de traitement dupaludisme doivent être entrepris lorsque le taux de guérisonactuellement recommandé tombe au-dessous de 90% (établi par les tests d’efficacité thérapeutique).

E

Le nouvel antipaludique recommandé adopté comme politique detraitement doit avoir une réponse clinique et parasitologiquesupérieure ou égale à 95% établi lors des tests d’efficacité.

E

7. Traitement du paludisme s imple à P. fa l c iparum

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7. TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE

À P. FALCIPARUM10

7.1 Évaluation

Le paludisme simple se définit comme suit : paludisme symptomatique sanssignes de gravité ni de dysfonctionnement des organes vitaux. Dans lepaludisme aigu à falciparum, il y a une progression régulière depuis l’accèsbénin jusqu’au paludisme grave. L’état des jeunes enfants et des adultesnon immunisés peut se détériorer rapidement. Il existe des définitions précisesdu paludisme grave (voir section 8.1) qui servent à guider les praticiens et sontutilisées à des fins épidémiologiques et de recherche, mais, dans la pratique,tout malade présumé atteint d’un paludisme grave par son médecin traitantou l’agent de santé doit être traité comme tel dès le début. Les risquesencourus au cours par l’administration d’un traitement insuffisant en cas depaludisme grave l’emportent de loin sur ceux représentés par la prescriptiond’un traitement par voie parentérale ou rectale à un malade qui n’en a pas besoin.

7.2 Combinaisons thérapeutiques antipaludiques

Pour faire face au risque d’une résistance de P. falciparum aux monothérapieset pour améliorer l’issue du traitement, les combinaisons thérapeutiquesantipaludiques sont désormais recommandées par l’OMS pour le traitementdes cas de paludisme simple à falciparum.

7.2.1 Définition

Les combinaisons thérapeutiques antipaludiques consistent à utiliser simulta-nément deux ou plusieurs schizontocides sanguins ayant des modes d’actionindépendants et donc des cibles biochimiques différentes chez l’hématozoaire.Le concept est basé sur le potentiel qu’ont deux ou plusieurs schizontocidesadministrés simultanément et ayant des modes d’action indépendants d’améliorerl’efficacité thérapeutique et aussi de retarder l’apparition d’une résistancecontre chacun des médicaments de l’association.

10 On trouvera de plus amples informations à l’Annexe 7.


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7.2.2 Qu’est-ce qui n’est pas considéré comme unecombinaison thérapeutique antipaludique ?

Des associations médicamenteuses comme la sulfadoxine-pyriméthamine, lesulfalène-pyriméthamine, le proguanil-dapsone, le chlorproguanil-dapsone etl’atovaquone-proguanil reposent sur une synergie entre les deux constituants.Les cibles pharmacologiques chez l’hématozoaire sont reliées entre elles.Ces associations sont considérées sur le plan opérationnel comme des produitsuniques et le traitement faisant appel à elles n’est pas considéré comme unecombinaison thérapeutique antipaludique. Ne sont pas également considéréescomme combinaisons thérapeutiques antipaludiques, les polychimiothérapiesqui font appel à un médicament qui n’a pas d’action antipaludique mais sontutilisés pour renforcer l’effet antipaludique d’un schizontocide sanguin (parexemple chloroquine et chlorphéniramine).

7.2.3 Principe des combinaisons thérapeutiquesantipaludiques

Le principe sur lequel reposent les combinaisons thérapeutiques antipaludiquesayant différents modes d’action est double : 1) l’association est souvent plusefficace ; et 2) au cas improbable où un hématozoaire mutant résistant à l’undes médicaments apparaîtrait tout d’un coup au cours de l’infestation, ilserait tué par l’autre médicament. On pense que cette protection mutuellepermet d’empêcher ou de retarder l’émergence d’une résistance. Pour présenterces deux avantages, les médicaments que l’on associe doivent être efficacesindépendamment l’un de l’autre. Les inconvénients possibles de ces traitementsassociés sont d’une part leur potentiel à accroître le risque d’effets indésirableset de l’autre leur coût plus élevé.

7.2.4 Combinaison thérapeutique à base d’artémisinine (CTA)

L’artémisinine et ses dérivés (artésunate, artéméther, artémotil, dihydro-artémisinine) entraînent une clearance parasitaire rapide et une disparitionrapide des symptômes. Ils réduisent le nombre d’hématozoaires d’un facteurde près de 10 000 lors de chaque cycle asexué, ce qui est plus que les autresantipaludiques courants (qui le réduisent d’un facteur de 100 à 1000 parcycle). L’artémisinine et ses dérivés sont éliminés rapidement. Lorsqu’ils sontadministrés en association avec des produits rapidement éliminés (tétracyclines,clindamycine), un traitement de 7 jours est nécessaire ; mais lorsqu’ils sontassociés à des antipaludiques à élimination lente, des durées de traitementplus courtes (3 jours) sont efficaces. Leur supériorité par rapport aux mono-thérapies a été clairement documentée.


21

a Voir également l’Annexe 7.1.

Dans les schémas thérapeutiques avec une prescription de CTA pendant 3 jours,le composé d’artémisinine n’est présent dans l’organisme que durant deuxcycles asexués de l’hématozoaire (chaque cycle durant 2 jours, sauf pour lesinfestations à P. malariae). Cette exposition à 3 jours de traitement parl’artémisinine réduit le nombre de plasmodies présentes dans l’organisme d’unfacteur approximativement égal à 100 millions (104 x 104 = 108). Toutefois,l’élimination complète des plasmodies repose sur l’efficacité du médicamentassocié, qui doit persister à des concentrations parasiticides jusqu’à ce quetous les hématozoaires infestants aient été tués. Ainsi, celui-ci doit êtreéliminé relativement lentement. Le résultat est que le composé d’artémisinineest « protégé » de la résistance par le médicament qui l’accompagne pour autantque ce dernier soit efficace, et ce médicament d’accompagnement est lui-mêmepartiellement protégé par le dérivé de l’artémisinine. Les schémas thérapeu-tiques de CTA d’un ou deux jours ne sont pas recommandées ; ils sont moinsefficaces et confèrent une protection moindre à l’antipaludique s’éliminantlentement.

Les composés de l’artémisinine sont actifs contre les quatre espèces d’hémato-zoaires qui infestent l’homme et sont en général bien tolérés. Les seuls effets

ÉLÉMENTS D’APPRÉCIATION : essais comparant les monothérapies auxCTAa

Interventions : médicament unique (AQ, MQ ou SP par voie orale) comparé à ce même médicament associé à l’AS (tous deux par voie orale)

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : on a effectué une méta-analyse de 11 essais contrôlés randomisés. Elle a permis de constater unavantage net lorsqu’on ajoute 3 jours d’AS à l’AQ, la MQ ou la SP pour les casde paludismes simples. Le traitement combiné a entraîné moins d’échecsparasitologiques au bout de 28 jours et un portage réduit des gamétocytespar comparaison avec les valeurs de départ. L’adjonction d’un traitement parl’AS pendant 1 jour (6 essais) a également été associée à un nombre plus faibled’échecs thérapeutiques au 28e jour, mais a été nettement moins efficace quele schéma en 3 jours (OR : 0,34 ; IC à 95% : 0,24-0,47 ; p<0,0001).

Observations des experts : l’adjonction d’AS à la monothérapie standardréduit nettement le nombre des échecs thérapeutiques, le nombre desrecrudescences et le portage des gamétocytes.

Base de la décision : examen systématique.

Recommendation: remplacer la monothérapie par des CTA administrées parvoie orale pendant 3 jours.


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indésirables importants qui soient apparus à la suite de larges essais cliniquesont été de rares réactions d’hypersensibilité de type 1 (environ 1 pour 3000)(se manifestant au début par une urticaire). Du point de vue de la santépublique, ces médicaments présentent également l’avantage de réduire leportage des gamétocytes et donc la transmission du paludisme, ce quicontribue à la lutte antipaludique dans les zones de faible endémicité.

7.2.5 Combinaison thérapeutique non basée sur des dérivésd’artémisinine

Les combinaisons thérapeutiques qui ne sont pas basées sur des dérivés del’artémisinine (non-CTA) comprennent la sulfadoxine-pyriméthamine avec lachloroquine (SP+CQ) ou l’amodiaquine (SP+AQ). Cependant, les taux élevésde résistance qui prévalent ont porté atteinte à l’efficacité de ces associations.Il n’y a pas de preuve concluante de l’avantage de l’association SP+CQ sur laSP seule, de sorte que cette association n’est pas recommandée ; la SP+AQpeut être plus efficace que chacun des médicaments pris seul, mais doit êtreexaminée à la lumière d’une comparaison effectuée avec les CTA. Les donnéesdont on dispose sont résumées à la page suivante.


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b Efficacité >80%.

ÉLÉMENTS D’APPRÉCIATION : essais comparant les monothérapies auxnon-CTAa

Interventions : comparaison entre la SP+CQ orale et la SP orale

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : aucun essai n’a rapportédes résultats au 28e jour. Cinq essais ultérieurs n’ont pas permis de mettreen évidence des différences dans les taux d’échec thérapeutique aux jours 14et 21, respectivement, entre l’association CQ+SP et la SP seule et ils n’ont fourniaucune information sur les effets indésirables.

Observations des experts : la résistance croissante à la chloroquine notéepartout signifie qu’aucune de ces options n’est recommandée.

Base de la décision : essai contrôlé randomisé.

Recommandation : ne pas utiliser l’association CQ+SP.

Interventions : comparaison entre la SP+AQ orale et l’AQ orale ou la SPorale

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : un examen systématique dela SP+AQ comparée à l’AQ seule avec un suivi de 28 jours n’a trouvé aucunedifférence significative dans les résultats obtenus au 28e jour.

Trois ECR ultérieurs n’ont pas non plus permis de trouver une différencesignificative dans les taux de guérison et le nombre de effets indésirables.

Un examen systématique comparant la SP+AQ avec la SP seule n’a permis detrouver aucune différence significative dans les taux de guérison au 28e jour,ni dans les manifestations indésirables. Un ECR ultérieur a trouvé des taux plusélevés de guérison au 28e jour et moitié moins de manifestations indésirablesavec l’association, par rapport à la SP seule.

Observations des experts : dans certaines régions où l’on a déployé l’associationAQ+SP, les taux d’échec de cette association ont rapidement augmenté.


Recommandation : si l’on ne dispose pas de médicaments plus efficaces (CTA)et que l’AQ et la SP sont efficacesb, on peut utiliser pendant une périodetransitoire de l’AQ+SP.


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a Voir également l’Annexe 7.3.b Efficacité >80%.

7.3 Choix des combinaisons thérapeutiques à based’artémisinine (CTA)

Bien qu’il y ait des différences mineures au niveau de l’absorption orale et dela biodisponibilité entre les différents dérivés de l’artémisinine, rien ne permetde penser que ces différences aient une importance clinique dans lesprésentations actuelles. Ce sont les propriétés du médicament associé quidéterminent l’efficacité et le choix de l’association. Les combinaisonsthérapeutiques à base d’artémisinine et de l’amodiaquine, ou de l’atovaquone-proguanil, de la chloroquine, de la clindamycine, de la doxycycline, de laluméfantrine, de la méfloquine, de la pipéraquine, de la pyronaridine, duproguanil-dapsone, de la sulfadoxine-pyriméthamine et de la tétracyclineont toutes été évaluées dans des essais effectués dans l’ensemble des régionsimpaludées du monde. Certains d’entre eux font partie d’études de dévelop-pement de produits.

Même s’il y a encore des lacunes dans nos connaissances, il existe despreuves suffisantes de leur innocuité et de leur efficacité sur lesquelles baserdes recommandations.

ÉLÉMENTS D’APPRÉCIATION : essais comparant les CTA aux non-CTAa

Interventions : oral ACTs compared with oral non-artesunatecombinations

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : un ECR a comparé l’AS(pendant 3 jours) + SP à l’AQ+SP. Le nombre total d’échecs thérapeutiques,à l’exclusion des nouvelles infestations au 28e jour, a été similaire dans lesdeux groupes (13% dans le groupe AS+SP contre 22% dans le groupe AQ+SP;OR : 0,59 ; IC à 95% : 0,29–1,18) ; le nombre total d’infestations récurrentes,y compris les réinfestations, a été plus élevé avec l’AS+SP (29% avec l’AS+SP,17% avec l’AQ+SP, OR : 0,49 ; IC à 95% : 0,27–0,87).

Observations des experts : le résultat ci-dessus est probablement dû àl’efficacité de l’AQ qui reste élevée, tandis que l’échec de la SP augmente. Dansles régions où l’on a adopté l’AQ+SP comme traitement de première intention,on a l’impression qu’il y a eu un développement rapide de la résistance à l’AQ.Ainsi, l’AQ et la SP ne sont donc pas utilisables comme constituants des CTA.

Base de la décision : avis des experts.

Recommandation : si l’on ne dispose pas de CTA plus efficaces et que l’AQ etla SP sont efficacesb, on peut alors utiliser l’AQ+SP à titre transitoire.


25

a Voir également l’Annexe 7.4

Les CTA recommandées actuellement sont les suivantes (ordre alphabétique) :

• artéméther-luméfantrine,

• artésunate + amodiaquine,

• artésunate + méfloquine,

• artésunate + sulfadoxine–pyriméthamine.

Note: l’amodiaquine + sulfadoxine-pyriméthamine peut être envisagée comme optiontransitoire là où les CTA ne peuvent être disponibles, à condition que ces deuxmédicaments soient très efficaces.

ÉLÉMENTS D’APPRÉCIATION : essais comparant les CTAa

Interventions : AL, AS+AQ, AS+MQ, AS+SP par voie orale

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : AL, schéma en 6 dosescomparé au schéma en 4 doses ; les 6 doses entraînent un taux de guérisonplus élevé dans un essai en Thaïlande (RR = 0,19 ; IC à 95% = 0,06–0,62).

AS+MQ comparée au schéma thérapeutique en 6 doses d’AL ; examensystématique comportant 2 petits ECR effectués en Thaïlande. Proportionplus élevée de malades parasitémiques au 28e jour avec AL, mais différencepas statistiquement significative. Un autre essai réalisé en Républiquedémocratique populaire Laos indique également des proportions plus élevéesde malades parasitémiques au 42e jour avec AL, mais là encore les résultatsne sont pas statistiquement significatifs.

AS+AQ comparée au schéma thérapeutique en 6 doses d’AL ; un essai réaliséen Tanzanie a permis de trouver une proportion beaucoup plus élevée d’échecsparasitologiques au 28e jour avec AS+AQ.

Aucun essai n’a comparé AL avec AS+SP.

Observations des experts : l’efficacité des CTA avec AQ ou SP est insuffisantelà où les taux de guérison avec ces médicaments utilisés en monothérapie sontinférieurs à 80%. L’efficacité de l’AL et de l’AS+MQ dépasse généralement 90%,sauf à la frontière entre la Thaïlande et le Cambodge où les taux d’échecavec l’AL sont de 15%.


Recommandations : 1. Utiliser les CTA suivantes : AL (schéma en 6 doses), AS+AQ, AS+MQ, AS+SP.2. Dans les régions où la résistance à l’AS et à la SP dépasse 20%

(corrigée par PCR au 28e jour du suivi), utiliser AS+MQ ou AL.


26

7.3.1 Motifs d’exclusion de certains antipaludiques

Plusieurs des médicaments disponibles qui ont été étudiés par le grouped’élaboration du guide techniques ne sont actuellement pas recommandés.

• Le chlorproguanil-dapsone n’a pas encore été évalué comme médicamententrant dans le cadre des combinaisons thérapeutiques à base d’artémi-sinine, de sorte qu’il n’y a pas suffisamment de données relatives à sonefficacité et à son innocuité pour le recommander pour une telle association.

• L’atovaquone-proguanil s’est revelée sûre et efficace comme produit associédans une grande étude, mais n’a pas été retenue dans ces recommandationspour les zones d’endémie à cause de son coût très élevé.

• L’halofantrine n’a pas encore été évaluée dans le cadre des associationsmédicamenteuses comportant de l’artémisinine et elle ne figure pas dansces recommandations à cause de préoccupations relatives à son innocuité.

• La dihydroartémisinine (arténimol)-pipéraquine s’est avérée sûre et efficacedans de larges essais effectués en Asie, mais ne figure pas dans cesrecommandations car elle n’est pas encore disponible dans une présentationproduite selon les bonnes pratiques de fabrication et n’a pas encore étésuffisamment évaluée en Afrique et en Amérique du Sud.

Plusieurs autres nouveaux antipaludiques sont à l’étude, mais on ne disposepas de suffisamment de preuves de leur efficacité clinique pour les recom-mander ici.

7.3.2 Considérations relatives au déploiement ayant uneincidence sur le choix

Bien que pour de nombreux pays l’artéméther-luméfantrine et l’artésunate +méfloquine puissent permettre d’obtenir les taux de guérison les plus élevés,il peut y avoir des problèmes liés à l’accessibilité économique et à la disponibilitéde ces produits. De plus, on ne dispose pas actuellement de suffisamment dedonnées relatives à l’innocuité et à la tolérabilité de l’artésunate + méfloquineà la posologie recommandée de 25 mg/kg chez les enfants africains pour larecommander ici. Les essais de monothérapie par la méfloquine (25 mg/kg)ont soulevé des inquiétudes relatives à la tolérance chez les enfants africains.Les pays peuvent donc choisir d’utiliser à la place de l’artésunate + amodiaquineet de l’artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine, qui peuvent avoir des tauxde guérison moins élevés à cause de la résistance. Bien qu’elles soient encoreefficaces dans certaines régions, la sulfadoxine-pyriméthamine et l’amodiaquinesont largement disponibles en monothérapie, exerçant une pression desélection permanente, et il est probable que la résistance va continuer às’aggraver malgré le déploiement des CTA correspondantes. Cela peut poser


27

un problème particulier dans les régions où l’on utilise la sulfadoxine-pyriméthamine pour le traitement préventif intermittent pendant la grossesse ;dans ces zones, l’artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine ne devrait probable-ment pas être employée.

Résumé des recommandations relatives au traitement du paludismesimple à falciparum

7.4 Aspects pratiques du traitement avec les CTArecommandées

7.4.1 Artéméther-luméfantrine

Cette combinaison est actuellement disponible sous forme de compriméscontenant chacun 20 mg d’artéméther et 120 mg de luméfantrine. Le traitementtotal recommandé consiste en un schéma thérapeutique de 6 doses d’arté-méther-luméfantrine, à savoir 2 prises par jour pendant 3 jours.

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLELe traitement de choix du paludisme simple à falciparum est uneassociation de deux ou plusieurs antipaludiques ayant différentsmécanismes d’action.

S, T, O

Les CTA sont les traitements recommandés pour le paludismesimple à falciparum.

S

Les CTA actuellement recommandées sont les suivantes :

artéméther-luméfantrine, artésunate + amodiaquine, artésunate +méfloquine, artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine.

S, T, O

Le choix de la CTA dans un pays ou une région donné(e) sera basésur le degré de résistance des plasmodies au médicament associé àl’artémisinine ou à l’un de ses dérivés :

– dans les régions de multirésistance (Asie du Sud-Est),artésunate + méfloquine ou artéméther-luméfantrine ;

– en Afrique, artéméther-luméfantrine, artésunate + amodiaquine,artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine.

E

S

Les dérivés de l’artémisinine de la combinaison doivent êtreadministrés pendant au moins 3 jours pour avoir un effet optimal.

S

L’artéméther-luméfantrine doit être administré selon un schéma en6 doses.

T, E

L’amodiaquine + sulfadoxine-pyriméthamine peut être envisagéecomme solution provisoire dans les situations où il est impossiblede se procurer des CTA.

E


28

Tableau 1. Schéma posologique de l’artéméther-luméfantrine

a Ce schéma peut être exprimé plus simplement pour une utilisation plus facile au niveau du programme commesuit : la deuxième dose du premier jour doit être administrée dans les 8 à 12 heures après la première. Laposologie au cours du deuxième et du troisième jour est de 2 prises par jour (matin et soir).

L’avantage de cette association est que la luméfantrine n’est pas disponibleen monothérapie et n’a jamais été utilisée seule pour le traitement dupaludisme. Les données récentes indiquent que la réponse thérapeutique etle profil d’innocuité chez le jeune enfant pesant moins de 10 kg sont analoguesà ce qu’ils sont chez l’enfant plus âgé et l’artéméther-luméfantrine est désor-mais recommandé chez les malades pesant au moins 5 kg. L’absorption de laluméfantrine est renforcée par la coadministration de matières grasses. Unapport en graisse insuffisant pourrait potentiellement entraîner des concentra-tions sanguines faibles et un échec thérapeutique et il est donc essentiel queles malades et ceux qui s’en occupent soient informés de la nécessité deprendre cette CTA en même temps que du lait ou qu’un aliment riche enmatières grasses – en particulier le deuxième et le troisième jour du traitement.

7.4.2 Artésunate + amodiaquine

Cette association est actuellement disponible sous forme de compriméssécables séparés contenant les uns 50 mg d’artésunate et les autres 153 mgd’amodiaquine base. Une formulation associant dans un même comprimé lesdeux médicaments est à l’étude. Le traitement total recommandé est de 4 mgd’artésunate par kg de poids corporel et de 10 mg d’amodiaquine base par kgde poids corporel administrés une fois par jour pendant 3 jours.

Poids corporel en kg

(âge en années)

Nombre de comprimés et intervalle entre les prisesa

0 h 8 h 24 h 36 h 48 h 60 h

5–14 (<3) 1 1 1 1 1 1

15–24 (≥3–8) 2 2 2 2 2 2

25–34 (≥9–14) 3 3 3 3 3 3

>34 (>1 4) 4 4 4 4 4 4


29

Tableau 2. Schéma posologique de l’artésunate + amodiaquine

Cette association n’est suffisamment efficace que là où les taux de guérisonà 28 jours obtenus avec l’amodiaquine administrée en monothérapie dépassent80%. Il est probable que la résistance s’aggrave du fait que les monothérapiespar la chloroquine et l’amodiaquine continuent d’être disponibles. De plusamples informations sur l’innocuité de l’artésunate + amodiaquine sontnécessaires de la part des programmes de pharmacovigilance prospective.

7.4.3 Artésunate + sulfadoxine–pyriméthamine

Cette association est actuellement disponible sous forme de compriméssécables séparés contenant les uns 50 mg d’artésunate et les autres 500 mgde sulfadoxine et 25 mg de pyriméthamine.11 Le traitement total recommandéest de 4 mg d’artésunate par kg de poids corporel en une prise par jourpendant 3 jours et d’une prise unique de sulfadoxine-pyriméthamine(25/1,25 mg base/kg de poids corporel) le premier jour.

Tableau 3. Schéma posologique de l’artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine

Bien qu’une dose unique de sulfadoxine-pyriméthamine soit suffisante,l’artésunate doit être administré pendant 3 jours pour avoir une efficacité

Age

Dose en mg (nombre de comprimés)

Artésunate (50 mg) Sulfadoxine-pyriméthamine(500/25)

Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 1 Jour 2 Jour 3

5–11 mois 25 (1/2) 25 25 250/12,5 (1/2) – –

≥1–6 ans 50 (1) 50 50 500/25 (1) – –

≥7–13 ans 100 (2) 100 100 1000/50 (2) – –

>13 ans 200 (4) 200 200 1500/75 (3) – –

Age


Artésunate (50 mg) Amodiaquine (153 mg)


5–11 mois 25 (1/2) 25 25 76 (1/2) 76 76

≥ 1–6 ans 50 (1) 50 50 153 (1) 153 153

≥7–13 ans 100 (2) 100 100 306 (2) 306 306

>13 ans 200 (4) 200 200 612 (4) 612 612

11 Un médicament analogue dont les comprimés contiennent 500 mg de sulfalène et 25 mg depyriméthamine est considéré comme étant équivalent à la sulfadoxine-pyriméthamine.


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satisfaisante. Cette association n’est suffisamment efficace que là où lestaux de guérison par la sulfadoxine-pyriméthamine seule à 28 jours dépassent80%. Il est probable que la résistance s’aggrave du fait de la disponibilitépersistante de la sulfadoxine-pyriméthamine, du sulfalène-pyriméthamineet du cotrimoxazole (triméthoprime-sulfaméthoxazole).

7.4.4 Artésunate + méfloquine

Cette association est actuellement disponible sous forme de compriméssécables séparés contenant l’un 50 mg d’artésunate et l’autre 250 mg deméfloquine base. Une présentation associant dans un même comprimé les deuxmédicaments est à l’étude mais n’est pas encore disponible. Le traitement totalrecommandé est de 4 mg d’artésunate par kg de poids corporel administrésune fois par jour pendant 3 jours et de 25 mg de méfloquine base par kg depoids corporel en général administrés en plusieurs prises sur 2 ou 3 jours.

Tableau 4. Schéma posologique de l’artésunate + méfloquine

Deux doses différentes de méfloquine ont été évaluées, à savoir 15 orel. La dosela plus faible est associée à une moindre efficacité et n’est pas recommandée.Pour réduire les vomissements aigus et optimiser l’absorption, on divise engénéral la dose de 25 mg/kg et on l’administre soit à raison de 15 mg/kg (engénéral le deuxième jour), suivis de 10 mg/kg 24 heures plus tard, soit àraison de 8,3 mg/kg par jour pendant 3 jours. En attendant la mise au pointd’une présentation associant les deux médicaments dans un même comprimé,les programmes de lutte antipaludique devront décider de la stratégieopérationnelle optimale pour le dosage de la méfloquine dans leurspopulations. Dans les essais cliniques, la méfloquine est associée à uneincidence accrue des nausées, vomissements, vertiges, dysphorie et troublesdu sommeil, mais ces effets sont rarement débilitants et en général, là où ona déployé cette CTA, elle a été bien tolérée.

Age


Artésunate (50 mg) Méfloquine (250 mg)


5–11 mois 25 (1/2) 25 25 – 125 (1/2) –

≥1–6 ans 50 (1) 50 50 – 250 (1) –

≥7–13 ans 100 (2) 100 100 – 500 (2) 250 (1)

>13 ans 200 (4) 200 200 – 1000 (4) 500 (2)


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7.5 Pratiques de traitement erronées

Dans les zones d’endémie, certains patients impaludés semi-immuns pourraientêtre guéris après l’administration d’un traitement incomplet des médicamentsefficaces (c’est-à-dire en utilisant des schémas thérapeutiques qui ne seraientpas suffisants chez des malades non immuns). Cela a conduit par le passé à laformulation de recommandations différentes pour ces malades considéréscomme étant semi-immuns de celles formulées pour ceux considérés comme nonimmuns. Une autre pratique potentiellement dangereuse consiste à ne donnerque la première dose du traitement aux malades présentant une suspicion depaludisme, mais qui n’a pas été confirmée, dans l’intention de n’administrer letraitement complet que si le diagnostic est finalement confirmé. Aucune de cespratiques n’est recommandée. Si l’on soupçonne un accès palustre et que ladécision de traiter a été prise, alors il faut administrer un traitement efficacecomplet, que le diagnostic ait été ou non confirmé par un test.

A l’exception de l’artéméther-luméfantrine, les médicaments associés detoutes les autres CTA ont été auparavant utilisés en monothérapie et continuentà l’être dans de nombreux pays. La poursuite de leur utilisation en monothérapiepeut potentiellement mettre en péril l’intérêt que présentent les CTA enfavorisant la pharmacorésistance. Il est recommandé d’arrêter les mono-thérapies par l’artémisinine et ses dérivés et autres antipaludiques.

Résumé des recommandations relatives aux habitudes de traitement àéviter

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLELes traitements partiels sont à proscrire, même lorsque l’on estimeque les malades sont en partie immunisés ou que le diagnostic est incertain. Une fois qu’on a pris la décision d’administrer untraitement antipaludique, il convient de toujours donner letraitement complet.

E

Les dérivés de l’artémisinine et les médicaments qui lesaccompagnent dans les CTA ne doivent pas être disponibles pourla monothérapie.

E


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7.6 Autres aspects de la prise en charge clinique

7.6.1 Le malade peut-il prendre une médication par voie orale ?

Certains malades ne tolèrent pas le traitement par voie orale et exigeront uneadministration parentérale ou rectale pendant 1 jour ou 2 jusqu’à ce qu’ils soienten mesure d’avaler et de garder de façon certaine une médication orale. Bienque ces malades ne présentent pas de signes de gravité, ils doivent recevoirle même schéma posologique que pour un paludisme grave (section 8.4).

7.6.2 Le malade a-t-il une parasitémie très élevée(hyperparasitémie) ?

Certains malades peuvent ne présenter aucun signe de gravité mais s’avérerêtre porteurs d’une parasitémie très élevée à l’examen microscopique. Lesrisques associés à une forte parasitémie dépendent de l’âge du malade et del’intensité de la transmission. Les valeurs seuils et les définitions de l’hyperpara-sitémie varient également. Les sujets présentant des parasitémies élevéesprésentent un risque accru d’échec thérapeutique et d’évolution vers unpaludisme grave, et donc de décès. Ces malades peuvent être traités par lesCTA par voie orale recommandées pour les cas de paludisme simple. Toutefois,ils doivent être surveillés de près, de façon à s’assurer qu’ils gardent bien lesmédicaments et qu’aucun signe de gravité n’apparaît ; ils peuvent avoir besoind’une durée plus longue de traitement pour être guéris. On trouvera dans lessections 8.1 et 8.15 le détail des définitions et de la prise en charge.

7.6.3 Recours aux antipyrétiques

La fièvre est une des caractéristiques principales de l’accès palustre et estassociée à des symptômes généraux : lassitude, faiblesse, céphalées, anorexieet souvent nausées. Chez les jeunes enfants, les fortes fièvres sont associéesà des vomissements, notamment des médicaments, et à des crises convulsives.Le traitement fait appel aux antipyrétiques et, s’il y a lieu, on épongera l’enfantà l’eau tiède. On prendra soin de faire en sorte que l’eau ne soit pas trop fraîchecar, paradoxalement, de l’eau froide risque d’élever la température centraleen induisant une vasoconstriction cutanée. Le paracétamol (acétaminophène)à raison de 15 mg/kg de poids corporel toutes les 4 heures est largementemployé ; il est sûr et bien toléré par voie orale ou en suppositoire. L’ibuprofène(5 mg/kg de poids corporel) a été utilisé avec succès pour le remplacer dansles accès palustres et autres maladies fébriles de l’enfance, bien qu’on disposede moins d’expérience de son utilisation. L’acide acétylsalicylique (aspirine)est à proscrire chez l’enfant à cause des risques de syndrome de Reye. On s’est


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inquiété de ce que les antipyrétiques risquaient d’atténuer les défenses de l’hôtecontre le paludisme, leur utilisation étant associée à une disparition pluslente des hématozoaires. Toutefois, il semble que celle-ci soit due à un retarddans la cytoadhérence, qui devrait être bénéfique. Il n’y a pas de raison derefuser les antipyrétiques en cas de paludisme.

Résumé des recommandations relatives à la prise en charge de la fièvre

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLEUn antipyrétique et des moyens physiques permettant de fairebaisser la fièvre doivent être appliqués aux enfants fébriles. Ceciest particulièrement important chez ceux dont la températurecentrale est ≥ 38,5 °C.

S, E

Le paracétamol (acétaminophène) et l’ibuprofène sont les produitsprivilégiés pour faire baisser la fièvre.

S, E

ÉLÉMENTS D’APPRÉCIATION : essais d’utilisation systématique desantipyrétiques dans les cas de paludismes simples à falciparum

Interventions : paracétamol oral, anti-inflammatoires non stéroïdiensoraux, moyens mécaniques

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : un examen systématique de12 essais (n = 1509) réalisés chez l’enfant au moyen de paracétamol.

L’examen systématique de 3 essais randomisés chez l’adulte n’a apportéaucune preuve d’une prolongation de la maladie due aux antipyrétiques.

Dans 2 essais au cours desquels tous les enfants ont reçu un antipyrétique,les méthodes physiques ont permis d’obtenir une proportion plus élevéed’enfants n’ayant plus de fièvre au bout d’une heure (n = 125, RR = 11,76 ; ICà 95% = 3,39–40,79). Dans un troisième essai (n = 130), dans lequel seul aété rapporté un changement moyen de température, aucune différence n’a étémise en évidence.

Observations des experts : le traitement symptomatique de la fièvre estindiqué et est particulièrement important chez les petits enfants chez lesquelsla fièvre peut provoquer des convulsions et des vomissements (le plus souventlorsque la température centrale est supérieure à 38 °C). Les moyens mécaniquesvisant à faire baisser la fièvre, par exemple l’eau tiède et la ventilation,provoquent une baisse transitoire de la température ; les antipyrétiquesoraux sont plus efficaces.

Recommandation : utiliser du paracétamol ou de l’ibuprofène contre la fièvre(en particulier si la température est >38,5°C). Les moyens mécaniques ont uneaction complémentaire qui vient s’ajouter à celle des médicaments.


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7.6.4 Utilisations des antiémétiques

Les vomissements sont courants dans les accès palustres aigus et peuvent êtregraves. Les antiémétiques sont largement utilisés. Aucune étude n’a cherchéà déterminer leur efficacité dans cette indication et aucune comparaisonentre différents antiémétiques n’a été réalisée, même si rien ne permet depenser qu’ils soient nocifs.

7.6.5 Prise en charge des convulsions

Des convulsions généralisées sont plus fréquentes chez l’enfant présentantun accès palustre à falciparum que dans les autres types de paludisme. Celalaisse à penser qu’il y a un chevauchement entre la pathologie cérébralerésultant du paludisme et les convulsions fébriles. Parfois, ces convulsions sontle prodrome d’un neuropaludisme. Au cours de la crise convulsive, les voiesaériennes doivent être maintenues dégagées et on administrera des anti-convulsivants (benzodiazépines par voie parentérale ou rectale ou paraldéhydepar voie intramusculaire). Lorsqu’elle cesse, l’enfant doit être traité commeindiqué à la section 7.6.3 si sa température centrale est supérieure à 38,5 °C.Rien ne permet de penser que les anticonvulsivants employés à titre prophy-lactique présentent un intérêt dans un accès palustre par ailleurs non compliqué.

7.7 Aspects opérationnels liés à la gestion du traitement

Pour optimiser les bienfaits du déploiement des CTA et obtenir un impact sur lepaludisme, il sera nécessaire de les déployer le plus largement possible – celasignifie jusque dans les dispensaires et centres de santé les plus reculés, ainsique dans la communauté. Leur déploiement par le biais du système nationald’approvisionnement des services de santé seul n’atteindra pas nombre de ceuxqui ont besoin d’un traitement. Dans plusieurs pays, ils doivent également êtredisponibles par le biais du secteur privé. Au bout du compte, un traitementefficace doit être disponible à l’échelon de la communauté ou des foyers defaçon qu’il n’y ait aucune restriction d’ordre financier ou physique à leur accès.La stratégie visant à garantir un accès à tous doit être basée sur une analyse dessystèmes de santé nationaux et locaux et demandera souvent qu’on procède àdes ajustements basés sur la surveillance du programme et la rechercheopérationnelle. La diffusion de directives nationales de traitement claires,l’utilisation des matériels appropriés d’information, d’éducation et de com-munication, la surveillance du processus de déploiement, de l’accès, de lacouverture et de la fourniture d’antipaludiques bien conditionnés et bien présentéssont nécessaires pour optimiser les avantages que présente la dispensation àgrande échelle de ces nouveaux traitements efficaces.


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7.7.1 Education pour la santé

A tous les niveaux, depuis l’hôpital jusqu’à la communauté, l’éducation estessentielle pour optimiser le traitement antipaludique. Des directives clairesrédigées dans la langue utilisée localement, des affiches, des panneauxmuraux, des vidéos et autres matériels pédagogiques, des campagnes desensibilisation du grand public, l’éducation des vendeurs et autres dispensa-teurs à qui l’on fournira des matériels d’information, tout cela peut améliorerla connaissance qu’ont les gens du paludisme et les chances pour qu’il y aitune meilleure prescription et une meilleure observance du traitement, destransferts appropriés, tout en réduisant au minimum le recours inutile auxantipaludiques.

7.7.2 Adhésion au traitement

Pour parvenir à l’efficacité thérapeutique désirée, un médicament doit êtreintrinsèquement efficace et être pris aux doses correctes à des intervallesappropriés. L’adhésion du malade au traitement est un déterminant majeurde la réponse aux antipaludiques, puisque la plupart des traitements sont prisà domicile sans supervision médicale. Il y a eu peu d’études sur cette adhésion.Celles dont on dispose laissent à penser que les schémas thérapeutiques en3 jours comme ceux utilisés pour les CTA sont assez bien suivis à conditionque les malades ou ceux qui s’en occupent aient reçu des explicationssuffisantes au moment de la prescription. Les prescripteurs, les commerçantsou les vendeurs doivent donc fournir une explication claire et compréhensiblesur la façon d’utiliser les médicaments. La présentation associant dans un mêmecomprimé plusieurs médicaments est probablement un facteur très importantde l’observance. Des conditionnements pratiques comme les blisters favorisentégalement la prise complète du traitement et un dosage correct.

7.7.3 Assurance de la qualité des antipaludiques

De nombreuses d’antipaludiques disponibles dans les zones d’endémie sontd’une qualité inférieure aux normes parce que les processus de fabrication n’ontpas été satisfaisants ou qu’ils ne répondent pas, sur le plan des propriétéspharmaceutiques, aux spécifications requises par la pharmacopée. Descomprimés et des ampoules de médicaments contrefaits ne contenant aucunantipaludique constituent un problème important dans certaines régions. Ilspeuvent entraîner des retards fatals dans le traitement approprié des accèset peuvent également donner lieu à une fausse impression de résistance. L’OMS,en collaboration avec d’autres institutions des Nations Unies, a mis en placeun mécanisme international pour présélectionner les fabricants des dérivésde l’artémisinine et des CTA sur la base de l’observance des normes de


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fabrication et de qualité recommandées au plan international. Il appartient auxministères nationaux de la santé et aux autorités de réglementation de garantirla qualité des antipaludiques fournis par les secteurs public et privé, par le biaisd’une réglementation, d’inspections et de l’application des lois.

7.7.4 Pharmacovigilance

Souvent, les effets indésirables rares, mais graves, ne sont pas détectés aucours des essais cliniques et il n’y a que les systèmes de pharmacovigilanceopérant en situation de large utilisation dans la population qui permettent deles détecter. Il y a peu de données d’études prospectives de Phase IV réaliséesaprès commercialisation sur les effets indésirables rares, mais potentiellementgraves, des antipaludiques. La chloroquine a le profil d’effets indésirables lemieux documenté. Les profils d’innocuité des dérivés de l’artémisinine, de laméfloquine et de la sulfadoxine-pyriméthamine sont appuyés par une basefactuelle suffisante, mais provenant principalement de grands essais cliniques.

La neurotoxicité observée chez les animaux traités par les dérivés de l’artémi-sinine a suscité de vastes évaluations prospectives chez l’homme, mais aucunsigne de neurotoxicité n’a été trouvé. Les inquiétudes concernant le risque deréaction hépatique ou cutanée grave faisant suite à un traitement par lasulfadoxine-pyriméthamine se sont évanouies devant le nombre croissantde rapports négatifs. Davantage de données sont nécessaires concernant lesmédicaments plus récents et l’amodiaquine. Il est également urgent d’obtenirde plus amples informations sur l’innocuité des antipaludiques, et en particulierdes CTA, durant la grossesse. Il est recommandé aux pays et aux régionsd’envisager de mettre en place des systèmes de pharmacovigilance s’ils nel’ont pas déjà fait.

7.8 Prise en charge des échecs thérapeutiques

7.8.1 Echec survenant dans les 14 jours suivant le début dutraitement

Un échec thérapeutique survenant dans les 14 jours suivant le début d’untraitement par les CTA est très inhabituel. Sur les 39 essais portant surl’artémisinine ou ses dérivés, qui ont enrollés 6124 malades, 32 essais (4917malades) ne présentaient aucun échec thérapeutique au 14e jour. Dans les 7essais restants, les taux d’échec au 14e jour allaient de 1% à 7%. La majoritédes échecs thérapeutiques se produisent après les deux premières semainesde traitement. Dans bien des cas, on passe à côté de ces échecs parce qu’on


37

ne demande pas aux malades qui viennent consulter pour un accès palustres’ils ont reçu un traitement antipaludique dans les 1 à 2 mois précédents. Larécurrence d’un accès palustre à falciparum peut être le résultat d’uneréinfestation ou d’une recrudescence (donc d’un échec). Chez un maladedonné, il peut être impossible de distinguer une recrudescence d’uneréinfestation, mais si la fièvre et la parasitémie ne disparaissent pas ouréapparaissent dans les deux semaines suivant le début du traitement, onconsidère alors qu’il s’agit d’un échec thérapeutique. Dans la mesure dupossible, l’échec thérapeutique doit être confirmé parasitologiquement – depréférence au moyen d’une goutte épaisse (puisque les tests basés sur l’HRP2peuvent rester positifs pendant des semaines après l’infestation initialemême sans recrudescence). Pour cela, le transfert du malade vers uneformation sanitaire équipé d’un microscope peut s’avérer nécessaire; cetransfert peut être inévitable de toute façon pour obtenir un traitement dedeuxième intention. Les échecs thérapeutiques peuvent être dus à unepharmacorésistance, à une mauvaise observance du traitement ou à despropriétés pharmacocinétiques inhabituelles chez le sujet en question. Il estimportant de déterminer à partir des antécédents du malade si il ou elle avaitdéjà vomi les médicaments ou avait interrrompu le traitement avant la fin. Leséchecs thérapeutiques survenant dans les 14 jours suivant le début dutraitement doivent être traités au moyen d’un antipaludique de deuxièmeintention (voir section 7.8.3).

7.8.2 Echec thérapeutique survenant après le 14e jour

La récurrence d’une fièvre et d’une parasitémie plus de deux semaines aprèsle début du traitement, qui pourrait être due à une recrudescence ou à unenouvelle infestation, peut être à nouveau traitée par le CTA utilisé en premièreintention. Une confirmation parasitologique est souhaitable, mais ne constituepas une condition préalable. S’il s’agit d’une recrudescence, alors le traitementde première intention devrait encore être efficace dans la plupart des cas. Celasimplifie la gestion opérationnelle et le déploiement des médicaments.Toutefois, la réutilisation de la méfloquine dans les 28 jours suivant unpremier traitement est associée à un risque accru de séquelles neuropsy-chiatriques et, dans ce cas particulier, il convient d’administrer un traitementde deuxième intention. En cas de nouvelle récidive, l’accès palustre doit alorsêtre confirmé parasitologiquement et on administrera un traitement dedeuxième intention.


38

7.8.3 Traitements antipaludiques de deuxième intentionrecommandés

Compte tenu des données tirées de la pratique actuelle et de l’avis consensueldu groupe d’élaboration des lignes directrices, les traitements de deuxièmeintention suivants sont recommandés, par ordre de préférence :

• autre CTA connue pour être efficace dans la région,

• artésunate + tétracycline ou doxycycline ou clindamycine,

• quinine + tétracycline ou doxycycline ou clindamycine.

L’utilisation d’une autre CTA présente l’avantage de la simplicité et, lorsqu’elleest disponible, d’une formulation associée en un comprimé pour une meilleureadhésion au traitement. Les schémas thérapeutiques faisant appel à la quininependant 7 jours ne sont pas bien tolérés et l’observance risque de ne pas êtrebonne si le traitement n’est pas administré sous observation directe.

Résumé des recommandations relatives au traitement antipaludique dedeuxième intention du paludisme simple à falciparum

7.9 Traitement applicable à des populationsspécifiques dans des situations particulières

7.9.1 Femmes enceintes

Les femmes enceintes qui présentent un accès palustre aigu symptomatiqueconstituent un groupe à haut risque et doivent recevoir des antipaludiquesefficaces. Pendant la grossesse, le paludisme est associé à un faible poids de

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLE

Autre CTA connue pour être efficace dans la région. O

Artésunate (2 mg/kg de poids corporel une fois par jour) +tétracycline (4 mg/kg de poids corporel quatre fois par jour) oudoxycycline (3,5 mg/kg de poids corporel une fois par jour) ouclindamycine (10 mg/kg de poids corporel deux fois par jour).L’une quelconque de ces associations doit être administréependant 7 jours.

O

Quinine (10 mg de sel/kg de poids corporel trois fois par jour) +tétracycline ou doxycycline ou clindamycine. L’une quelconque deces associations doit être administrée pendant 7 jours.

O


39

naissance de l’enfant, à une anémie accrue et, dans les zones de faibletransmission, à un risque accru de paludisme grave. Dans les zones de fortetransmission, malgré les effets indésirables sur la croissance foetale, lepaludisme est généralement asymptomatique pendant la grossesse. On nedispose pas de suffisamment d’informations sur l’innocuité et l’efficacité de laplupart des antipaludiques pendant la grossesse, en particulier en casd’exposition au premier trimestre, et les recommandations thérapeutiquessont donc différentes de celles concernant les autres adultes. L’organogénèsea principalement lieu au cours du premier trimestre et c’est donc pendantcette période que se situe le risque le plus élevé de tératogénicité potentielle,même si le système nerveux continue à se développer pendant toute lagrossesse. Les antipaludiques considérés comme sûrs au cours du premiertrimestre de la grossesse sont la quinine, la chloroquine, le proguanil et lapyriméthamine. Parmi ceux-ci, la quinine reste la plus efficace et peut être utiliséependant toute la grossesse, y compris le premier trimestre. En réalité, souventles femmes ne disent pas qu’elles sont enceintes au cours du premier trimestreet les grossesses débutantes seront souvent exposées sans qu’on le veuille auxtraitements de première intention disponibles. L’exposition accidentelle auxantipaludiques n’est pas une indication d’interruption de grossesse.

L’expérience des dérivés de l’artémisinine au cours des second et troisièmetrimestres est de plus en plus fournie (plus de 1000 grossesses documentées).Aucun effet indésirable n’a été enregistré chez la mère ni chez le foetus.L’évaluation actuelle des avantages par rapport aux risques potentiels laisseà penser que les dérivés de l’artémisinine devraient être utilisés pour letraitement du paludisme simple à falciparum au cours des second et troisièmetrimestres de la grossesse, mais pas au premier trimestre, tant qu’on nedispose pas de plus d’informations. Le choix du produit associé est difficile.La méfloquine a été associée à un risque accru de mortinatalité lors de vastesétudes d’observation en Thaïlande, mais pas au Malawi. L’amodiaquine, lechlorproguanil-dapsone, l’halofantrine, la luméfantrine et la pipéraquinen’ont pas été suffisamment évalués pour qu’on puisse les recommander. Lasulfadoxine-pyriméthamine est sans danger, mais risque d’être inefficacedans de nombreuses régions à cause de la résistance croissante. La clinda-mycine est également sûre, mais les deux médicaments (clindamycine etdérivé de l’artémisinine) doivent être administrés pendant 7 jours. La primaquineet les tétracyclines sont à proscrire pendant la grossesse.

En dépit de ces nombreuses incertitudes, il ne faut pas différer la mise en routed’un traitement efficace chez la femme enceinte. Etant donné les inconvénientsque présente la quinine, c’est-à-dire la longueur du traitement et le risque accrud’hypoglycémie au cours des second et troisième trimestres, on estime queles CTA constituent des solutions de remplacement convenables pendant


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ces deux trimestres. En pratique, si le traitement de première intention par uneassociation contenant de l’artémisinine est le seul qui soit immédiatementdisponible pour traiter les femmes enceintes présentant un accès sympto-matique au cours du premier trimestre, il faut l’administrer. Les programmesde pharmacovigilance visant à documenter l’issue des grossesses au coursdesquelles il y a eu exposition aux CTA et, si possible, le développement desnourrissons, sont encouragés de manière à ce que les recommandationsfutures reposent sur une base plus solide.

ÉLÉMENTS D’APPRÉCIATION : essais portant sur l’utilisation d’antipalu-diques pour le traitement du paludisme simple chez la femme enceinte

Interventions : AS+MQ par voie orale, CQ seule par voie orale, quinine parvoie orale, quinine + clindamycine par voie orale

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : 4 essais randomisés et deuxquasi randomisés auxquels ont participé 513 femmes enceintes. Il y a eumoins d’échecs thérapeutiques avec l’AS+MQ qu’avec la quinine dans unessai (63e jour : RR = 0,09 ; IC à 95% = 0,02–0,38 ; 106 participantes). Lesdonnées relatives à d’autres comparaisons sont rares. Lorsque les essaisont signalé des issues indésirables, il n’y avait aucune différence entre lestraitements s’agissant de leur effet sur la mère ou sur le foetus.

Observations des experts : les résumés systématiques relatifs à l’innocuitélaissent à penser que les dérivés de l’artémisinine sont sans danger au coursdes second et troisième trimestres de la grossesse. Une grande étuded’observation effectuée en Thaïlande suggère un risque accru de mortinatalitéassociée à la MQ, mais cela n’a pas été confirmé dans une étude effectuée auMalawi. On ne dispose pas pour l’instant de suffisamment de donnéesconcernant l’innocuité de l’utilisation de dérivés de l’artémisinine au cours dupremier trimestre de la grossesse.

Base de la décision : opinion des experts.

Recommandations : pour le premier trimestre de la grossesse : quinine +/–clindamycine. Pour les second et troisième trimestres : 1. CTA utilisée dans le pays ou la région, ou 2. artésunate + clindamycine, 3. quinine + clindamycine.


41

Résumé des recommandations relatives au traitement du paludismesimple à falciparum pendant la grossesse

a Si la clindamycine n’est pas disponible ou si elle est trop chère, alors on administrera la monothérapie.

7.9.2 Femmes allaitantes

Les quantités d’antipaludiques retrouvées dans le lait maternel et qui serontdonc consommées par l’enfant nourri au sein sont relativement faibles. La seuleexception à cette règle concerne la dapsone, dont des quantités relativementimportantes sont excrétées dans le lait maternel (14% de la dose pour adulte) ;il ne faut donc pas la prescrire en attendant de disposer de données complé-mentaires. Les tétracyclines sont également contre-indiquées à cause de leureffet sur les os et les dents du nourrisson.

Résumé des recommandations relatives au traitement du paludismesimple à falciparum chez la femme qui allaite

7.9.3 Nourrissons12

Choix de l’antipaludique

Dans les pays d’endémie, les accès palustres sont fréquents chez les nourrissonset les enfants de moins de 2 ans. L’immunité acquise de la mère disparaît aubout de 3 à 6 mois et le taux de létalité du paludisme grave chez les nourrissonsest plus élevé que chez les enfants plus âgés. En outre, il y a des différencesimportantes dans la pharmacocinétique de nombreux médicaments entre lesnourrissons et les enfants plus âgés. Une posologie exacte est particulièrementimportante chez le nourrisson. Malgré tout cela, peu d’études cliniques se

RECOMMANDATIONBASE

FACTUELLELes femmes qui allaitent doivent recevoir des antipaludiquesclassiques (y compris des CTA), à l’exception des tétracyclineset de la dapsone qui sont à proscrire pendant l’allaitement.

E

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLEPremier trimestre : quinine + clindamycinea pendant 7 jours.

Utiliser la CTA si c’est le seul traitement efficace disponible.

O, E

Second et troisième trimestres : CTA connue pour être efficacedans le pays/région, ou artésunate + clindamycine pendant 7 jours,ou quinine + clindamycine pendant 7 jours.

O, E

12 Un examen détaillé des données disponibles concernant l’innocuité des antipaludiques chez lenourrisson est fournie à l’annexe 3, section A3.17.


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concentrent spécifiquement sur cet âge, en partie à cause de considérationsd’ordre éthique liées au recrutement de très jeunes enfants dans des essaiscliniques, mais également à cause de la difficulté d’effectuer des prélèvementssanguins répétés chez des tout-petits. Dans la majorité des études cliniques,on n’utilise pas l’analyse de sous-groupe pour distinguer les nourrissons desenfants plus âgés. Par ailleurs, les nourrissons sont plus enclins à vomir ou àrégurgiter l’antipaludique que les enfants plus âgés ou les adultes. Le goût, levolume, la consistance et la tolérabilité gastro-intestinale sont des déterminantsimportants du fait que l’enfant arrive à garder ou non le traitement. Les mèresont souvent besoin de conseils concernant les techniques d’administration desmédicaments et l’importance qu’il y a à renouveler l’administration si lemédicament a été immédiatement régurgité. Les échecs de plus en plusnombreux rencontrés avec la chloroquine et la sulfadoxine-pyriméthamineadministrées en première intention font que la difficulté consiste maintenantà trouver d’autres produits sans danger pour cette classe d’âge. Heureusement,les dérivés de l’artémisinine semblent être sans danger et bien tolérés chez lesjeunes enfants, et le choix de la CTA à utiliser sera donc déterminé en grandepartie par l’innocuité et la tolérance du produit associé. Les données limitéesdont on dispose ne font état d’aucun problème particulier avec les CTA actuel-lement recommandées chez le nourrisson.

Posologie

Bien que la posologie basée sur la surface corporelle soit recommandée pourde nombreux médicaments chez le jeune enfant, pour plus de simplicité laposologie des antipaludiques est traditionnellement basée sur le poids. Lesdoses ajustées sur le poids chez le nourrisson sont analogues à cellesemployées chez l’adulte. Cependant, pour la majorité des antipaludiques,l’absence d’une formulation pédiatrique exige que l’on divise les compriméspour adultes, ce qui conduit à des dosages peu précis. Il faudra mettre au pointdes présentations pédiatriques pour toute une série d’antipaludiques afind’améliorer la précision et la fiabilité des doses.

Tout retard dans le traitement du paludisme à falciparum peut avoir desconséquences irrémédiables, en particulier pour les infestations graves. Il fauts’efforcer par tous les moyens d’administrer un traitement par voie orale ets’assurer que l’enfant le garde bien. Dans les situations où il n’est pas possiblede donner un traitement parentéral, un nourrisson malade qui vomit l’anti-paludique de façon répétée, présente des convulsions ou est trop faible pouravaler correctement doit recevoir de l’artésunate par voie rectale en attendantson transfert dans un établissement où le traitement parentéral est possible.De grands essais évaluant les effets de cette stratégie sur la mortalité ontrécemment été entrepris dans des zones rurales reculées, mais leurs résultats


43

ne sont pas encore disponibles. On trouvera à la section 8.7 des donnéespharmacologiques et d’autres provenant des essais concernant l’administrationrectale d’artésunate et d’autres antipaludiques.

Résumé des recommandations relatives au traitement du paludismesimple à falciparum chez le nourrisson et le jeune enfant

7.9.4 Voyageurs

Les voyageurs qui contractent le paludisme sont souvent des adultes nonimmuns provenant de grandes villes situées dans des pays d’endémie et oùla transmission est faible ou absente, ou des visiteurs provenant de pays quine sont pas des pays d’endémie. Tous ces voyageurs ont des chances deprésenter un risque accru de paludisme (et de ses conséquences), car ilsn’ont pas d’immunité contre cette maladie. Dans un pays d’endémie dupaludisme, ils devraient en principe être traités conformément à la politiquenationale. Les voyageurs qui reviennent dans un pays non endémiques et quidéveloppent un accès palustre présentent des problèmes particuliers et ontun taux de létalité élevé. Dans ces pays, les médecins ne connaissent pas bienle paludisme et le diagnostic peut être retardé, il se peut que les antipaludiquesutiles n’aient pas été homologués et/ou ne soient donc pas disponibles. Si lesujet tombe malade loin d’un établissement de santé important, la non-disponibilité des antipaludiques peut être un problème qui met en péril la viedu malade, malgré l’homologation de ces derniers. D’autre part, il est moinsutile de prévenir l’émergence d’une résistance et la transmission en dehorsdes zones d’endémie du paludisme. On peut donc donner une monothérapiesi l’on est sûr qu’elle va être efficace. En outre, le coût du traitement n’est engénéral pas un facteur limitant. Les principes sous-jacents aux recommandationsformulées ci-après sont que des médicaments efficaces doivent être utiliséspour traiter les voyageurs. Si le malade a pris une chimioprophylaxie, alors onutilisera le même médicament pour le traitement. Le traitement du paludisme

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLE

L’enfant présentant un accès aigu demande une surveillanceclinique soigneuse car son état peut se détériorer rapidement.

E

Les CTA doivent être utilisées comme traitement de premièreintention chez le nourrisson et le jeune enfant.

T, O, E

Le transfert vers un centre de santé ou un hôpital est indiqué chezle jeune enfant qui n’est pas en mesure d’avaler correctement lesantipaludiques.

E


44

à P. vivax, P. ovale et P. malariae chez les voyageurs doit être le même que cequ’il est dans les pays d’endémie (voir section 9).

Dans la prise en charge du paludisme grave en dehors des zones d’endémie,il peut être long d’obtenir de l’artésunate, de l’artéméther ou de la quinine.Si la quinidine parentérale est disponible, mais que les autres médicamentspour voie parentérale ne le sont pas, alors on l’administrera en l’accompagnantd’une surveillance clinique et électrocardiographique étroite (voir section 8).

ÉLÉMENTS D’APPRÉCIATION : traitement du paludisme simple chez lesvoyageurs rentrant dans des zones non endémiques

Interventions : atovaquone–proguanil, halofantrine, quinine, quinine +clindamycine, artéméther-luméfantrine

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : trois ECR (total 259 malades)rapportent un traitement efficace au moyen de toutes les interventionsindiquées, bien que le schéma artéméther-luméfantrine n’ait été que de 4 doseset donc moins efficace. Dans un essai avec l’halofantrine, un allongementimportant de l’espace QT a été noté.

Observations des experts : l’halofantrine n’est pas recommandée à cause desa cardiotoxicité importante par comparaison avec les autres traitements.

Base de la décision : essais contrôlés randomisés et avis des experts.

Recommendation: les antipaludiques suivants conviennent au traitement desvoyageurs rentrant dans des zones non endémiques :

– artéméther-luméfantrine (schéma en 6 doses), – atovaquone–proguanil,– quinine + doxycycline ou clindamycine.


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Résumé des recommandations relatives au traitement du paludismesimple à falciparum chez les voyageurs non immuns

a L’halofantrine n’est pas recommandée en première intention pour le paludisme simple en raison desa cardiotoxicité.

b La doxycycline est à proscrire chez l’enfant de moins de 8 ans.

7.10 Pathologies coexistantes

7.10.1 Infection à VIH13

Dans les pays d’endémie du paludisme un nombre croissant de personnesvivent avec une infection à VIH. Au fur et à mesure de l’évolution de l’infectionà VIH et de l’aggravation de l’immunodépression, il apparaît toujours plus queles manifestations du paludisme s’aggravent également. Chez la femmeenceinte, les effets indésirables sur le poids de naissance de l’enfant sontmajorés. Chez les sujets partiellement immunisés contre le paludisme, lagravité de l’infestation s’accroît. On ne dispose pas à l’heure actuelle de suf-

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLE

Pour les voyageurs rentrant dans des pays non endémiquesa :

– atovaquone-proguanil (15/6 mg/kg, dose adulte normale, 4 comprimés une fois par jour pendant 3 jours) ;

– artéméther-luméfantrine (dose pour adulte, 4 comprimés deuxfois par jour pendant 3 jours) ;

– quinine (10 mg de sel/kg de poids corporel toutes les 8 heures) +doxycyclineb (3,5 mg/kg de poids corporel une fois par jour) ouclindamycine (10 mg/kg de poids corporel deux fois par jour) ;tous ces médicaments doivent être administrés pendant 7 jours.

O, E

En cas de paludisme grave :

– le traitement antipaludique du paludisme grave chez lesvoyageurs est le même que celui indiqué à la section 8 ;

– les voyageurs atteints de paludisme grave doivent être pris encharge dans un service de soins intensifs ;

– l’hémofiltration ou l’hémodialyse devront être démarrées rapide-ment en cas d’insuffisance rénale aiguë ou d’acidose métabo-lique grave ;

– une ventilation en pression positive doit être démarrée rapide-ment en cas d’anomalie respiratoire, de crise convulsiveréfractaire au traitement, ou de syndrome de détresse respira-toire aiguë.

O, E

13 On trouvera à l’Annexe 8 de plus amples informations sur le traitement du paludisme en casd’infection à VIH/SIDA.


46

fisamment d’informations sur la façon dont l’infection à VIH modifie la réponsethérapeutique aux antipaludiques. Cependant, une charge parasitaire croissanteet une immunité de l’hôte réduite, toutes deux présentes en cas d’infectionà VIH, sont associées à des taux d’échec thérapeutique plus élevés. On nedispose pas pour l’instant de suffisamment d’éléments pour modifier lesrecommandations générales relatives au traitement du paludisme chez lessujets présentant une infection à VIH/SIDA. Les recommandations actuellesde l’ONUSIDA/OMS concernant la prophylaxie des infections opportunistespar le cotrimoxazole (triméthoprime-sulfaméthoxazole) chez les personnesvivant avec le VIH/SIDA restent inchangées (voir ci-dessous). Toutefois, letraitement par la sulfadoxine-pyriméthamine ne doit pas être administré auxmalades qui reçoivent du cotrimoxazole, car il y a probablement un risque accrud’effets indésirables en rapport avec la composante sulfa- (et de toute façon,comme ces deux médicaments ont une activité antipaludique analogue,l’infestation palustre a des chances d’être résistante à la sulfadoxine-pyriméthamine). Selon la zone de transmission du paludisme, les sujetsinfectés par le VIH présentent un risque accru de parasitémie asymptomatique,de paludisme clinique, ou de paludisme grave et compliqué. Par conséquent,ils ont encore plus besoin de mesures de lutte antipaludique que les sujetsqui ne sont pas infectés par le VIH.

ÉLÉMENTS D’APPRÉCIATION : traitement du paludisme chez les maladesco-infectés par le VIH

Interventions : CTA et SP par voie orale

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : aucun.

Observations des experts : les études d’observation laissent à penser que l’accèspalustre est plus grave chez les sujets co-infectés par le VIH. On s’inquiète dece que les réactions indésirables graves aux sulfamides puissent être plusfréquentes chez les sujets VIH-positifs recevant du cotrimoxazole (trimé-thoprime-sulfaméthoxazole) à titre prophylactique contre des infectionsopportunistes et qui sont traitées par la SP contre le paludisme.


Recommandation : on ne dispose pas de suffisamment de données pourrecommander des modifications des schémas de traitement antipaludique chezles sujets infectés par le VIH.

On évitera la SP pour le traitement du paludisme chez ceux qui reçoivent uneprophylaxie par le cotrimoxazole.


47

Résumé des recommandations relatives au traitement du paludismesimple à falciparum chez les sujets présentant une infection à VIH

7.10.2 Malnutrition grave

Le paludisme et la malnutrition coexistent fréquemment. Il n’existe que quel-ques études sur le métabolisme des antipaludiques chez les sujets malnutris,bien que de nombreuses études d’efficacité des antipaludiques aient étémenées dans des populations et des zones où la malnutrition est répandue(voir Annexe 3, section A3.17.2).

Modifications de la pharmacocinétique en cas de malnutrition

L’absorption du médicament peut être diminuée en raison d’une diarrhée oude vomissements, d’un transit intestinal rapide et d’une atrophie de lamuqueuse intestinale. L’absorption des médicaments par voie intramusculaireet peut-être intrarectale est souvent plus lente et une masse musculairediminuée peut rendre difficile l’administration répétée d’injections intra-musculaires. On pourrait s’attendre à ce que le volume de répartition decertains médicaments soit plus important et les concentrations plasmatiquesplus faibles. Une hypo-albuminémie, résultant de la diminution de la synthèselorsque les carences alimentaires s’installent, pourrait conduire à uneaugmentation de la concentration du médicament à l’état libre ; ceci risqued’accroître la clairance métabolique, mais le dysfonctionnement hépatique varéduire le métabolisme de certains médicaments.

Antipaludiques et malnutrition protéino-énergétique

Il existe peu d’études analysant les effets de la malnutrition sur la chloroquine,la doxycycline, la quinine, la sulfadoxine-pyriméthamine et la tétracycline etelles n’ont pas toutes été effectuées chez des sujets impaludés. On ne disposepas de suffisamment de données pour pouvoir proposer de modifier les

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLE

Les malades infectés par le VIH chez lesquels un accès palustre sedéclare doivent recevoir le traitement antipaludique standardrecommandés dans les sections correspondantes des lignesdirectrices.

E

Le traitement préventif intermittent par la sulfadoxine-pyrimétha-mine ne doit pas être administré aux sujets infectés par le VIH quireçoivent du cotrimoxazole (triméthoprime-sulfaméthoxazole) àtitre prophylactique.

E


48

posologies en mg/kg de poids corporel de tous les antipaludiques chez lessujets malnutris.

Il n’y a aucune étude concernant l’amodiaquine, les dérivés de l’artémisinine,l’artéméther-luméfantrine, l’atovaquone-proguanil, la clindamycine, la méflo-quine ou la primaquine chez les sujets malnutris.

Résumé des recommandations relatives au traitement du paludismesimple à falciparum chez les sujets malnutris

RECOMMANDATION BASE

FACTUELLEBien que de nombreuses raisons puissent expliquer pourquoi lapharmacocinétique des sujets malnutris est différente de celle desgens bien nourris, on ne dispose pas de suffisamment de donnéespour modifier les recommandations actuelles relatives auxposologies en mg/kg de poids corporel.

E

8. Traitement du paludisme grave à P. fa l c iparum

49

8. TRAITEMENT DU PALUDISME GRAVE

À P. FALCIPARUM14

8.1 Définition

Chez un malade présentant une parasitémie positive avec des formes asexuéesde P. falciparum et aucune autre cause manifeste des symptômes, la présenced’une ou plusieurs des caractéristiques cliniques ou de biologiques suivantesindique qu’il souffre de paludisme grave15 :

Manifestation clinique – Prostration– Troubles de la conscience – Détresse respiratoire (respiration acidosique)– Convulsions multiples– Collapsus cardiovasculaire – Œdème pulmonaire (radiologique)– Saignement anormal– Ictère– Hémoglobinurie

Manifestation biologique – Anémie sévère– Hypoglycémie– Acidose– Insuffisance rénale– Hyperlactatémie– Hyperparasitémie

8.2 Objectifs du traitement

Le principal objectif est d’éviter le décès du malade, les objectifs secondairesétant la prévention d’une recrudescence, d’une transmission ou de l’émergenced’une résistance, ainsi que la prévention des séquelles.

On pense que le taux de mortalité du paludisme grave non traité est voisin de100%. Avec un traitement antipaludique, il tombe à 15–20% en général, bienque dans la définition élargie figurent des syndromes associés à des taux de

14 On trouvera à l’Annexe 9 de plus amples informations.15 Le détail complet de la définition et des facteurs pronostiques figurent dans WHO Severe falciparum

malaria. Transaction of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 2000:94 (Suppl. 1):1-90et dans le vade-mecum pour la prise en charge du paludisme grave, 2e édition, Genève, Organisationmondiale de la Santé, 2001.


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mortalité qui sont inférieurs (par exemple anémie sévère) ou supérieurs(acidose métabolique). Le décès par paludisme grave survient souvent dansles quelques heures suivant l’admission à l’hôpital ou au dispensaire et il estdonc indispensable que des concentrations thérapeutiques d’antipaludiquessoient obtenues le plus vite possible.

La prise en charge d’un paludisme grave s’articule en quatre volets principaux :évaluation clinique du malade, traitement antipaludique spécifique, traitementsymptomatiques et soins de soutien.

8.3 Evaluation clinique

Le paludisme grave est une urgence médicale. Chez les sujets inconscients,les voies aériennes doivent être dégagées et la respiration et la circulationévaluées. Le malade doit être pesé ou son poids corporel estimé de façon queles médicaments, y compris les antipaludiques et les liquides, puissent êtreadministrés sur la base du poids corporel. On effectuera un prélèvementsanguin afin de mesurer immédiatement la glycémie (test sur bandelettes),l’hématocrite/taux d’hémoglobine, la parasitémie et, chez l’adulte, la fonctionrénale. Un examen clinique détaillé doit être effectué, en notant toutparticulièrement le degré de conscience et le type de coma sur l’échelleutilisée. Plusieurs échelles de coma ont été préconisées. L’échelle de Glasgowest adaptée aux adultes et la simple modification de Blantyre ou échelle deGlasgow pour les enfants est facile à appliquer à ces derniers. On pratiqueraune ponction lombaire chez les sujets inconscients de façon à analyser le liquidecéphalorachidien afin d’exclure une méningite bactérienne.

Le degré d’acidose est un élément important du pronostic ; il conviendradonc de mesurer, si c’est possible, la concentration de bicarbonate plasmatiqueou d’acide lactique veineux. Si l’on dispose de l’infrastructure nécessaire, onmesurera le pH et les gaz du sang artériel ou capillaire chez les sujetsinconscients, en hyperventilation ou en état de choc. On prélèvera du sang pourles tests de compatibilité croisée et (si c’est possible) pour une numération-formule sanguine complète, des tests de la coagulation, des hémocultures etune biochimie complète. L’évaluation du bilan hydrique est essentielle en casde paludisme grave. La détresse respiratoire, en particulier lorsqu’elles’accompagne d’une respiration acidosique chez des enfants gravementanémiés, indique souvent une hypovolémie et demande une réhydratationrapide, voire une transfusion sanguine lorsque c’est indiqué (voir égalementsection 8.10.3).


51

8.4 Traitement antipaludique spécifique

En cas de paludisme grave, il est indispensable que le traitement antipaludiquesoit administré aux doses complètes dès que possible. Deux classes demédicament sont actuellement disponibles pour le traitement parentéral dupaludisme grave : les alcaloïdes du quinquina (quinine et quinidine) et lesdérivés de l’artémisinine (artésunate, artéméther et artémotil). Bien qu’ilexiste encore quelques régions où la chloroquine est efficace, on ne larecommande plus pour le traitement du paludisme grave à cause de larésistance très répandue. On ne recommande pas non plus la sulfadoxine-pyriméthamine par voie intramusculaire.

8.4.1 Quinine

Le traitement du paludisme grave par la quinine a été mis au point avant queles méthodes modernes des essais cliniques n’aient vu le jour. Plusieurs selsde quinine ont été formulés pour l’usage parentéral, mais le dichlorhydrateest le plus largement employé. Après injection intramusculaire, le pic desconcentrations est analogue à celui obtenu lorsque la quinine est administréeen perfusion intraveineuse. Les études de modélisation pharmacocinétiquelaissent à penser qu’une dose d’attaque de quinine du double de la dosed’entretien (c’est-à-dire les 20 mg de sel/kg de poids corporel) réduit ladurée nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques thérapeu-tiques. Après le premier jour de traitement, la dose totale d’entretienquotidienne est de 30 mg de sel/kg de poids corporel (en général répartie entrois administrations égales à 8 heures d’intervalle).


52

a Voir également l’Annexe 9.1–9.3.

ÉLÉMENTS D’APPRÉCIATION : essais concernant la posologie et la voied’administration de la quininea

Interventions : première dose élevée de quinine (dose d’attaque 20 mg/kg depoids corporel) par comparaison avec le schéma sans dose d’attaque

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : un examen systématique dedeux petits essais a montré une diminution de la clairance parasitaire et dela fièvre dans les schémas comportant une première dose élevée, mais les essaisétaient trop petits pour montrer un effet sur la mortalité.

Etudes pharmacocinétiques : une dose d’attaque de 20 mg de sel/kg de poidscorporel permet d’obtenir des concentrations sanguines efficaces de quinineau bout de 4 heures, qu’elle soit administrée en perfusion ou par une injectioni.m. Sans dose d’attaque, il peut falloir jusqu’à 12 heures pour obtenir lesconcentrations thérapeutiques.

Base de la décision : études pharmacocinétiques.

Recommandation : administrer une dose d’attaque de quinine de 20 mg desel/kg de poids corporel.

Interventions : comparaison entre la quinine i.m. et la quinine i.v.

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : un petit essai d’une puissancelimitée n’a pas mis en évidence des différences importantes.

Observations des experts : le pic des concentrations plasmatiques est lemême quelle que soit la voie d’administration. Cependant, la quinine i.m. peutêtre absorbée de façon plus inégale en cas de paludisme grave, en particulierchez les sujets en état de choc.

Base de la décision : études pharmacocinétiques.Recommandation : une perfusion i.v. dont la vitesse est contrôlée est la méthodede choix pour l’administration de la quinine, mais si cette dernière ne peut être miseen place en toute sécurité, alors l’injection i.m. est une alternative satisfaisante.

Interventions : comparaison entre la quinine par voie rectale et la quinine i.m. ou i.v.

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : un examen systématique de8 essais n’a permis de déceler aucune différence entre le groupe ayant reçude la quinine par voie rectale et ceux l’ayant reçu par voie i.m. ou i.v. pour cequi concerne l’effet sur les hématozoaires et la maladie clinique. Cependant,certaines études ont exclu les sujets atteints de paludisme grave.

Observations des experts : le dichlorhydrate de quinine peut provoquer desirritations locales, le gluconate de quinine est moins irritant.


Recommandation : on ne dispose pas de suffisamment de données pour recom-mander l’administration rectale de la quinine, sauf si l’administration parentéralen’est pas possible et qu’aucune autre solution efficace n’est disponible.


53

8.4.2 Dérivés de l’artémisinine

Plusieurs dérivés de l’artémisinine ont été utilisés pour le traitement dupaludisme grave, notamment l’artéméther, l’artémisinine (par voie rectale),l’artémotil et l’artésunate. Les propriétés pharmacocinétiques de l’artésunatesont supérieures à celles de l’artéméther et de l’artémotil, car il est solubledans l’eau et peut être administré par injection intraveineuse ou intramusculaire.Des essais randomisés comparant l’artésunate et la quinine en Asie du Sud-Est montrent un avantage net de l’artésunate. Dans l’essai multicentrique leplus important, dans lequel ont été recrutés 1461 malades (dont 202 enfantsde moins de 15 ans), la mortalité a été réduite de 34,7% par comparaison avecle groupe ayant reçu de la quinine. Les résultats de cet essai et d’essais pluspetits correspondent et laissent à penser que l’artésunate est le traitementde choix chez l’adulte atteint de paludisme grave.

On ne dispose toujours pas, cependant, de suffisamment de données concer-nant les enfants, en particulier dans les zones de forte transmission, pour entirer la même conclusion. Une méta-analyse des données concernant chaquemalade dans des essais comparant l’artéméther à la quinine n’a montréaucune différence de mortalité chez les enfants africains.

Bien que l’artésunate ait de meilleures propriétés pharmacocinétiques quel’artéméther ou l’artémotil, il existe relativement peu d’essais cliniquescomparés publiés. Des préoccupations ont été soulevées concernant la possi-bilité que des avantages intrinsèques de l’artéméther comme antipaludiqueaient pu être annulés par son absorption inégale après injection intramusculaire.L’artémotil est très semblable à l’artéméther, mais très peu d’essais cliniquesont été effectués.


54

ÉLÉMENTS D’APPRÉCIATION : essais de traitement du paludisme grave :comparaison entre les dérivés de l’artémisinine et la quininea

Interventions : comparaison entre l’AS i.v. et la quinine en perfusion i.v.

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : essais multicentriques ayantrecruté 1461 malades, et dans lesquels le taux de mrtalité dans le groupe ASa été de 15% contre 22% dans le groupe QN. On a observé une réduction relativede la mortalité de 34,7% (IC à 95% : 18,5–47,6% ; p = 0,002) dans le groupeAS. La QN a été associée à une hypoglycémie (RR = 3,2, p = 0,009). Preuvenette de l’avantage présenté par l’artésunate sur le plan de la mortalité.

Observations des experts : ces essais ont principalement été effectués chezdes adultes asiatiques et on a besoin de davantage d’information concernantles enfants des zones de forte transmission. Il n’y a pas d’ECR comparant l’ASà l’artéméther i.m.

Base de la décision : essais contrôlés randomisés.

Recommandation : l’AS est le médicament de première intention de choix dansles zones de faible transmission du paludisme.

Interventions : comparaison entre l’artéméther i.m. et la quinine en perfusion i.v.

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : examen systématique de 11ECR ; l’analyse de tous ces essais a montré une mortalité plus faible avecl’artéméther, mais qui n’a pas été significative dans une analyse d’essaisréalisés suffisamment « à l’aveugle » (RR = 0,8 ; IC à 95% = 0,52–1,25). Dansces derniers, une analyse des données personnelles de 1919 adultes etenfants a montré que les odds ratio relatifs aux décès de ceux qui avaient reçude l’artéméther étaient de 0,8 (IC à 95% = 0,62–1,02). Dans l’analyseprospective du sous-groupe d’adultes présentant une défaillance multiviscérale,il y avait une différence significative de la mortalité en faveur de l’artéméther.

Observations des experts : l’artéméther i.m. est absorbée de façon irrégulièreen cas de paludisme grave, en particulier chez les sujets en état de choc.


Recommandation : l’artéméther i.m. est une alternative acceptable à la quinineen perfusion i.v.

Interventions : comparaison entre l’artémotil i.m. et la quinine en perfusion i.v.

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : examen systématique de deuxessais ; ces deux essais n’étaient pas suffisamment puissants pour montrerune différence.

Observations des experts : il n’y a pas suffisamment d’essais cliniques ni dedonnées pharmacocinétiques pour justifier une recommandation.


Recommandation : n’utiliser l’artémotil que s’il n’y a pas d’autre solution.


55

a Voir également l’Annexe 9.4–9.7.

8.4.3 Quinidine

La quinidine provoque communément une hypotension et une prolongationde la repolarisation ventriculaire (allongement de l’espace QT) dépendant dela concentration. Elle est donc considérée comme plus toxique que la quinineet ne doit être utilisée que si aucun des autres médicaments efficaces par voieparentérale n’est disponible. En cas d’utilisation de la quinidine, une surveil-lance électrocardiographique et une évaluation fréquente des signes vitauxsont nécessaires.

Interventions : comparaison entre les dérivés de l’artémisinine par voierectale et la quinine en perfusion i.v.

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : examen systématique de troisessais ; ces derniers n’étaient pas suffisamment puissants pour montrer unedifférence.

Toutefois, l’artésunate par voie rectale permet de mieux réduire les densitésparasitaires que la quinine (i.v. ou i.m.) 12 et 24 heures aprèsadministration.

Observations des experts : les études pharmacocinétiques laissent à penserque l’absorption de l’artémisinine et de l’artésunate administrés par voie rectaleest extrêmement variable mais suffisante. Des formulations rectales ont étémises au point pour le traitement pré-transfert du malade.


Recommandation : n’utiliser les dérivés de l’artémisinine par voie rectale pourun traitement complet que lorsque le traitement antipaludique par voie


56

Résumé des recommandations relatives au traitement du paludisme grave

8.5 Aspects pratiques du traitement

8.5.1 Artémisinines

L’artémisinine a pour forme galénique le suppositoire pour administrationrectale. L’artéméther et l’artémotil ont des formulations huileuses qui sontadministrées par injection intramusculaire. Ils sont tous deux absorbés demanière irrégulière, en particulier chez les sujets très gravement atteints.L’artésunate est soluble dans l’eau et peut être administré soit par injectionintraveineuse, soit par injection intramusculaire. Il existe aussi des formulationsrectales d’artésunate, d’artéméther et de dihydroartémisinine.

La posologie des dérivés de l’artémisinine a été en grande partie établie defaçon empirique. Les doses recommandées ici sont celles qui ont été le pluslargement étudiées. La seule modification récente apportée est la dosed’entretien plus élevée recommandée pour l’artésunate parentéral (2,4 mg/kgde poids corporel), qui est basée sur des études pharmacocinétiques et

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLE

Le paludisme grave est une urgence médicale. Après une évaluationclinique rapide et une confirmation du diagnostic, il faut démarrersans retard le traitement par voie parentérale à l’aide de dosescomplètes du premier antipaludique efficace disponible.

E

Artésunate : 2,4 mg/kg de poids corporel i.v. ou i.m. administrésdès l’admission du malade (temps zéro), puis au bout de 12 et 24heures, puis une fois par jour, constituent le traitement de choixrecommandé dans les zones de faible transmission ou en dehorsdes zones d’endémie du paludisme.

S

Pour les enfants des zones de forte transmission, les antipaludiquessuivants sont recommandés, car il n’y a pas suffisamment de donnéespour recommander l’un plutôt que l’autre en cas de paludisme grave :

– artésunate : 2,4 mg/kg de poids corporel i.v. ou i.m.administrés dès l’admission (temps zéro), puis au bout de 12et 24 heures, puis une fois par jour ;

– artéméther : 3,2 mg/kg de poids corporel i.m. administrésdès l’admission, puis 1,6 mg/kg de poids corporel par jour ;

– quinine : 20 mg de sel/kg de poids corporel dès l’admission(perfusion i.v. ou plusieurs injections i.m.), puis 10 mg/kg depoids corporel toutes les 8 heures ; la vitesse de perfusion nedoit pas dépasser 5 mg de sel/kg de poids corporel par heure.

S, T, O, E


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pharmacodynamiques et a été obtenue par extrapolation à partir des étudessur l’artésunate pour voie orale. L’avis des experts est que la dose d’entretienrecommandée précédemment qui était de 1,2 mg/kg de poids corporel apeut-être été insuffisante chez certains malades.

L’artésunate est présentée sous forme de poudre d’acide artésunique. Celle-ci est dissoute dans le bicarbonate de sodium (5%) pour former de l’artésunatede sodium. La solution est ensuite diluée dans environ 5 ml de dextrose à 5%et administrée par injection intraveineuse ou intramusculaire sur la partieantérieure de la cuisse. La solution doit être préparée extemporanément pourchaque administration et ne doit pas être conservée.

L’artéméther et l’artémotil sont présentés sous forme d’une suspensionhuileuse (huile d’arachide, sésame) et administrés par injection i.m. sur la partieantérieure de la cuisse.

8.5.2 Quinine

Alors que de nombreux antipaludiques sont prescrits sous forme de base, pourdes raisons historiques les doses de quinine sont souvent recommandées sousforme de sel (en général du sulfate pour la voie orale et du dichlorhydrate pourla voie parentérale). Les recommandations relatives aux doses de quinine etd’autres antipaludiques à utiliser doivent indiquer clairement si on fait référenceau sel ou à la base (des doses de différents sels doivent avoir les mêmeséquivalents base). La quinine ne doit jamais être administrée par injectionintraveineuse, car il y a un risque d’hypotension mortelle. Le dichlorhydrate dequinine doit être administré dans du soluté physiologique ou une solution dedextrose au moyen d’une perfusion dont la vitesse est contrôlée et ne dépassepar 5 mg de sel/kg de poids corporel par heure. Si c’est impossible, il fautl’administrer en injection intramusculaire sur la partie antérieure de la cuisseet non dans la fesse (pour éviter toute lésion du nerf sciatique). La première dosedoit être divisée, et l’on administrera 10 mg/kg de poids corporel dans chaquecuisse. Le dichlorhydrate de quinine non dilué à une concentration de 300mg/ml est acide (pH 2) et douloureux si on l’administre par voie intramusculaire,il vaut donc mieux qu’il soit formulé ou dilué à des concentrations de 60–100 mg/ml pour l’injecter par voie intramusculaire. Les gluconates sont moinsacides et mieux tolérés que le dichlorhydrate lorsqu’ils sont administrés par lesvoies intramusculaire et rectale.

Comme la première dose (dose d’attaque) est la plus importante pour letraitement du paludisme grave, celle-ci ne doit être réduite que s’il y a despreuves précises d’un prétraitement suffisant avant la consultation. Bien quela quinine puisse provoquer une hypotension si elle est administrée rapidementet qu’un surdosage soit associé à une cécité et une surdité, ses effets


58

indésirables sont rares dans le traitement du paludisme grave. Les dangersd’un traitement insuffisant (à savoir le décès par paludisme) l’emportent surceux d’un traitement initial excessif. Après le deuxième jour de traitementparentéral, s’il n’y a aucune amélioration clinique ou si le malade présente uneinsuffisance rénale aiguë, les doses d’entretien de quinine administrées parperfusion doivent être réduites d’un tiers pour éviter toute accumulation.

8.5.3 Ajustement de la posologie en cas d’insuffisancerénale ou de dysfonctionnement hépatique

Le dosage des dérivés de l’artémisinine n’a pas besoin d’être ajusté en cas dedysfonctionnement d’un organe vital. Les concentrations de quinine (et dequinidine) peuvent s’accumuler en cas de défaillance grave d’un organe vital.S’il n’y a pas d’amélioration clinique ou si le malade reste en insuffisance rénaleaiguë, la dose doit être réduite d’un tiers au bout de 48 heures. Il est inutiled’ajuster les doses si les malades sont sous hémodialyse ou hémofiltration.La réduction d’un tiers de la dose est nécessaire chez les sujets présentant undysfonctionnement hépatique.

8.6 Poursuite du traitement

A la suite du traitement parentéral initial, une fois que le malade tolère unethérapie par voie orale, il est essentiel de poursuivre et d’achever le traitementau moyen d’un antipaludique efficace par voie orale. La pratique actuelleconsiste à poursuivre par voie orale le même médicament que celui donné parvoie parentérale jusqu’à obtenir 7 jours complets de traitement. Chez lesadultes à l’exception des femmes enceintes, on ajoute de la doxycycline à laquinine, à l’artésunate ou à l’artéméther, et il convient également de la donnerpendant 7 jours. On préfère la doxycycline aux autres tétracyclines parcequ’elle peut être administrée une fois par jour et ne s’accumule pas en casd’insuffisance rénale. Mais comme le traitement par la doxycycline ne débutequ’une fois que le malade a suffisamment récupéré, il se termine après celuipar la quinine, l’artéméther ou l’artésunate. Là où elle est disponible, laclindamycine peut la remplacer chez l’enfant et la femme enceinte, chez quila doxycycline ne doit pas être administrée. Bien que l’administration d’unecure complète d’CTA (artésunate + amodiaquine ou artéméther-luméfantrine)par voie orale à la suite du traitement parentéral soit théoriquement unebonne solution, elle n’a pas été évaluée dans des essais cliniques.

La recommandation des experts en cas de paludisme grave est de compléterl’administration parentérale en donnant une cure complète de traitementassocié, à savoir CTA ou quinine + clindamycine ou doxycycline. Les schémas


59

thérapeutiques contenant de la méfloquine doivent être évités si le malade aprésenté au début des troubles de la conscience, parce qu’il y a une incidenceaccrue de complications neuropsychiatriques associées à la méfloquinelorsqu’elle est administrée à la suite d’un accès de neuropaludisme.

8.7 Options pour le traitement pré-transfert du malade16

En cas de paludisme grave, le risque de décès est maximum au cours des 24premières heures ; pourtant, dans la plupart des pays d’endémie du paludisme,la durée du transport jusqu’à un établissement de santé approprié est en générallongue, retardant ainsi le début d’un traitement antipaludique approprié, etle malade peut voir son état s’aggraver ou mourir. Il est recommandé detraiter les malades au moyen de la première dose d’un des traitementsrecommandés, si possible par voie parentérale ou par voie rectale avant letransfert (à moins que la durée du transport ne soit très brève). Il peut s’agird’artéméther, d’artésunate ou de quinine par voie intramusculaire, ou d’uneformulation d’artémisinine ou d’artésunate pour voie rectale.

Résumé des recommandations relatives au traitement pré-transfert en cas de paludisme grave à falciparum

8.7.1 Traitement pré-transfert et poursuite du traitementpar les dérivés de l’artémisinine par voie rectale

L’administration d’une artémisinine par voie rectale avant le transfert dumalade est faisable, même à l’échelon communautaire.

On ne dispose pas de suffisamment de données pour montrer si l’artésunatepar voie rectale est aussi efficace que les voies intraveineuse ou intramusculairepour la prise en charge du paludisme grave. Par conséquent, on recommandede n’utiliser des suppositoires d’artésunate ou d’artémisinine que pour letraitement pré-transfert et de transférer le malade vers un établissement oùun traitement parentéral complet par l’artésunate, la quinine ou l’artéméther

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLEOn peut administrer les médicaments suivants :

– artésunate ou artémisinine par voie rectale

– artésunate ou artéméther i.m.

– quinine i.m.

T, E

E

O, E

16 On trouvera à l’Annexe 9.8 de plus amples informations.


60

pourra être mis en route. Toutefois, si le transfert est impossible, on poursuivrale traitement par voie rectale jusqu’à ce que le malade tolère une médicationpar voie orale, moment à partir duquel un traitement complet par la CTArecommandée pour le paludisme simple dans la localité peut être administré.

8.7.2 Posologie des antipaludiques administrés en suppositoires

Dérivés de l’artémisinine

Les suppositoires d’artémisinine ne sont pas très largement disponibles. Lesdoses utilisées ont été variables et empiriques : 10–40 mg/kg de poidscorporel (à 0, 4 ou 12, 24, 48 et 72 heures). Certaines études ont préconisé unedose d’entretien d’un tiers à deux tiers de la dose initiale. Les suppositoiresd’artésunate* sont administrés à la dose de 10 mg/kg de poids corporel parjour. Chaque suppositoire contient 50, 100 ou 400 mg d’artésunate. Lesrecommandations relatives aux suppositoires d’artésunate pour le traitementdu paludisme grave avant transfert du malade figurent dans les Tableaux 5 et 6.

Traitement initial (pré-transfert) par l’artésunate rectal

La dose unique appropriée d’artésunate sous forme de suppositoire doit êtreadministrée dès qu’un diagnostic présomptif de paludisme grave est posé.Lorsque le suppositoire d’artésunate est expulsé dans les 30 minutes suivantson introduction, on introduira un second suppositoire et, surtout chez le jeuneenfant, on tiendra les fesses serrées pendant 10 minutes pour s’assurer quele suppositoire a bien été gardé.

Pour les adultes : un ou plusieurs suppositoires d’artésunate introduits dansle rectum, à la dose indiquée au Tableau 5. La dose doit être administrée unefois et suivie dès que possible par un traitement antipaludique de référence.

Tableau 5. Posologie* du traitement initial (pré-transfert) chez l’adulte (âge ≥ 16 ans)

* Il convient de noter que les données d’essais cliniques avec l’artésunate rectal ont trait à une formulationet à une présentation de suppositoire unique17 qui a une cinétique d’absorption bien caractérisée et nepeuvent donc pas nécessairement être extrapolées à d’autres formulations rectales d’artésunate.

Poids (kg) Dose d’artésunate Schéma (dose unique)

<4010 mg/kg

de poids corporelUtiliser le nombre approprié de suppositoirespour voie rectale de 100 mg (voir Tableau 6)

40–59 400 mg Un suppositoire de 400 mg

60–80 800 mg Deux suppositoires de 400 mg >80 1200 mg Trois suppositoires de 400 mg

17 Ce produit est mis au point par le Programme spécial PNUD/UNICEF/Banque mondiale/OMS derecherche et de formation concernant les maladies tropicales.


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Pour les enfants : un ou plusieurs suppositoires d’artésunate introduits dansle rectum comme indiqué au Tableau 6. La dose doit être administrée une foiset suivie dès que possible par le traitement de référence contre le paludisme.

Tableau 6. Posologie du traitement initial (pré-transfert) chez l’enfant(entre 2 et 15 ans) pesant au moins 5 kg

Quinine

La dose intrarectale utilisée dans des essais thérapeutiques en Afrique étaitde 12 mg/kg de poids corporel de quinine base toutes les 12 heures sans dosed’attaque, ou de 8 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures également sansdose d’attaque. La rétention et l’absorption de la quinine dépendent du pH.Les résultats obtenus avec les gluconates (pH 4,5) ne peuvent être extrapolésà des solutions plus acides (comme le dichlorhydrate, pH 2).

8.8 Traitement adjuvant

Pour essayer de réduire la mortalité inacceptable du paludisme grave, diverstraitements d’appoint des complications du paludisme ont été évalués dansdes essais cliniques. Ceux-ci sont résumés au Tableau 7 et on trouvera dansles sections 8.9 et 8.10 de plus amples informations.

Poids (kg) Age Dose d’artesunate (mg) Schéma (dose unique)

5–8,9 0–12 mois 50 Un suppositoire de 50 mg

9–19 13–42 mois 100 Un suppositoire de 100 mg

20–29 43–60 mois 200 Deux suppositoires de 100 mg

30–39 6–13 ans 300 Trois suppositoires de 100 mg

>40 >14 ans 400 Un suppositoire de 400 mg


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Tableau 7. Prise en charge clinique immédiate des manifestations et complications graves du paludisme à falciparum

Manifestation/complication Prise en charge immédiatea

Coma (neuropaludisme) Maintenir les voies aériennes dégagées, mettre lemalade en décubitus latéral, exclure toutes autrescauses traitables du coma (par exemple hypoglycémie,méningite bactérienne) ; éviter tous les traitementsadjuvants potentiellement nocifs, tels que lescorticoïdes, l’héparine et l’adrénaline ; intuber sinécessaire.

Hyperpyrexie Eponger le malade à l’eau tiède, le ventiler, lui faireun enveloppement humide et lui donner desantipyrétiques.

Convulsions Dégager les voies aériennes ; traiter rapidement parle diazépam par voie intraveineuse ou rectale, ou parle paraldéhyde en intramusculaire.

Hypoglycémie (concentrationde glucose dans le sang <2,2 mmol/l ; <40 mg/100 ml)

Vérifier la glycémie, corriger une hypoglycémie etmaintenir à l’aide d’une perfusion contenant duglucose.

Anémie sévère (hémoglobine <5 g/100 mlou hématocrite <15%)

Transfuser du sang total frais testé.

Œdème aigu du poumonb En cas d’hypoxémie engageant le pronostic vital,asseoir le malade à 45°, lui administrer de l’oxygène,un diurétique, arrêter la perfusion de solutés intra-veineux, l’intuber et ajouter une pression positive enfin d’expiration ou une pression positive continue.

Insuffisance rénale aiguë Exclure des causes prérénales (déshydratation),vérifier le bilan hydrique et le sodium urinaire ; si l’insuffisance rénale est installée, ajouter unehémofiltration ou une hémodialyse ou, si elles nesont pas possibles, une dialyse péritonéale. Lesbienfaits des diurétiques/dopamine en casd’insuffisance rénale aiguë ne sont pas prouvés.

Hémorragies spontanées etcoagulopathie

Transfuser du sang total frais testé (cryoprécipité,plasma frais congelé et plaquettes si disponibles) ;faire une injection de vitamine K.


63

a On part du principe qu’un traitement antipaludique approprié aura été démarré dans tous les cas.

b Le prévenir en évitant une hydratation excessive.

8.9 Soins de soutien continus

Les malades atteints un paludisme grave ont besoin de soins infirmiersintensifs, si possible dans un service de soins intensifs. Après l’évaluationinitiale et le début du traitement antipaludique, les observations cliniquesdoivent être réalisées aussi fréquemment que possible. Elles doiventcomprendre l’enregistrement des signes vitaux, avec une évaluation précisede la fréquence et du type de la respiration, de la cotation du score du comaet du débit urinaire. La glycémie doit être vérifiée au moyen d’un test rapidesur bandelettes toutes les 4 heures si possible, en particulier chez les sujetsinconscients. Les convulsions doivent être traitées rapidement par l’adminis-tration intraveineuse ou rectale de diazépam ou l’administration intramusculairede paraldéhyde.

Les besoins hydriques doivent être évalués individuellement. Les adultesatteints de paludisme grave sont très vulnérables à la surcharge hydrique etla limite entre la déshydratation, et donc l’aggravation de l’insuffisance rénale,et l’hyperhydratation, qui comporte un risque de surcharge et d’un oedèmepulmonaire, est très étroite. Si le malade devient oligurique (<0,4 ml d’urine/kgde poids corporel par heure) malgré une réhydratation suffisante et que l’uréeou la créatinine sanguines s’élèvent ou sont déjà élevées, alors les liquidesdoivent être restreints de façon à ne remplacer que les pertes insensibles.D’autre part, les enfants ont plus de chance d’être déshydratés et il se peutqu’ils répondent bien à un apport liquidien. L’apport liquidien doit aussi êtrecalculé en fonction de la perfusion des antipaludiques. La pression veineusecentrale doit être maintenue entre 0 et 5 cm. Si elle est élevée (en général enraison d’une hyperhydratation), on prodiguera des soins au malade en luisurélevant la tête à 45° et, si besoin est, on lui administrera du furosémide parvoie intraveineuse. L’hémofiltration, si elle est disponible, doit être démarrée

Acidose métabolique Exclure ou traiter une hypoglycémie, une hypovo-lémie et une septicémie. Si l’acidose est grave,ajouter une hémofiltration ou une hémodialyse.

Choc Suspecter une septicémie, prélever du sang pourhémocultures ; administrer des antibiotiques parvoie parentérale, corriger les troubleshémodynamiques.

Hyperparasitémie Voir section 8.14.


64

rapidement en cas d’insuffisance rénale aiguë ou d’acidose métaboliquesévère ne répondant pas à la réhydratation.

Si la glycémie est <2,2 mmol/l, l’hypoglycémie doit être immédiatementtraitée (0,3–0,5 g de glucose/kg de poids corporel). On soupçonnera unehypoglycémie chez tout malade dont l’état se détériore brutalement. Lestests avec des bandelettes réactives risquent de surestimer la fréquence del’hypoglycémie et une confirmation au laboratoire peut être nécessaire.

Les malades présentant un oedème aigu du poumon doivent être soignés enposition assise et doivent recevoir de l’oxygène ; les pressions de remplissagequi s’exercent sur le coeur droit doivent être réduites par n’importe lequel destraitements disponibles (diurétiques de l’anse, opiacés, vasodilatateurs,saignée, hémofiltration, dialyse). La pression du coeur droit doit être réduitejusqu’au niveau le plus faible compatible avec un débit cardiaque suffisant.Une ventilation en pression expiratoire positive doit être démarrée (si elle estdisponible) rapidement si le malade devient hypoxique.

Moins de 5% des patients atteints de paludisme grave présentent unecoagulation intravasculaire disséminée cliniquement importante. Ces maladesdoivent recevoir des transfusions de sang frais et de la vitamine K. Les sujetsprésentant une pneumopathie secondaire doivent recevoir un traitementempirique par une céphalosporine de troisième génération, sauf s’ils ont étéadmis avec des signes évidents de pneumopathie de déglutition, auquel cason leur administrera de la pénicilline ou de la clindamycine. Les enfants quiprésentent une fièvre persistante malgré l’élimination des hématozoairessont peut être infectés par une salmonelle, bien qu’on ne trouve dans lamajorité des cas de fièvre persistante aucun autre germe après élimination deshématozoaires. Les infections des voies urinaires sont courantes chez lessujets chez les porteurs de sonde. Les traitements antibiotiques doivent tenircompte des caractéristiques locales probables de la sensibilité aux antibiotiques.

8.10 Autres aspects de la prise en charge clinique

8.10.1 Diagnostic

Le diagnostic différentiel de la fièvre chez un sujet gravement malade, estétendu. Coma et fièvre peuvent résulter d’une méningo-encéphalite ou d’unpaludisme. Le neuropaludisme n’est pas associé à des signes d’irritationméningée (raideur de la nuque, photophobie, signe de Kernig) mais le maladepeut être opisthotonique. Comme une méningite bactérienne non traitée estpresque invariablement mortelle, une ponction lombaire à but diagnostiquedoit être pratiquée pour écarter ce diagnostic. Il y a également un chevauche-


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ment clinique considérable entre la septicémie, la pneumonie et le paludismegrave – ces trois affections pouvant coexister. Dans les zones d’endémie dupaludisme en particulier, lorsque la parasitémie est courante dans la classed’âge jeune, il est souvent impossible d’écarter une septicémie chez un enfanten état de choc ou gravement malade et obnubilé. Lorsque c’est possible, onprélèvera toujours du sang à l’admission pour faire des hémocultures et, aumoindre doute, un traitement antibiotique empirique doit être immédiatementdémarré en même temps que le traitement antipaludique.

8.10.2 Autres traitements

De nombreuses autres stratégies et interventions de soutien ont été proposéespour le paludisme grave, mais très peu ont fait la preuve de leur efficacité etnombre d’entre elles se sont avérées nocives.

Héparine, prostaglandines, déféroxamine, pentoxifylline, dextran de faible poidsmoléculaire, urée, corticoïdes fortement dosés, acide acétylsalicylique, anti-corps anti-facteur de nécrose tumorale, cyclosporine, dichloroacétate, adrénalineet sérum hyperimmun ont tous été proposés – mais aucun n’est recommandé.Les données relatives à l’utilisation des corticoïdes sont résumées dansl’encadré qui suit.


Une acidose métabolique sévère est fréquente, mais en dehors de la correctionde l’hypovolémie et de l’anémie aucun traitement spécifique n’a fait la preuvede son intérêt. Des anomalies électrolytiques importantes sont relativementpeu fréquentes au cours de la phase aiguë et il arrive souvent qu’unesupplémentation potassique ne soit pas nécessaire. Les schémas deréanimation optimaux, les seuils à partir desquels pratiquer une transfusion

ÉLÉMENTS D’APPRÉCIATION : essais d’utilisation systématique decorticoïdes (par exemple dexaméthasone) dans le traitement dupaludisme grave à falciparuma

Interventions : corticoïdes i.v.

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : un examen systématique etaucun autre essai. Aucune différence significative dans la mortalité ; risqueaccru d’hémorragie gastrointestinale.

Observations des experts : pas d’information supplémentaire.


Recommandation : ne pas utiliser de corticoïdes.


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sanguine, le rôle de l’exsanguino-transfusion et la prise en charge desconvulsions demeurent des domaines d’incertitude qui sont évoqués plus endétail ci-dessous. La position optimale du sujet comateux et le rythme et letype de l’alimentation à apporter aux sujets qui restent inconscients pendantplus de 24 heures n’ont pas été étudiés. Il est généralement admis qu’uneventilation précoce en cas d’anomalie respiratoire et qu’une prise en chargeprécoce d’une insuffisance rénale ou d’une acidose métabolique sévère sontbénéfiques. En cas d’insuffisance rénale aiguë, l’hémofiltration est associéeà une moindre mortalité et à une correction plus rapide des anomaliesbiochimiques par comparaison avec la dialyse péritonéale. Il n’y a pas eud’essais comparatifs de l’hémodialyse et de l’hémofiltration.

8.10.3 Réhydratation

Les malades, surtout les enfants atteints de paludisme grave peuvent êtredéshydratés. Cependant, le degré de déplétion hydrique varie considérablementet, de ce fait, il n’est pas possible de formuler des recommandations généralesen matière de remplissage vasculaire. Chaque malade doit être évaluéindividuellement et la réhydratation doit être basée sur le déficit estimé.Dans les zones de forte transmission où le paludisme grave n’est rencontréque chez les enfants, ceux-ci présentent couramment une anémie sévère etune hyperventilation (parfois appelée « détresse respiratoire »). Dans lepassé, celles-ci ont été attribuées à une « insuffisance cardiaque anémique »(c’est-à-dire à un œdème pulmonaire) et des diurétiques ont parfois étéadministrés. Il est aujourd’hui clair que ce syndrome n’est pas le résultatd’une insuffisante cardiaque anémique, mais d’une acidose métaboliquesévère et d’une anémie et qu’elles doivent donc être traitées au moyen d’unetransfusion sanguine. En général, les enfants supportent mieux que lesadultes une réhydratation rapide et sont moins susceptibles de présenter unoedème pulmonaire. Chez l’adulte, la limite entre l’hyperhydratation – qui peutentraîner un œdème aigu du poumon – et la déshydratation, contribuant à l’étatde choc et aggravant l’acidose et l’insuffisance rénale, est très étroite. Desévaluations soigneuses et fréquentes de la pression jugulaire, de la perfusionpériphérique, du remplissage veineux, du degré d’hydratation de la peau etdu débit urinaire doivent être effectuées. Lorsqu’il y a une incertitude concernantla pression veineuse jugulaire et si les équipements sanitaires le permettent,on posera une voie centrale et on mesurera directement la pression veineusecentrale. La vitesse de réanimation optimale, le rôle des solutions colloïdiennespar comparaison avec les macromolécules et la composition électrolytiqueoptimale du liquide de remplissage vasculaire n’ont pas été déterminés.


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8.10.4 Transfusion sanguine

Le paludisme grave est associé à l’apparition rapide d’une anémie du fait queles érythrocytes infestés ou non sont éliminés de la circulation. Dans leszones de forte transmission stable, l’anémie sévère chez un jeune enfant estla principale manifestation du paludisme grave à falciparum. L’idéal serait depouvoir transfuser du sang frais et des donneurs se proposent souvent dansla famille. Mais dans la plupart des situations l’approvisionnement en sangayant subi des épreuves de compatibilités croisées et exempt de virus est peuabondant. Comme pour la réhydratation, il n’y a pas eu assez d’études pourpouvoir formuler des recommandations solides reposant sur des basesfactuelles, de sorte que les recommandations données ici sont basées sur l’avisdes experts. Dans les zones de forte transmission, la transfusion sanguine estrecommandée chez les enfants dont le taux d’hémoglobine est inférieur à5 g/100 ml (hématocrite <15%). La mortalité résultant directement de l’anémieaugmente lorsque les taux d’hémoglobine sont inférieurs. Dans les zones defaible transmission, un seuil de 20% (hémoglobine : 7 g/100 ml) est recom-mandé. Ces recommandations générales doivent encore être adaptées àchaque individu, les conséquences pathologiques de l’apparition rapided’une anémie étant plus graves que celles d’une anémie aiguë ou chroniquedans laquelle il y a eu adaptation et glissement compensatoire sur la droitede la courbe de dissociation de l’oxygène (Annexe 9.10).

8.10.5 Exsanguino-transfusion

Il y a eu de nombreux rapports empiriques et plusieurs études vantant lesbienfaits de l’exsanguino-transfusion en cas de paludisme grave, mais aucunessai comparatif ni aucun consensus sur le fait qu’elle permette de réduire lamortalité ou non, ni sur la façon dont elle pourrait opérer. La justification del’exsanguino-transfusion est motivée par des raisons diverses :

• éliminer les érythrocytes infestés de la circulation et donc abaisser lacharge parasitaire (bien qu’on élimine ainsi seulement les stades sanguinsrelativement non pathogènes – ce qui est également obtenu rapidement avecles dérivés de l’artémisinine) ;

• réduire rapidement la charge antigénique et les quantités de toxinesprovenant des hématozoaires, de métabolites et de médiateurs toxiquesproduits par l’hôte ;

• remplacer les érythrocytes non parasités rigides par des globules plusdéformables et réduire ainsi les obstacles à la microcirculation.

L’exsanguino-transfusion exige des soins intensifs et un volume de sangrelativement important et comporte des risques non négligeables. Il n’y a pasde consensus sur les indications, les avantages et les dangers qu’elle présente,


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ni sur les détails pratiques tel le volume de sang à échanger. Il est par conséquentimpossible de formuler une recommandation quelconque concernant l’utilisationde l’exsanguino-transfusion.

8.10.6 Recours aux anticonvulsivants

Les convulsions sont fréquentes en cas de neuropaludisme, surtout chezl’enfant. Le traitement des convulsions par des benzodiazépines administréespar voie intraveineuse (ou si c’est impossible par voie rectale) ou par leparaldéhyde intramusculaire est semblable à celui des convulsions répétéesquelle qu’en soit la cause. Dans une vaste évaluation en double aveuglecontre le placebo d’une injection intramusculaire unique de 20 mg de phéno-barbital (phénobarbitone)/kg de poids corporel chez des enfants présentantun neuropaludisme, on a observé une diminution des convulsions mais uneaugmentation importante de la mortalité chez ceux ayant reçu du phénobarbital.Cette dernière résultait d’un arrêt respiratoire et a été associée à l’utilisationcomplémentaire d’une benzodiazépine. Il est clair que la dose de 20 mg dephénobarbital/kg ne doit pas être administrée sans assistance respiratoire,mais on ne sait pas si une dose inférieure serait efficace et plus sûre ou si, encas de ventilation, la mortalité ne serait pas augmentée. En l’absence d’infor-mations complémentaires, il n’est pas recommandé d’administrer des anti-convulsivants à titre prophylactique.


8.10.7 Recours concomitant aux antibiotiques

Le seuil à partir duquel il faut administrer un traitement antibiotique doit êtrefixé assez bas en cas de paludisme grave. La septicémie et le paludismegrave sont associés et offrent un chevauchement diagnostique, en particulierchez l’enfant. Une détérioration inexpliquée peut résulter d’une surinfectionbactérienne. Bien que les entérobactéries (notamment les salmonelles) aient

ÉLÉMENTS D’APPRÉCIATION : essais d’utilisation du phénobarbital pourle traitement des convulsions en cas de paludisme grave à falciparuma

Interventions : phénobarbital i.v.

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : examen systématique de troisessais. Dans les deux essais effectués suffisamment à l’aveugle, le décès étaitplus fréquent avec le phénobarbital.

Observations des experts : pas d’information supplémentaire.


Recommandation : éviter l’utilisation systématique du phénobarbital.


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prédominé dans la plupart des séries d’essais, toutes sortes de bactéries ontété obtenues en culture à partir du sang de malades présentant un paludismegrave diagnostiqué et il faut donc donner au début un traitement antibiotiqueà large spectre.

8.11 Traitement pendant la grossesse

Les femmes enceintes, en particulier durant les second et troisième trimestres,sont plus susceptibles de présenter un paludisme grave que les autres adultes,paludisme souvent compliqué par un oedème pulmonaire et une hypoglycémie.La mortalité maternelle est d’environ 50%, ce qui est plus élevé que chez lesautres adultes. La mort foetale et un déclenchement prématuré du travail sontfréquents. Le rôle favorable d’une césarienne précoce sur la viabilité du foetusn’a pas été prouvé, mais celle-ci est recommandée par de nombreusesautorités. Un avis obstétrical doit être recherché précocement, les pédiatresdoivent être alertés et la glycémie vérifiée fréquemment. Il faut s’attendre àune hypoglycémie qui est souvent récurrente si la malade reçoit de la quinine.Les antipaludiques doivent être administrés aux doses complètes. Un paludismegrave peut également se déclarer immédiatement après l’accouchement. Uneinfection bactérienne du post-partum constitue une complication courante enpareil cas. Le paludisme à falciparum a également été associé à une anémiehémolytique grave du deuxième trimestre au Nigéria. Celle-ci nécessitesouvent une transfusion, en plus du traitement antipaludique et de la supplé-mentation en acide folique.

Des doses complètes d’antipaludiques doivent être administrées sans retardpar voie parentérale aux femmes enceintes atteintes de paludisme grave. Onpréférera l’artésunate ou l’artéméther à la quinine au cours des second ettroisième trimestres parce que la quinine est associée à une hypoglycémierécurrente. Les données récentes montrent que chez les adultes (à l’exceptiondes femmes enceintes) atteints de paludisme grave dans les zones de faibletransmission, l’artésunate est supérieur à la quinine, réduisant la mortalité de35% par comparaison avec celle-ci, ce qui en fait l’option privilégiée au coursdes second et troisième trimestres de la grossesse. Au cours du premiertrimestre le risque d’hypoglycémie associée à la quinine est moins importantet l’incertitude concernant l’innocuité des dérivés de l’artémisinine plusgrande. Toutefois, si l’on pèse ces risques en regard des données qui précèdenten faveur de l’efficacité de l’artésunate et en attendant que d’autres donnéessoient disponibles, l’artésunate et la quinine peuvent être envisagés. Letraitement ne doit pas être retardé de sorte que, si l’on ne dispose que d’unseul médicament, qu’il s’agisse d’artésunate, d’artéméther ou de quinine, ildoit être administré immédiatement.


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8.12 Prise en charge dans les situations d’épidémie

La prise en charge du paludisme grave à falciparum au cours des épidémies sefera souvent dans des dispensaires temporaires ou dans des situations danslesquelles les pénuries de personnel et l’importance de la charge de travailrendent difficile la surveillance des soins intensifs. Le traitement médicamenteuxdoit donc être aussi simple et sûr que possible, avec des schémas posologiquessimples et un besoin minimal de surveillance. On a montré que l’artésunateréduisait la mortalité du paludisme grave, mais sous sa formulation actuelle,il faut deux étapes de dissolution-dilution avant de pouvoir aspirer le médicamentdans une seringue. Dans certains cas, cela peut être impossible à réaliser. Laquinine parentérale exige une perfusion intraveineuse ou des injectionsintramusculaires trois fois par jour, plus une surveillance de la glycémie. C’estainsi que les schémas simples d’administration une fois par jour et la facilitéd’administration de l’artéméther par voie intramusculaire en font une solutionpratique pour lutter contre le paludisme grave dans la plupart des épidémies.L’expérience que l’on a des suppositoires d’artésunate au cours des épidémiesest limitée. Leur utilisation pourrait être appropriée chez les sujets gravement

ÉLÉMENTS D’APPRÉCIATION : traitement du paludisme grave àfalciparum chez la femme enceinte

Interventions : AS, artéméther, quinine (tous par voie parentérale)

Résumé des essais contrôlés randomisés (ECR) : aucun.

Observations des experts : les complications du paludisme grave sont plusfréquentes chez les femmes enceintes que chez les autres adultes. L’artésunateréduit la mortalité du paludisme grave chez les autres adultes lorsqu’on lecompare à la quinine dans les zones de faible transmission. Les dérivés del’artémisinine (artésunate et artéméther) peuvent également présenter desavantages du point de vue de l’innocuité lorsqu’on les compare à la quinineau cours des second et troisième trimestres de la grossesse, parce qu’ils neprovoquent pas d’hypoglycémie récurrente. Au cours du premier trimestre, lerisque d’hypoglycémie associée à la quinine est plus faible, et les incertitudesrelatives à l’innocuité des dérivés de l’artémisinine plus grandes.


Recommendation: appliquer le traitement antipaludique parentéral localementdisponible pour le paludisme grave aux doses complètes. Lorsqu’ils sont disponibles,l’AS constitue le médicament de choix et l’artéméther vient en seconde position au coursdes deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

Au cours du premier trimestre, en attendant que d’autres données soient disponibles,l’artésunate et la quinine peuvent être envisagés.


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malades qui sont incapables d’avaler une médication par voie orale lorsquel’artéméther par voie intramusculaire (ou la quinine en perfusion intraveineuse)n’est pas disponible. Si l’on utilise des suppositoires d’artésunate, les maladesdoivent être reférées dès que possible vers un établissement où un traitementintramusculaire ou intraveineux pourra être démarré. Lorsque le malade n’estpas transportable, poursuivre le traitement par l’artésunate en intrarectaljusqu’à ce qu’il puisse prendre les médicaments par voie orale. Il estindispensable d’administrer le traitement antipaludique complet.

8.12.1 Traitement des femmes enceintes en cas d’épidémie

En cas d’épidémie, lorsque la simplicité du traitement est essentielle, l’arté-méther intramusculaire est le médicament de choix pour lutter contre lepaludisme grave pendant la grossesse, quel que soit le trimestre..

Résumé des recommandations relatives au traitement du paludisme graveà falciparum chez la femme enceinte en cas d’épidémie

8.13 Hyperparasitémie18

Les malades ayant une densité parasitaire élevée sont connus pour présenterun risque accru de décès, même si la relation entre numération parasitaire etpronostics varie selon le degré d’endémie du paludisme. De nombreux sujetshyperparasitémiques présentent des signes de dysfonctionnement des organesvitaux, mais il existe un important sous-groupe dans lequel aucune autremanifestation du paludisme grave n’est présente. Ces malades présentent dessignes et symptômes compatibles avec un diagnostic d’accès palustre simple,associés à une numération parasitaire élevée (parfois désignée par l’appellationhyperparasitémie non compliquée). L’indication du traitement est tout d’abordle risque accru d’évolution vers un paludisme grave, et deuxièmement les tauxd’échec thérapeutique généralement plus élevés. C’est particulièrementpréoccupant du fait que la résistance aux antipaludiques a toutes les chancesd’apparaître chez des sujets fortement parasités et n’ayant que peu ou pas

RECOMMANDATIONBASE

FACTUELLE

L’artésunate par la voie intraveineuse constitue le traitementde choix, mais s’il est impossible de l’administrer, l’artémétherpar voie intramusculaire est la solution privilégiée en cas depaludisme grave chez la femme enceinte pendant une épidémie.

E

18 On trouvera à l’Annexe 9.12 de plus amples informations.


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d’immunité. Dans une zone de faible transmission du nord-ouest de laThaïlande, la mortalité générale des accès palustres simples à falciparumétait de 0,1%, mais chez les sujets ayant une parasitémie >4%, elle était de3%. Cependant, dans les zones de transmission modérée ou forte, desparasitémies bien plus élevées sont souvent bien tolérées. On ne dispose pasde suffisamment de données pour formuler une recommandation définitiveconcernant la définition d’hyperparasitémie, bien qu’on utilise communémentune parasitémie ≥5% dans une zone de faible transmission et ≥10% lorsquela transmission est forte.

8.13.1 Traitement de l’hyperparasitémie

Les données dont on dispose indiquent qu’un traitement par voie orale soussupervision étroite est efficace chez les sujets hyperparasitémiques qui neprésentent pas d’autres manifestations du paludisme grave. Cependant, onlui substituera un traitement parentéral au moindre doute. La rapidité d’actiondes dérivés de l’artémisinine en font les médicaments idéaux. Le schémathérapeutique standard doit être administré, car on ne dispose pas desuffisamment de données concernant l’innocuité de doses plus élevées dumédicament associé. Autrement, la première dose de dérivé d’artémisinine peutêtre administrée par voie parentérale ou rectale pour garantir sa bonneabsorption, et être suivie d’un traitement complet par la CTA. Les schémascontenant de la méfloquine dans lesquels les comprimés sont dispensésséparément doivent être administrés de façon que la méfloquine soitadministrée le deuxième et le troisième jour plutôt que le premier, car elle estalors mieux tolérée et l’incidence des vomissements précoces est plus faible

La durée optimale du traitement de l’hyperparasitémie est une question quin’est toujours pas résolue. Les données en faveur d’un traitement conservateurde 7 jours par un dérivé de l’artémisinine, plus une cure complète d’unmédicament associé (par exemple artésunate 7 jours + méfloquine 25 mg/kgde poids corporel répartis sur 2 jours), manquent. Un traitement par les CTAplus long que celui recommandé pour l’accès palustre simple peut ne pas êtrepossible dans les endroits où l’on ne dispose que de combinaisons fixes.


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Résumé des recommandations relatives au traitement de l’hyperparasitémiedans le paludisme à falciparum

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLE

Les malades présentant une hyperparasitémie sans autremanifestations de maladie grave doivent être traités par lesdérivés de l’artémisinine pour voie orale dans les conditionssuivantes :

– les malades doivent être surveillés étroitement pendant les48 premières heures après le début du traitement,

– si le malade ne garde pas la médication orale, on administrerasans retard un traitement parentéral.

O, E

Les sujets non immunisés présentant une parasitémie >20%doivent recevoir un traitement antipaludique parentéral.

E

9. TRAITEMENT DU PALUDISME À P. VIVAX,

P. OVALE ET P. MALARIAE19

P. vivax, qui est la deuxième espèce la plus importante à l’origine de cas depaludisme chez l’homme, représente près de 40% des cas de paludisme dansle monde et est l’espèce dominante en dehors de l’Afrique. Elle est trèsrépandue dans les zones endémiques du Moyen-Orient, d’Asie, d’Océanie etd’Amérique centrale et du Sud. En Afrique, elle est rare, sauf dans la Corne del’Afrique, et elle est presque absente en Afrique de l’Ouest. Dans la plupartdes régions où P. vivax est répandu, les taux de transmission du paludismesont faibles et les populations touchées acquièrent de ce fait peu d’immunitécontre cet hématozoaire. De ce fait, les personnes de tous âges sont exposéesau risque. Les deux autres espèces de plasmodies s’attaquant à l’homme àsavoir P. malariae et P. ovale sont généralement moins répandues, mais on lesrencontre dans le monde entier, surtout dans les zones tropicales d’Afrique.

Parmi les quatre espèces de Plasmodium qui parasitent l’homme, seuls P. vivaxet P. ovale forment des hypnozoïtes, stades parasitaires hépatiques quipeuvent entraîner de nombreuses rechutes des semaines ou des mois aprèsla primo-infestation. Ainsi, une infestation unique peut provoquer des accèspalustres répétés. Ceux-ci affectent le développement et la scolarisation desenfants et ont un effet débilitant sur les adultes, entravant ainsi le dévelop-pement économique et humain des populations touchées. L’objectif dutraitement du paludisme à P. vivax et à P. ovale est de guérir aussi bienl’infestation sanguine que l’infestation hépatique et de prévenir ainsi rechuteset recrudescences. C’est ce que l’on appelle la cure radicale. L’infestation parP. vivax au cours de la grossesse, comme avec P. falciparum, entraîne unediminution du poids de naissance de l’enfant. Chez les primigestes, la réductionest d’environ deux tiers de celle associée à P. falciparum (110 g contre 170 g),mais cet effet indésirable ne diminue pas au cours des grossesses successivescomme pour les infestations à P. falciparum. En effet, dans une grande sériedans laquelle ce phénomène a été étudié, cet effet augmentait. La diminutiondu poids de naissance (<2500 g) augmente le risque de décès néonatal.

9.1 Diagnostic

Les caractéristiques cliniques du paludisme simple sont trop peu spécifiquespour qu’un diagnostic clinique de l’espèce en cause puisse être posé. Lediagnostic du paludisme à P. vivax est basé sur l’examen microscopique.

19 On trouvera à l’Annexe 10 de plus amples informations.


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9. Traitement du paludisme à P. vivax, P. ovale et P. malar iae

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Bien qu’on dispose de tests de diagnostic rapide basés sur des méthodesimmuno-chromatographiques pour la détection des accès palustres autres qu’àfalciparum, leur sensibilité au-dessous de densités parasitaires de 500/μl estfaible. Leur coût relativement élevé constitue un obstacle supplémentaire àleur généralisation dans les zones d’endémie. On a mis au point des marqueursmoléculaires pour le génotypage des hématozoaires de l’espèce P. vivax pouraider aux études épidémiologiques et thérapeutiques, mais ces derniers ensont encore au stade de l’évaluation.

9.2 Sensibilité de P. vivax, P. ovale et P. malariae auxantipaludiques

Il y a très peu de données récentes sur la sensibilité in vivo de P. ovale etP. malariae aux antipaludiques. Ces deux espèces sont considérées comme trèssensibles à la chloroquine, bien qu’il y ait eu récemment un rapport faisantétat d’une résistance à la chloroquine chez P. malariae. L’expérience indiqueque P. ovale et P. malariae sont également sensibles à l’amodiaquine, à laméfloquine et aux dérivés de l’artémisinine. Leur sensibilité aux antipaludiquesantifoliques tels que la sulfadoxine-pyriméthamine est moins certaine. Lasensibilité de P. vivax a été étudiée abondamment et maintenant que desméthodologies de culture à court terme ont été normalisées, des étudescliniques ont été appuyées par des observations in vitro. P. vivax est encoreen général très sensible à la chloroquine, bien qu’une résistance soit étendueet progresse encore dans certaines régions, notamment en Océanie, enIndonésie et au Pérou (voir Annexe A.6.4). La résistance à la pyriméthaminea augmenté rapidement dans certaines régions dans lesquelles la sulfadoxine-pyriméthamine n’est en conséquence plus efficace. On ne dispose pas desuffisamment de données sur la sensibilité actuelle au proguanil et auchlorproguanil, bien qu’une résistance au proguanil ait rapidement vu le jourlorsqu’il a été utilisé pour la première fois dans les zones d’endémie deP. vivax. En général, P. vivax est sensible à tous les autres antipaludiques ; ilest plus sensible que P. falciparum aux dérivés de l’artémisinine et légèrementmoins sensible à la méfloquine (même si la méfloquine reste efficace).Contrairement à P. falciparum, les stades asexués de P. vivax sont sensiblesà la primaquine. Ainsi l’association chloroquine + primaquine peut êtreenvisagée pour le traitement. Les seuls médicaments ayant une activitéimportante contre les hypnozoïtes sont les 8-amino-quinoléines (bulaquine,primaquine, tafénoquine). Il n’y a pas de méthode in vitro standardiséed’évaluation de l’activité hypnozoïticide des médicaments. L’évaluation invivo laisse à penser que la sensibilité de P. vivax à la primaquine dans l’est del’Asie et en Océanie est plus élevée qu’ailleurs.


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9.3 Traitement du paludisme simple à P. vivax

9.3.1 Infestation par les stades sanguins

Il y a eu moins d’études sur le traitement du paludisme à P. vivax que sur lepaludisme à falciparum – à savoir seulement 11% des 435 publiés avant 2004.Pour le paludisme à vivax chloroquinosensible (c’est-à-dire dans la plupart desrégions où P. vivax est répandu), la dose orale habituelle de chloroquine, quiest de 25 mg de base/kg de poids corporel, est bien tolérée et efficace.Certains ont préconisé des doses totales plus faibles, mais ce n’est pasrecommandé, car cela pourrait favoriser l’émergence d’une résistance. Lachloroquine est administrée en une dose initiale de 10 mg de base/kg de poidscorporel, suivie de 5 mg/kg de poids corporel au bout de 6 heures, 24 heureset 48 heures, ou, plus communément, de 10 mg/kg de poids corporel ledeuxième jour et 5 mg/kg de poids corporel le troisième jour. Il est égalementétabli que si l’on administre un traitement par une CTA, la réponse est aussibonne, voire meilleure qu’avec le paludisme à falciparum. La seule exceptionà cela est un schéma contenant de la sulfadoxine-pyriméthamine. Il apparaîtque P. vivax a développé une résistance à la sulfadoxine-pyriméthamine plusrapidement que P. falciparum, de sorte que l’association artésunate + sulfa-doxine-pyriméthamine peut ne pas être efficace contre P. vivax dans denombreuses régions.

Paludisme à vivax chloroquinorésistant

Relativement peu de données existent sur les réponses au traitement dans lesrégions de chloroquinorésistance du paludisme à vivax. Des études effectuéesen Indonésie indiquent que l’amodiaquine est efficace et il semble que laméfloquine et la quinine puissent également être employées. Les dérivés del’artémisinine devraient être très efficaces, et l’association artéméther-luméfantrinepourrait constituer une alternative. Cependant, il n’y a pas suffisamment dedonnées cliniques pour le confirmer.

9.3.2 Stade hépatique de l’infestation

Pour obtenir une cure radicale, il faut prévenir les rechutes en administrant dela primaquine. Mais la fréquence et les caractéristiques des rechutes varientgéographiquement. Il est apparu clairement ces dernières années que, tandisque 50 à 60% des infestations à P. vivax rechutent en Asie du Sud-Est, lafréquence est plus faible en Indonésie (30%) et dans le sous-continent indien(15–20%). Certaines infestations à P. vivax de la péninsule coréenne (qui sontdésormais les plus septentrionales) ont une période d’incubation de près d’un


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an. Ainsi, l’efficacité préventive de la primaquine doit être comparée avec lafréquence des rechutes observées. Il apparaît que la dose totale d’amino-8-quinoléine administrée reste le principal déterminant de l’efficacité curative contrele stade hépatique de l’infestation. Rien ne permet de penser que des traitementscourts par la primaquine, qui sont largement recommandés (par exemple desschémas en 5 jours), aient une efficacité quelconque. La primaquine doit êtreadministrée pendant 14 jours. La dose orale habituelle chez l’adulte est de 15mg de base (0,25 mg/kg de poids corporel par jour), mais en Asie du Sud-Est,et en particulier en Indonésie, et en Océanie, des doses plus élevées (0,5 mg debase/kg de poids corporel par jour) sont nécessaires. La primaquine provoqueune gêne abdominale lorsqu’elle est prise sur un estomac vide ; il faut toujoursla prendre avec des aliments.

On s’est interrogé sur le fait de donner ou non de la primaquine dans les zonesd’endémie. Les rechutes répétées du paludisme à vivax sont débilitantes quelque soit l’âge, mais si la réinfestation est très fréquente alors les risques quecomporte l’utilisation massive de la primaquine peuvent l’emporter sur lesavantages qu’elle présente. Dans les zones de faible transmission, on penseque les avantages présentés par le déploiement de la primaquine l’emportentsur les risques, mais dans les zones de très forte transmission (comme sur l’îlede la Nouvelle-Guinée), l’infestation à P. vivax est très fréquente, il y a uneimmunité acquise et on estime que les risques que comporte le déploiement dela primaquine l’emportent alors sur les avantages qu’il présente.

Primaquine et déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Le déficit héréditaire en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) lié ausexe est associé à une certaine protection contre le paludisme à falciparum,mais a une sensibilité accrue à l’hémolyse due aux médicaments ayant unpouvoir oxydant. La prévalence du déficit en G6PD est variable, mais peutatteindre 30%. Il y a de nombreux génotypes différents, chacun présentantdifférents degrés de déficit. La primaquine est un médicament ayant unpouvoir oxydant et provoque une hémolyse variable chez les sujets présentantun tel déficit. Heureusement, la primaquine est éliminée rapidement, de sorteque l’hémolyse est spontanément résolutive pour autant que ce médicamentsoit arrêté. Le dépistage du déficit en G6PD n’est pas généralement disponibleen dehors des hôpitaux, bien que des tests rapides soient à l’étude. Denombreux malades ignorent par conséquent qu’ils en sont porteurs. Si unmalade est connu pour présenter un déficit grave en G6PD, alors il ne faut paslui donner de primaquine. Pour la majorité des sujets qui présentent desvariantes bénignes du déficit, la primaquine peut être administrée à la dosede 0,75 mg de base/kg de poids corporel une fois par semaine pendant 8semaines. Si une hémolyse importante survient au cours du traitement, alorsil faut arrêter la primaquine.


78

Résumé des recommandations relatives au traitement du paludisme àvivax non compliqué

9.4 Traitement du paludisme grave à P. vivax

Bien que le paludisme à P. vivax soit considéré comme bénin, avec un taux delétalité très faible, il peut néanmoins provoquer une maladie fébrile grave etdébilitante. Il peut également très occasionnellement entraîner une maladiegrave comme le paludisme à falciparum. Les manifestations du paludisme graveà vivax qui ont été rapportées sont les suivantes : neuro-paludisme, anémiesévère, thrombocytopénie et pancytopénie graves, ictère, rupture de la rate,insuffisance rénale aiguë et syndrome de détresse respiratoire aiguë. Uneanémie sévère et un œdème aigu du poumon ne sont pas rares. Les mécanismessous-jacents de ces manifestations graves ne sont pas tout à fait élucidés.

Le traitement et la prise en charge rapides et efficaces des cas doivent être lesmêmes que pour les cas de paludisme graves et compliqués à falciparum (voirsection 8).

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLEChloroquine, à la dose de 25 mg de base/kg de poids corporelrépartis sur 3 jours, associés à 0,25 mg de primaquine base/kg depoids corporel, en une prise journalière avec des aliments pendant14 jours, constitue le traitement de choix des infestations chloro-quinosensibles. En Océanie et en Asie du Sud-Est, la dose deprimaquine doit être de 0,5 mg/kg de poids corporel.

O, E

En cas de paludisme à vivax chloroquinorésistant, onadministrera de l’amodiaquine (30 mg de base/kg de poidscorporel répartis sur 3 jours à raison de 10 mg/kg de poidscorporel par jour en une prise) associée à de la primaquine.

O, E

En cas de déficit modéré en G6PD, on administrera une fois parsemaine pendant 8 semaines 0,75 mg de primaquine base/kg depoids corporel. En cas de déficit grave, la primaquine est à proscrire.

O, E

Lorsque les CTA ont été adoptées comme traitement de premièreintention contre le paludisme à P. falciparum, elles peuventégalement être employées contre le paludisme à P. vivax enassociation avec de la primaquine pour obtenir une cure radicale.L’association artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine constituel’exception, car elle ne sera pas efficace contre P. vivax dans denombreuses régions.

O, E


79

9.5 Traitement du paludisme à P. ovale et P. malariae

La résistance de P. ovale et P. malariae aux antipaludiques n’est pas biencaractérisée et les infestations provoquées par ces deux espèces sontconsidérées comme étant généralement sensibles à la chloroquine. Seuleune étude, effectuée en Indonésie, a signalé une résistance à la chloroquinechez P. malariae. Le traitement recommandé en cas de rechute due à P. ovaleest le même que celui administré pour obtenir une cure radicale dans le paludismeà vivax, à savoir chloroquine et primaquine. L’infestation à P. malariae doit êtretraitée au moyen du schéma standard de chloroquine comme pour le paludismeà vivax, mais ne nécessite pas une cure radicale par la primaquine, car il n’ya pas de formation d’hypnozoïtes lors de l’infestation par cette espèce.

Le paludisme à P. ovale se rencontre surtout dans les zones de transmissionforte et stable où le risque de réinfestation est élevé. En pareille situation, letraitement par la primaquine n’est pas indiqué.

9.6 Surveillance de l’efficacité thérapeutique dans le paludisme à P. vivax

La sensibilité aux antipaludiques du paludisme à vivax doit être surveillée de façonà rechercher l’apparition d’une résistance à la chloroquine et à y répondre. Letest in vivo à 28 jours pour P. vivax est analogue à celui utilisé pour P. falciparum(voir annexe 6), bien que l’interprétation soit légèrement différente. Le génotypagepeut permettre de distinguer une réinfestation par les formes hépatiques d’unerecrudescence et de l’acquisition d’une nouvelle infestation, mais il n’est paspossible de faire la distinction de manière fiable entre une rechute et unerecrudescence, car elles sont issues de la même infestation. Si la parasitémieest positive dans les 16 jours suivant l’administration du traitement, alors il estpeu probable qu’il s’agisse d’une rechute, mais, au-delà de ce délai, il estimpossible de distinguer une rechute d’une recrudescence. Toute infestation àP. vivax qui réapparaît dans les 28 jours, quelle qu’en soit l’origine, doit êtrerésistante à la chloroquine (ou à n’importe quel autre antipaludique à éliminationlente) à condition qu’un traitement suffisant ait été administré. Dans le cas dela chloroquine, une absorption suffisante peut être confirmée par la mesure dela concentration dans le sang total au moment de la récurrence. Toute infestationà P. vivax qui s’est développée in vivo alors que la concentration du sang enchloroquine était ≥100 ng/ml doit être chloroquinorésistante. La culture in vitroà court terme permet l’évaluation de la sensibilité in vitro. Il n’y a pas pour l’instantde marqueur moléculaire identifié pour la chloroquinorésistance. La résistanceaux antifoliques peut être surveillée au moyen du génotypage moléculaire dugène codant pour la dihydrofolate réductase (Pvdhfr).


80

10. INFESTATIONS PALUSTRES MIXTES

Les infestations palustres mixtes sont courantes. En Thaïlande, malgré unefaible transmission, un tiers des malades présentant une infestation palustreaiguë à P. falciparum sont co-infestés par P. vivax et 8% des malades présentantun accès palustre aigu à vivax ont une infestation à P. falciparum concomitante.Ces infestations mixtes sont sous-estimées par l’examen microscopique. Lesinfestations latentes à P. falciparum peuvent être mises en évidence dans prèsde 75% des cas par des tests de diagnostic rapide basés sur l’antigèneconstitué par la protéine riche en histidine 2 (HRP2), mais ces tests antigéniquessont beaucoup moins utiles (à cause de leur sensibilité plus faible) pourdéceler une infestation cryptique à vivax. Les CTA sont efficaces contre toutesles espèces de plasmodies et constituent le traitement de choix. Un traitementradical par la primaquine doit être administré aux malades ayant desinfestations confirmées à P. vivax et P. ovale, sauf dans les zones de fortetransmission où le risque de réinfestation est élevé.

11. S ituat ions d ’urgence complexes et épidémies

81

11. SITUATIONS D’URGENCE COMPLEXES

ET ÉPIDÉMIES

Lorsqu’un grand nombre de personnes sont déplacées dans des zonesd’endémie palustre, il y a un risque accru d’épidémie palustre, surtout lorsquece sont des gens vivant dans une zone de transmission faible ou absente quise rendent dans une région d’endémie (par exemple lorsqu’ils quittent desrégions montagneuses pour des régions de plaine). L’absence d’immunitéprotectrice, la concentration de population, la rupture des activités de santépublique et les difficultés rencontrées pour se procurer des insecticides, desmoustiquaires imprégnées d’insecticide et un traitement efficace, tout cela seconjugue pour alimenter l’épidémie palustre au cours de laquelle la morbiditéet la mortalité sont souvent élevées. Ces situations font également le lit del’apparition d’une résistance aux antipaludiques. Pour toutes ces raisons, desefforts particuliers doivent être consentis pour dispenser un traitementantipaludique efficace à la population à risque.

11.1 Diagnostic

Lors des épidémies et dans les situations d’urgence complexes, les servicesde laboratoire peuvent être injoignables ou tellement débordés par le nombrede cas qu’un diagnostic parasitaire est impossible. En pareil cas, il estimpossible et inutile de mettre en évidence les parasites avant le traitementdans tous les cas de fièvre. Une fois qu’une épidémie de paludisme a étéconfirmée et que le nombre de cas est élevé, un traitement uniquement basésur l’anamnèse clinique est approprié la plupart du temps, la cure devant êtrecomplète. Cependant, un diagnostic parasitaire est essentiel pour :

• diagnostiquer la cause d’une épidémie de maladie fébrile,

• surveiller et confirmer la fin d’une épidémie,

• suivre son évolution chez les nourrissons, les femmes enceintes et lessujets atteints de paludisme grave.

Lorsque l’épidémie décline, on peut augmenter la proportion des cas soumisà un examen parasitologique. Il est important de surveiller la réponse cliniqueau traitement chaque fois que possible, tout en sachant que d’autres infesta-tions peuvent également être présentes. Dans les épidémies à infestationsmixtes falciparum/vivax, la parasitémie doit être surveillée de façon à pouvoirprescrire un traitement spécifique à l’espèce.


82

11.2 Recours aux tests de diagnostic rapide en casd’épidémie

Les tests de diagnostic rapide offrent l’avantage de la simplicité et de larapidité en cas d’épidémie, mais leur thermostabilité peut constituer unproblème et engendrer des faux négatifs. Un résultat négatif ne doit pasautomatiquement interdire le traitement, surtout en cas de tableau cliniquegrave. L’expérience que l’on a actuellement des tests de diagnostic rapideindique qu’ils sont utiles pour confirmer la cause et la fin d’une épidémie depaludisme, mais ils ne doivent pas constituer la seule base du traitement. Ilsdoivent également être complétés par une assurance de la qualité suffisante,notamment par des tests de thermostabilité.

11.3 Prise en charge du paludisme simple en casd’épidémie

Les épidémies palustres sont des urgences dans lesquelles les populationsà risque des régions exposées sont en grande partie non immunisées ouseulement partiellement immunisées. Les principes de traitement sont lesmêmes qu’ailleurs (voir section 7) ; l’antipaludique à employer en cas d’épidémie(et de situation d’urgence complexe) doit être extrêmement efficace (≥95% deguérison), sûr et bien toléré, de façon que l’adhésion au traitement soitélevée. Il convient de toujours administrer des cures complètes quelles quesoient les circonstances.

L’action antipaludique rapide et fiable des CTA et leurs propriétés gaméto-cytocides, qui réduisent la transmission, en font le traitement idéal en casd’épidémie. On recherchera activement les sujets fébriles, de façon à traiterle plus grand nombre de cas possible, plutôt que d’attendre qu’ils viennentau dispensaire.


83

Résumé des recommandations relatives au traitement du paludismesimple en cas d’épidémie

11.4 Régions exposées aux épidémies mixtes depaludisme à P. falciparum/vivax

Une résistance de P. vivax à la chloroquine a été signalée en Asie du Sud-Estet en Océanie, mais sa répartition est probablement limitée. On ne dispose pasde suffisamment de connaissances à l’heure actuelle pour pouvoir faire desrecommandations précises concernant le traitement des épidémies à P. vivaxdans les régions où l’on soupçonne une résistance. On utilisera les CTA (àl’exception de l’artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine) pour le traitement,car ils sont très efficaces contre toutes les espèces de plasmodies. Dans lesrégions où sévissent des épidémies isolées dues à vivax, et où la pharmaco-résistance n’a pas été signalée, la chloroquine constitue le médicament le plusapproprié une fois que la cause de l’épidémie a été établie.

11.5 Recours aux gamétocytocides pour réduire la transmission

Les CTA permettent de réduire sensiblement le portage des gamétocytes etdonc la transmission, ce qui est très précieux pour lutter contre une épidémie.Dans la seule comparaison randomisée rapportée, les CTA ont eu un effet plusimportant que la primaquine sur le portage des gamétocytes. Dans les

RECOMMANDATIONSBASE

FACTUELLELes CTA sont recommandées partout pour le traitement anti-paludique en cas d’épidémie, sauf dans les pays d’Amériquecentrale et sur l’île d’Hispaniola, où la chloroquine et lasulfadoxine-pyriméthamine sont encore très efficaces contre lepaludisme à falciparum ; 25 mg de chloroquine base/kg de poidscorporel répartis sur 3 jours, associés à 0,25 mg de primaquinebase/kg de poids corporel, en une prise quotidienne au coursdes repas pendant 14 jours, constitue le traitement de choix desinfestations à P. vivax chloroquinosensibles. En Océanie et enAsie du Sud-Est, la dose de primaquine doit être de 0,5 mg/kg depoids corporel.

O, E

Dans les situations où les CTA ne sont pas immédiatementdisponibles, on utilisera la solution de remplacement la plusefficace en attendant les CTA.

O, E


84

situations où il n’y a pas de CTA, une dose orale unique de 0,75 mg deprimaquine base/kg de poids corporel (45 mg de base au maximum chezl’adulte) associée à un schizontocide sanguin hautement efficace pourrait êtreemployée pour réduire la transmission, à condition qu’il soit possible d’obtenirune couverture élevée (>85%) de la population infestée. Cette stratégie a étélargement employée en Asie du Sud-Est et en Amérique du Sud, bien que seseffets n’aient pas été bien documentés. La dose unique de primaquine a étébien tolérée et un dépistage préalable du déficit en G6PD n’a pas été nécessaire.Elle n’a pas été expérimentée en Afrique où la prévalence du déficit en G6PDest la plus élevée au monde. La primaquine est à proscrire chez la femmeenceinte. On ignore si le fait d’associer la primaquine à une CTA présenteraitun avantage supplémentaire. Les données sont insuffisantes pour qu’onpuisse le recommander.

11.6 Traitement anti-revivescence lors des épidémiesde paludisme à P. vivax

Dans la plupart des situations d’épidémie, le traitement antirechute contre lepaludisme à vivax est impossible à cause de sa durée et de la mauvaiseobservance. Si les dossiers sont bien tenus, il peut être administré au coursde la période suivant l’épidémie aux malades ayant été traités par desschizontocides sanguins. Des doses de 0,25–0,50 mg de primaquine base/kgde poids corporel par jour doivent être administrées pendant 14 jours, car rienne permet de penser que des traitements plus courts soient efficaces.L’observance du traitement radical (antirechute) est souvent mauvaise etl’idéal serait de l’administrer sous supervision, ce qui est très difficile en casd’épidémie. Une éducation pour la santé appropriée doit être dispensée pouraider à la lutte antipaludique et favoriser l’adhésion au traitement.

11.7 Traitement de masse

Le traitement de masse (administration médicamenteuse de masse) del’ensemble de la population ou d’une bonne partie de celle-ci, qu’il y ait ounon des symptômes, a été effectué par le passé, en général en conjonction avecdes pulvérisations d’insecticide à effet rémanent, pour endiguer les épidémies.L’analyse de 19 projets de traitement de masse ayant eu lieu entre 1932 et 1999n’a pas permis de tirer des conclusions définitives, les méthodologies desétudes ayant montré des variations trop importantes20. De nombreux projets

20 von Seidlein L, Greenwood BM. Mass administration of antimalarial drugs. Trends in Parasitology,2003, 19:790–796.


85

ont échoué, bien qu’on ait observé dans certains cas une réduction de laprévalence des plasmodies et une diminution transitoire de la mortalité et dela morbidité. On n’a observé une diminution de la transmission que dansune seule étude effectuée au Vanuatu, où la population concernée étaitrelativement petite, bien définie et bien contrôlée.

Il n’existe aucune donnée convaincante en faveur du traitement de masse. Onestime que le traitement de masse des sujets fébriles symptomatiques estapproprié en cas d’épidémie et dans les situations d’urgence complexes. Quandon adopte cette stratégie, il convient d’administrer un traitement complet.


86

LISTE DES ANNEXES

Annexe 1.Processus d’élaboration des lignes directrices 89

Annexe 2.Adaptation des Lignes directrices de l’OMS pour letraitement du paludisme dans les pays 95

Annexe 3.Pharmacologie des antipaludiques 101

Annexe 4. Antipaludiques et transmission du paludisme 151

Annexe 5. Diagnostic du paludisme 165

Annexe 6. Résistance aux antipaludiques 175

Annexe 7. Paludisme simple à P. falciparum 209

Annexe 8. Traitement du paludisme et VIH/sida 223

Annexe 9. Traitement du paludisme grave à P. falciparum 233

Annexe 10. Traitement des infestations à P. vivax, P. ovale et P. malariae 253

Annexe 1. Processus d’élaboration des lignes directrices 89

Annexe 1 – Processus d ’é laborat ion des l ignes directr ices

89

ANNEXE 1

PROCESSUS D’ÉLABORATION

DES LIGNES DIRECTRICES

A1.1 Recommandations relatives au traitement

Les lignes directrices OMS pour le traitement du paludisme ont été élaboréesconformément aux règles établies par l’OMS pour la formulation de lignesdirectrices de ce type.21

Le processus d’élaboration a été entrepris lors d’une consultation techniquesur les lignes directrices relatives au traitement du paludisme et par le Groupetechnique d’élaboration des lignes directrices présidé par le Professeur NickWhite (on trouvera ci-dessous la liste des participants). Des déclarationsrelatives aux conflits d’intérêts ont été reçues de la part de tous les participantset aucun d’entre eux n’en a mentionné. En avril 2004, on a organisé la premièreconsultation technique durant laquelle on a défini les destinataires et laportée de ces lignes directrices, ainsi que les questions à examiner.

A la suite de cette première réunion, des contrats de recherche et d’examensystématique des données pertinentes ont été accordés à des groupes derecherche de deux institutions : la Liverpool School of Tropical Medicine,Liverpool (Angleterre) et la Mahidol University, Bangkok (Thaïlande). Lesstratégies de recherche employées comprenaient une recherche dans lesbases de données suivantes :

• le registre des essais du Cochrane Infectious Diseases Group (jusqu’en juin2004) ;*

• le Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) publié dans laCochrane Library (N° 2, 2004) ;*

• MEDLINE (1966 à juin 2004),

• EMBASE (1980 à juin 2004),

• LILACS (1982 à juin 2004).

Les données relatives aux essais contrôlés randomisés ont été rassembléesen collaboration avec Clinical Evidence, un produit de BMJ Knowledge. Les motsclés suivants ont été utilisés :

• malaria (texte libre),

• malaria (vocabulaire contrôlé, MESH ou EMTREE).

21 Guidelines for guidelines. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2003 (documentEIP/GPE/EQC/2003.1).


90

Ces mots ont été utilisés en association avec la stratégie de recherche visantà retrouver les essais cliniques contrôlés randomisés élaborés par la CochraneCollaboration. Les mots clés ayant trait aux antipaludiques actuellementdisponibles ont été employés pour chaque section de l’examen. Le cas échéant,des auteurs et groupes de recherche particuliers ont été contactés pourobtenir de plus amples informations sur les travaux publiés et ceux en cours.

Lors de la formulation des recommandations, les données ont été rangées parordre de priorité comme suit :

• examens systématiques structurés comme les Cochrane reviews, comprenantplus d’un essai contrôlé randomisé ;

• essais comparatifs sans examen systématique structuré ;

• études d’observation (par ex., surveillance, données pharmacologiques) ;

• avis/consensus d’experts.

Le Groupe technique d’élaboration des lignes directrices a tenu sa premièreréunion en août 2004 et a élaboré un projet préliminaire qui a été présenté etrévisé lors de la seconde consultation technique en octobre 2004. Le projetrévisé des lignes directrices a été envoyé à l’extérieur pour un examen par despairs en novembre 2004. Lors d’une réunion ultérieure du Groupe techniqueen janvier 2005, le document a été à nouveau révisé à la lumière desobservations reçues. Le processus d’élaboration et la publication des lignesdirectrices ont été entièrement financés par l’OMS. Il est prévu de revoir lesdonnées sur une base annuelle et de mettre à jour les liges directricespériodiquement. Un mécanisme semblable de surveillance périodique etd’évaluation de l’utilisation des lignes directrices pour le traitement dans lespays sera mis en place.

A1.2 Membres du Groupe technique d’élaborationdes lignes directrices

Conseillers temporaires

Dr D. Baza, National Malaria Control Programme Manager, Ministryof Health, Burundi

Dr D. Bethell*, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand

Professeur A. Bjorkman, Division of Infectious Diseases, Hôpitaluniversitaire de Karolinska, Suède

Professeur M. Boulos, Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicinada Universidade de São Paulo, São Paulo, Brésil

Annexe 1 - Processus d ’é laborat ion des l ignes directr ices

91

Professeur M. A. Faiz, Department of Medicine, Dhaka Medical College,Bangladesh

Professeur P. Garner*, Liverpool School of Tropical Medicine, Liverpool, Angleterre

Professeur O. Gaye, Service de Parasitologie, Faculté de Médecine,Université Cheikh Anta Diop, Dakar-Fann, Sénégal

Dr T. Ghebremeskel, National Malaria Programme Manager, Ministryof Health, Asmara, Erythrée

Dr S. Hill*, Discipline of Clinical Pharmacology, Faculty of Medicine &Health Sciences, University of Newcastle, Newcastle Mater Hospital,Newcastle, Australie

Dr K. Jones*, Clinical Research Fellow, Liverpool School of TropicalMedicine, Liverpool, Angleterre

Dr S. Lutalo, Consultant Physician, Harare Central Hospital, Harare, Zimbabwe

Dr A. McCarthy, Director, Tropical Medicine and International Division ofInfectious Diseases, Ottawa Hospital General Campus, Ottawa, Canada

Dr O. Mokuolu*, Consultant Paediatrician, University of Ilorin TeachingHospital, Ilorin, Nigéria

Dr S. Nyirenda, Consultant Physician, Department of Medicine, University Teaching Hospital, Lusaka, Zambie

Dr E. Tjitra*, Senior Researcher, National Institute of Health & Development, Ministry of Health, Jakarta, Indonésie

Dr L.S. Vestergaard, Laboratory of Parasitic Diseases, Statens SerumInstitut, and Department of International Health, University ofCopenhagen, Copenhagen, Danemark

Professor N. White* (Chairman) Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thaïlande

Secrétariat OMS

Dr D. Bell, Paludisme et maladies parasitaires, Bureau régional OMS duPacifique occidental, Manille, Philippines

Dr A. Bosman, Département Faire reculer le paludisme, Organisationmondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr C. Delacollette, Département Faire reculer le paludisme, Organisationmondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr M. Gomes, Programme spécial PNUD/UNICEF/Banque mondiale/OMSde recherche et de formation concernant les maladies tropicales,Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse


92

Dr R. Gray, Médicaments essentiels et politiques pharmaceutiques,Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr K.N. Mendis*, Département Faire reculer le paludisme, Organisationmondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr F. Nafo-Traoré, Département Faire reculer le paludisme, Organisationmondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr B.L. Nahlen, Département Faire reculer le paludisme, Organisationmondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr P.E. Olumese* (Secrétaire), Département Faire reculer le paludisme,Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr C. Ondari*, Médicaments essentiels et politiques pharmaceutiques,Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr R. Ridley*, Programme spécial PNUD/UNICEF/Banque mondiale/OMSde recherche et de formation concernant les maladies tropicales,Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr A.E.C. Rietveld*, Département Faire reculer le paludisme, Organisationmondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr P. Ringwald, Département Faire reculer le paludisme, Organisationmondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr I. Sanou, Unité de Lutte contre le Paludisme, Bureau régional de l’OMSpour l’Afrique, Harare, Zimbabwe

Dr A. Schapira, Département Faire reculer le paludisme, Organisationmondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr T. Sukwa*, Unité de Lutte contre le Paludisme, Bureau régional de l’OMSpour l’Afrique, Harare, Zimbabwe

Dr T. Tantorres, Bases factuelles et information à l’appui des politiques desanté, Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr W. Taylor, Programme spécial PNUD/UNICEF/Banque mondiale/OMS derecherche et de formation concernant les maladies tropicales,Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr Y. Touré, Programme spécial PNUD/UNICEF/Banque mondiale/OMS derecherche et de formation concernant les maladies tropicales,Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse

Dr W.M. Were, Département Faire reculer le paludisme, Organisationmondiale de la Santé, Genève, Suisse

* Membres du Comité de rédaction des lignes directrices.

Annexe 2. Adaptation des Lignes directrices de l’OMS pour le traitement du paludisme dans les pays 95

Annexe 2 – Adaptation des Lignes directrices de l ’OMS pour le traitement du paludisme dans les pays

95

ANNEXE 2

ADAPTATION DES LIGNES DIRECTRICES DE L’OMS

POUR LE TRAITEMENT DU PALUDISME

DANS LES PAYS

A2.1 Généralités

L’OMS a récemment organisé des consultations techniques visant à élaborerdes lignes directrices pour le traitement du paludisme.22

Ces lignes directrices sont par nature génériques et doivent donc être adaptéespar les Régions et les pays pour tenir compte des conditions locales, surtoutlorsqu’il s’agit de formuler des stratégies de mise en œuvre et d’intensificationdes activités.

Un certain nombre de pays d’endémie du paludisme n’ont pas encore élaboréde lignes directrices nationales relatives au traitement du paludisme, mêmesi des protocoles de traitement peuvent être disponibles à l’échelle duprestataire de soins de santé. En outre, les directives nationales existantesdoivent être mises à jour du fait que de nombreux pays, surtout en Afriquesubsaharienne, sont en train d’adopter et de commencer à mettre en œuvredes politiques préconisant l’utilisation des combinaisons thérapeutiques à based’artémisinine (CTA).

La présente annexe fournit des orientations et des indications sur le processusque les pays devraient suivre pour adapter le contenu des lignes directricesgénériques pour le traitement du paludisme figurant dans le texte principal.

A2.2 Le processus d’élaboration

Le ministère de la Santé doit prendre la direction du processus d’élaborationdes directives nationales de traitement du paludisme.23 Les étapes proposéessont les suivantes :

22 Le processus d’élaboration des lignes directrices est décrit à l’Annexe 1.23 La préparation des directives de traitement n’est qu’une des composantes de la mise en œuvre de

la politique de traitement antipaludique.


96

• Un atelier national sur les lignes directrices pour le traitement du paludismeest la première étape à effectuer dans le pays. Cet atelier examinera les direc-tives nationales actuelles concernant le traitement du paludisme, recenserales problèmes précis à résoudre et formulera les recommandations principalesrelatives à la politique à adopter.

• Rédaction/mise à jour des directives nationales de traitement du paludisme.A la suite de l’atelier national, le comité national de prise en charge des casde paludisme (ou son équivalent) devra mener à bien l’élaboration desnouvelles directives nationales de traitement du paludisme conformémentau schéma standard exposé ci-dessous.

• Un atelier de consensus sur les directives nationales de traitement du paludismedoit ensuite être organisé afin de présenter, de discuter et d’adapter le projetde directives nationales.

• Finalisation et diffusion. Les directives nationales de traitement du paludismesont finalisées, officiellement approuvées et diffusées.

A2.3 Le contenu

Il est recommandé de présenter les directives nationales de traitement dupaludisme de la même façon que les lignes directrices de l’OMS pour letraitement du paludisme. Le schéma suivant est proposé :

1. Introduction générale

• Situation épidémiologique et distribution des hématozoaires

• Caractéristique nationale de la pharmacorésistance

2. Diagnostic du paludisme

• Diagnostic clinique

• Rôle du diagnostic parasitologique

3. Traitement du paludisme simple à P. falciparum ou de celui dû à l’espècela plus répandue dans le pays

• Paludisme simple :

− définition,

− objectifs thérapeutiques,

− recommandations thérapeutiques,

− traitement dans des populations et des situations particulières.

• Paludisme grave :

− définition,

− objectifs thérapeutiques,

− recommandations thérapeutiques,

Annexe 2 – Adaptation des Lignes directrices de l ’OMS pour le traitement du paludisme dans les pays

97

− possibilité de traitement pré-transfert,

− prise en charge dans les situations d’épidémie.

4. Traitement du paludisme dû à d’autres espèces

5. Prise en charge de la maladie aux différents échelons du système defourniture des soins de santé

6. Annexes – Les annexes pertinentes doivent être jointes afin de fournirdes informations plus détaillées, par exemple sur les posologies desmédicaments, les données particulières relatives à l’efficacité théra-peutique des antipaludiques dans le pays, les autres données disponiblespour les recommandations thérapeutiques, etc.

Annexe 3. Pharmacologie des antipaludiques 101

Annexe 3 – Pharmacologie des ant ipaludiques

101

ANNEXE 3

PHARMACOLOGIE DES ANTIPALUDIQUES

A3.1 Chloroquine

Poids moléculaire : 436,0

La chloroquine est une amino-4-quinoléine qui a été employée à grandeéchelle pour le traitement et la prévention du paludisme. Une résistancelargement répandue l’a désormais rendue pratiquement inutilisable contre lesinfestations à P. falciparum dans la plupart des régions du monde, bien qu’ellereste extrêmement efficace pour le traitement des infestations à P. vivax, P. ovale et P. malariae. Comme pour les autres amino-4-quinoléine, elle nepermet pas d’obtenir une cure radicale.

La chloroquine interfère avec la détoxication de l’haem par l’hématozoaire (1, 2).La résistance est liée à des modifications génétiques au niveau des trans-porteurs (PfCRT, PfMDR), qui réduisent les concentrations de chloroquinesur son site d’action, à savoir la vacuole nutritive de l’hématozoaire.

Formulations

• Comprimés contenant 100 mg ou 150 mg de chloroquine base sous formede chlorhydrate, de phosphate ou de sulfate.

CI N

HN

N

CH3

CH3

H3C


102

Pharmacocinétique

La chloroquine est rapidement et presque complètement absorbée à partir desvoies digestives lorsqu’elle est administrée par voie orale, bien que son picde concentrations plasmatiques puisse montrer des variations considérables.L’absorption est également très rapide à la suite d’une administrationintramusculaire et sous-cutanée (3–5). La chloroquine est très largementdistribuée dans les tissus de l’organisme, y compris le placenta et le laitmaternel, et a un volume de distribution total apparent énorme. Le volumerelativement faible de distribution du compartiment central signifie que desconcentrations transitoirement cardiotoxiques peuvent apparaître après admi-nistration intraveineuse, sauf si l’on contrôle strictement la vitesse de laperfusion. Près de 60% de la chloroquine se fixent aux protéines plasmatiqueset le médicament est éliminé lentement de l’organisme par les reins, avec unedemi-vie d’élimination terminale estimée 1 à 2 mois. La chloroquine estmétabolisée dans le foie, principalement en monodéséthylchloroquine, qui ala même activité contre P. falciparum.

Toxicité

La chloroquine a une très faible marge de sécurité et est très dangereuselorsqu’elle est surdosée. On emploie pour le traitement de la polyarthriterhumatoïde des doses plus importantes de chloroquine que pour le paludisme,de sorte que des effets indésirables s’observent plus fréquemment chez lessujets atteints de polyarthrite. Le médicament est en général bien toléré.Dans la pratique, les principaux effets indésirables qui en limitent l’utilisationsont son goût désagréable, qui peut contrarier les enfants, et le prurit qu’elleprovoque qui peut être sévère chez les sujets ayant la peau foncée (6). Parmiles autres effets secondaires moins fréquents, on peut citer : les céphalées,diverses irruptions cutanées et des troubles gastro-intestinaux tels quenausées, vomissements et diarrhées. Plus rarement, on observe une toxicitépour le système nerveux central entraînant des convulsions et des troublesmentaux. L’utilisation chronique (> 5 ans en continu à titre prophylactique) peutconduire à des troubles oculaires, notamment à une kératopathie et à unerétinopathie. Une myopathie, une baisse de l’acuité auditive, une photo-sensibilité et la perte des cheveux constituent d’autres effets rares. Des troubleshématologiques tels que l’anémie aplasique sont extrêmement rares (7).

Le surdosage aigu est extrêmement dangereux et le décès peut survenir enquelques heures. Le malade présente des vertiges et une somnolenceaccompagnés de céphalées et de troubles gastro-intestinaux, puis s’installentbrutalement des troubles visuels, des convulsions et une hypokaliémie, unehypotension et des arythmies cardiaques. Il n’y a pas de traitement spécifique


103

bien que l’administration simultanée de diazépam et d’épinéphrine (adrénaline)soit bénéfique (8, 9).

Interactions médicamenteuses

Des interactions majeures sont très inhabituelles. Il y a théoriquement un risqueaccru d’arythmies lorsque la chloroquine est administrée en même temps quede l’halofantrine ou d’autres médicaments qui allongent l’espace QT ; unrisque éventuellement augmenté de convulsions avec la méfloquine ; uneabsorption réduite avec les anti-acides ; un métabolisme et une éliminationréduits avec la cimétidine ; un risque accru de réactions dystoniques aiguësavec le métronidazole ; une biodisponibilité réduite de l’ampicilline et dupraziquantel ; un effet thérapeutique réduit de la thyroxine ; un effet antagonistepossible sur les effets anti-épileptiques de la carbamazépine et du valproatede sodium ; et des concentrations plasmatiques accrues de cyclosporine.

A3.2 Amodiaquine


L’amodiaquine est une amino-4-quinoléine (base de Mannich) dont le moded’action est analogue à celui de la chloroquine. Elle est efficace contrecertaines souches de P. falciparum chloroquinorésistantes, même s’il existeune résistance croisée.

Formulations

• Comprimés contenant 200 mg ou 153,1 mg d’amodiaquine base sous formede chlorhydrate.

Pharmacocinétique

Le chlorhydrate d’amodiaquine est rapidement absorbé au niveau des voiesdigestives. Il est rapidement métabolisé dans le foie en déséthylamodiaquine,

CI N

N

OH

HNCH3

CH3


104

son métabolite actif qui assure presque complètement l’effet antipaludique(10). On ne dispose pas de suffisamment de données sur la demi-vie d’élimi-nation plasmatique terminale de la déséthylamodiaquine. On a retrouvé del’amodiaquine et de la déséthylamodiaquine dans les urines des patientsplusieurs mois après l’administration.

Toxicité

Les effets indésirables de l’amodiaquine sont semblables à ceux de lachloroquine. L’amodiaquine provoque moins de prurit et a un goût plusagréable que la chloroquine, mais elle est associée à un risque plus élevéd’agranulocytose et, dans une moindre mesure, d’hépatite lorsqu’elle estutilisée pour la prophylaxie (11). Le risque d’une réaction indésirable grave suiteà son usage prophylactique (qui n’est plus recommandé) semble se situer entre1 pour 1000 et 1 pour 5000. On ignore si ces risques sont moindres lorsquel’amodiaquine est utilisée pour traiter un accès palustre. Après surdosage, l’effetcardiotoxique semble être moins fréquent qu’avec la chloroquine. Avec desdoses importantes d’amodiaquine on a rapporté des cas de syncope, despasticité, de convulsions et de mouvements involontaires.

Interactions médicamenteusesLes données dont on dispose sont insuffisantes.

A3.3 Sulfadoxine


La sulfadoxine est un sulfamide qui s’élimine lentement. Elle est très légèrementsoluble dans l’eau. Les sulfamides sont des analogues structurels et desantagonistes de l’acide p-aminobenzoïque agissant par compétition. Ce sontdes inhibiteurs compétitifs de la dihydroptéroate-synthétase, enzyme bactérienneresponsable de l’incorporation de l’acide p-aminobenzoïque dans la synthèsede l’acide folique.

S

O O

O

O

H2N

NH

N N

CH3

CH3


105

Formulations

La sulfadoxine est utilisée en association fixe de 20 parties de sulfadoxine pour1 partie de pyriméthamine et peut être administrée par voie orale ou intra-musculaire :

• comprimés contenant 500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyriméthamine;

• ampoules contenant 500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyriméthamine dans2,5 ml de solution pour in jection intramusculaire.

Pharmacocinétique

La sulfadoxine est rapidement absorbée au niveau des voies digestives. Le picdes concentrations sanguines se produit au bout de 4 heures après adminis-tration orale. Sa demi-vie d’élimination terminale est de 4 à 9 jours. Près de90 à 95% de la sulfadoxine se fixent aux protéines plasmatiques. Elle est trèslargement distribuée dans les tissus et les liquides organiques, passe dansla circulation fœtale et on en retrouve dans le lait maternel. Elle est principale-ment excrétée telle quelle dans les urines.

Toxicité

La sulfadoxine partage le profil des effets indésirables des autres sulfamides,mais peut provoquer des réactions allergiques graves à cause de son éliminationlente. Nausées, vomissements, anorexie et diarrhée peuvent apparaître. Unecrystallurie provoquant des douleurs lombaires, une hématurie et une oliguriesont rares si on la compare à d’autres sulfamides plus rapidement éliminés.Des réactions d’hypersensibilité peuvent toucher différents organes. Lesmanifestations cutanées peuvent être graves et comprennent : prurit, réactionsde photosensibilité, érythrodermie, érythème noueux, érythrodermie bulleuseavec épidermolyse et syndrome de Stevens-Johnson (12). Le traitement par lasulfadoxine doit être interrompu chez tout malade présentant une éruptioncutanée à cause du risque de réactions allergiques graves (13). L’hypersensibilitéà la sulfadoxine peut également provoquer une néphrite interstitielle, desdouleurs lombaires, une hématurie et une oligurie. Celles-ci sont dues à laformation de cristaux dans les urines (crystallurie) et peuvent être évitées enhydratant bien le malade de façon à maintenir un débit urinaire important.L’alcalinisation des urines rendra également les cristaux plus solubles. Destroubles hématologiques ont été rapportés notamment des cas d’agranulo-cytose, d’anémie aplasique, de thrombopénie, de leucopénie et d’hypopro-thrombinémie. L’anémie hémolytique aigue est une complication rare, qui peutsurvenir par une médiation anticorps ou être associée à un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Les autres effets indésirables, quipeuvent être des manifestations d’une réaction d’hypersensibilité généralisée,


106

sont les suivants : fièvre, néphrite interstitielle, syndrome ressemblant à lamaladie sérique, hépatite, myocardite, éosinophilie pulmonaire, alvéolitefibrosante, neuropathie périphérique et vascularites systémiques, y comprisune périartérite noueuse. Des réactions d’anaphylaxie n’ont été rapportées querarement. Les autres réactions indésirables signalées sont les suivantes :hypoglycémie, ictère du nouveau-né, méningite à liquide clair, somnolence,fatigue, céphalées, ataxie, vertiges, convulsions, neuropathies, psychose etentérocolite mucomembraneuse.

A3.4 Pyriméthamine


La pyriméthamine est une diaminopyrimidine utilisée en association avec unsulfamide, en général la sulfadoxine ou la dapsone. Elle exerce son activitéantipaludique en inhibant la dihydrofolate réductase plasmodiale et enbloquant ainsi indirectement la synthèse des acides nucléiques chez l’hémato-zoaire. C’est un schizontocide sanguin d’action lente qui peut également êtreactif contre les formes pré-érythrocytaires et qui inhibe le développement dessporozoïtes chez le moustique vecteur. Elle est efficace contre les quatretypes de paludisme rencontrés chez l’homme, même si une résistance estapparue rapidement. La pyriméthamine est également employée dans letraitement de la toxoplasmose et de l’isosporose, ainsi qu’à titre prophylactiquecontre la pneumopathie à Pneumocystis carinii. La pyriméthamine n’est plusutilisée seule comme antipaludique ; elle n’est utilisée qu’en associationsynergique avec des sulfamides d’élimination lente pour le traitement(sulfadoxine, sulfalène) ou avec la dapsone pour la prophylaxie.

Formulations

La pyriméthamine est actuellement principalement employée dans desassociations fixes avec des sulfamides s’éliminant lentement, par exemple 20

CI

N

NCH3

H2N

NH2


107

parties de sulfadoxine pour 1 partie de pyriméthamine, association pourlaquelle il existe des formulations pour voie orale et parentérale :

• comprimés contenant 500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyriméthamine;

• ampoules contenant 500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyriméthamine dans2,5 ml de solution injectable pour voie intramusculaire.

Pharmacocinétique

La pyriméthamine est presque complètement absorbée au niveau des voiesdigestives et le pic des concentrations plasmatiques se produit 2 à 6 heuresaprès l’ingestion orale. Elle se concentre principalement dans les reins, lespoumons, le foie et la rate et près de 80 à 90% de la pyriméthamine se fixentaux protéines plasmatiques. Elle est métabolisée dans le foie et lentementexcrétée par les reins. Sa demi-vie plasmatique est d’environ 4 jours. Lapyriméthamine franchit les barrières hémato-encéphalique et placentaire eton la retrouve dans le lait maternel. L’absorption de la préparation intra-musculaire est incomplète et n’est pas suffisamment fiable pour qu’on puisserecommander cette formulation (14).

Toxicité

La pyriméthamine est généralement bien tolérée. Son administration pendantdes périodes prolongées peut provoquer une dépression de l’hématopoïèsedue à son interférence avec le métabolisme de l’acide folique. Des éruptionscutanées et des réactions d’hypersensibilité peuvent également se produire.Des doses plus importantes peuvent provoquer des symptômes digestifstels qu’une glossite dépapillante, des douleurs abdominales et des vomis-sements, des effets hématologiques, notamment une anémie mégaloblastique,une leucopénie, une thrombopénie et une pancytopénie, et des effets sur lesystème nerveux central : céphalées et vertiges.

Un surdosage aigu de pyriméthamine peut provoquer des effets gastro-intestinaux et une stimulation du système nerveux central avec vomissements,excitabilité et convulsions, qui peuvent être suivis d’une tachycardie, d’unedépression respiratoire, d’un collapsus cardiovasculaire et du décès du patient.En cas de surdosage, on appliquera un traitement de soutien.


L’administration de pyriméthamine en même temps que d’autres antagonistesde l’acide folique, tels que le cotrimoxazole, le triméthoprime, le méthotréxate,ou en même temps que de la phénytoïne peut exacerber une dépressionmédullaire osseuse. Administrée en même temps que certaines benzodia-zépines, elle présente un risque d’hépatotoxicité.


108

A3.5 Méfloquine


La méfloquine est une 4-quinoléine-méthanol apparentée à la quinine. Elle estsoluble dans l’alcool, mais n’est que très légèrement soluble dans l’eau. Elledoit être protégée de la lumière. C’est un médicament efficace contre toutesles formes de paludisme.

Formulations

La méfloquine est administrée par la bouche sous forme de chlorhydrate(250 mg de base sont équivalents à 274 mg de chlorhydrate) :

• Comprimés contenant soit 250 mg de chlorhydrate (Etats-Unis d’Amérique)soit 250 mg de base (ailleurs).

Pharmacocinétique

La méfloquine est assez bien absorbée au niveau des voies digestives, maisil y a une variation interindividuelle marquée dans la durée nécessaire pourobtenir le pic des concentrations plasmatiques. Le fait de diviser en deux ladose de 25 mg/kg et de l’administrer à 6–24 heures d’intervalle augmentel’absorption et améliore la tolérabilité (15). La méfloquine subit un recyclageentéro-hépatique. Elle est fixée aux protéines plasmatiques à près de 98% etest largement distribuée dans tout l’organisme. La pharmacocinétique de laméfloquine peut être altérée par une infestation palustre accompagnée d’uneabsorption réduite et d’une élimination accélérée (16, 17). Lorsqu’elle estadministrée avec de l’artésunate, ses concentrations sanguines sont augmen-tées, probablement par suite d’un effet indirect de l’absorption accrue résultantd’une résolution des symptômes plus rapide (15). La méfloquine est excrétée

HO

F

F

F FF

F

N

H

HN


109

en petites quantités dans le lait maternel. Elle a une longue demi-vie d’élimi-nation d’environ 21 jours, qui est raccourcie en cas d’accès palustre à environ14 jours, peut-être à cause de l’interruption du recyclage entéro-hépatique(18–20). La méfloquine est métabolisée dans le foie et principalement excrétéedans la bile et les selles. Sa pharmacocinétique montre une énantiosélectivitéaprès administration du mélange racémique, avec un pic des concentrationsplasmatiques plus élevé et des valeurs de la surface située sous la courbe plusgrandes et un volume de distribution et une élimination totale plus faibles pourl’énantiomère SR que pour son inverse RS (21–23).

Toxicité

Des effets indésirables mineurs sont fréquents après un traitement par laméfloquine et l’on rencontre le plus souvent des nausées, des vomissements,une douleur abdominale, une anorexie, une diarrhée, des céphalées, desvertiges, des pertes d’équilibre, une dysphorie, une somnolence et destroubles du sommeil, notamment des insomnies et des rêves anormaux. Destroubles neuropsychiatriques (convulsions, encéphalopathie, psychose) ap-paraissent chez près de 1 voyageur sur 10 000 recevant une prophylaxie parla méfloquine, 1 malade sur 1000 traités en Asie, 1 malade sur 200 traités enAfrique et 1 malade sur 20 touchés par un paludisme grave (24–27). Parmi lesautres effets secondaires signalés plus rarement on citera : les éruptionscutanées, le prurit et l’urticaire, la perte des cheveux, la faiblesse musculaire,les troubles de la fonction hépatique et, très rarement, une thrombopénie etune leucopénie. Les effets cardio-vasculaires sont les suivants : hypotensionorthostatique, bradycardie et, rarement, hypertension, tachycardie oupalpitations et modifications mineures de l’électrocardiogramme. Aucundécès n’a été signalé après un surdosage, même si l’on peut observer dessymptômes cardiaques, hépatiques et neurologiques. La méfloquine ne doitpas être administrée en même temps que l’halofantrine, car elle exacerbel’allongement de l’espace QT. Rien ne permet de penser qu’il y ait uneinteraction indésirable avec la quinine (28).


Il est possible qu’il y ait un risque accru d’arythmies si la méfloquine estadministrée en même temps que des bêtabloquants, des inhibiteurs calciques,de l’amiodarone, du pimozide, de la digoxine ou des antidépresseurs ; il estégalement possible qu’il y ait une majoration du risque de convulsions avecla chloroquine et la quinine. Les concentrations de méfloquine sont augmentéeslorsqu’elle est administrée avec de l’ampicilline, une tétracycline et dumétoclopramide. La prudence est de rigueur avec l’alcool.


110

A3.6 Artémisinine et ses dérivés

A3.6.1 Artémisinine


L’artémisinine, également connue sous le nom de qinghaosu, est une lactonesesquiterpène extraite des feuilles d’Artemisia annua (armoise). Elle estutilisée en Chine pour le traitement de la fièvre depuis plus de mille ans.C’est un schizontocide sanguin puissant et d’action rapide, actif contre toutesles espèces de Plasmodium. Elle a une activité inhabituellement importantecontre les hématozoaires asexués, tuant tous les stades, depuis les stadesannulaires jeunes jusqu’aux schizontes. Dans le paludisme à P. falciparum,l’artémisinine tue également les gamétocytes – y compris ceux de stade 4, quiautrement ne sont sensibles qu’à la primaquine. L’artémisinine et ses dérivésinhibent une calcium adénosine triphosphatase essentielle, la PfATPase 6 (29).L’artémisinine a désormais largement laissé la place à la dihydroartémisinineplus puissante et à ses dérivés, l’artéméther, l’artémotil et l’artésunate. Cestrois derniers dérivés sont reconvertis en dihydroatrémisinine in vivo. Cesmédicaments doivent être administrés sous forme de traitement associé pourles protéger d’une résistance éventuelle.

Formulations

On dispose d’une grande variété de formulations à usage oral, parentéral etrectal :

• Comprimés et gélules contenant 250 mg d’artémisinine.

• Suppositoires contenant 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg ou 500 mgd’artémisinine.

O

O

OO

O

CH3

H3C

CH3

H

H

H

C

➘


111

Pharmacocinétique

Suite à une administration orale et rectale, le pic des concentrations plasma-tiques est obtenu au bout de 3 heures et 11 heures respectivement (30).L’artémisinine est transformée en métabolites inactifs par l’intermédiaire del’iso-enzyme CYP2B6 du cytochrome P450 et d’autres enzymes. L’artémisinineest un inducteur puissant de son propre métabolisme. Sa demi-vie d’éliminationest d’environ 1 heure (31).

Toxicité

L’artémisinine et ses dérivés sont sans danger et remarquablement bientolérés (32, 33). Certains rapports ont fait état de troubles gastro-intestinauxbénins, de vertiges, d’acouphènes, de réticulopénie, de neutropénie, d’uneélévation des transaminases hépatiques et d’anomalies électrocardio-graphiques, notamment de cas de bradycardie et d’allongement de l’espaceQT, mais la plupart des études n’ont pas retrouvé de telles anomalies. Le seuleffet indésirable potentiellement grave rapporté avec cette classe demédicaments est une réaction d’hypersensibilité de type 1 chez environ 1malade sur 3000 (34). Sa neurotoxicité a été rapportée dans des études chezl’animal, en particulier avec de très fortes doses d’artémotil et d’artémétheradministrées par voie intramusculaire, et n’a pas trouvé confirmation chezl’homme (35–37). De la même façon, des décès d’embryons et des anomaliesmorphologiques en début de gestation ont été mis en évidence dans desétudes sur les animaux (37a). L’artémisinine n’a pas été évaluée au premiertrimestre de la grossesse et doit donc être évitée pendant cette période chezles patientes présentant un paludisme simple jusqu’à ce que l’on dispose dedavantage d’informations.


Aucune connue.


112

A3.6.2 Artéméther


L’artéméther est le méthyléther de la dihydroartémisinine. Il est davantagesoluble dans les lipides que l’artémisinine ou que l’artésunate. Il peut êtreadministré en solution pour injection intramusculaire à base d’huile ou par voieorale. Il est également formulé avec de la luméfantrine (précédemment connuesous le nom de benflumétol) pour un traitement associé.

Formulations• Gélules contenant 40 mg d’artéméther.

• Comprimés contenant 50 mg d’artéméther.

• Ampoules de solution injectable pour voie intramusculaire contenant 80 mgd’artéméther dans 1 ml de solution pour les adultes, ou 40 mg d’artémétherdans 1 ml de solution pour l’usage pédiatrique.

En formulation associée avec la luméfantrine :

• Comprimés contenant 20 mg d’artéméther et 120 mg de luméfantrine.

Pharmacocinétique

Le pic des concentrations plasmatiques est obtenu au bout de 2 à 3 heuresaprès administration orale (38). Après injection intramusculaire, l’absorptionest très variable, surtout chez les enfants dont la perfusion périphériquen’est pas optimale : le pic des concentrations plasmatiques se produit en généralau bout d’environ 6 heures, mais l’absorption est lente et irrégulière de sorteque dans certains cas il n’est obtenu qu’au bout de 18 heures ou plus (39–41).L’artéméther est métabolisé en dihydroartémisinine, son métabolite actif.Après administration intramusculaire, l’artéméther prédomine, tandis qu’aprèsadministration orale c’est la dihydroartémisinine qui prévaut. La biotrans-

O

O

OO

O

CH3

H3C

H3C

CH3

H

H

H

C

➘


113

formation se fait par l’intermédiaire de l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochromeP450. L’auto-induction du métabolisme est moindre qu’avec l’artémésinine.L’artéméther est fixé à 95% aux protéines plasmatiques. Sa demi-vie d’élimi-nation est d’environ une heure, mais après administration intramusculaire laphase d’élimination est prolongée du fait de la poursuite de l’absorption.Aucune modification des doses n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénaleou hépatique.

Toxicité

Chez toutes les espèces animales testées, l’artéméther et l’artémotil administréspar voie intramusculaire provoquent un type particulier et inhabituel delésions neuronales au niveau de certains noyaux des troncs cérébraux. Saneurotoxicité chez les animaux d’expérience est liée aux concentrationssanguines prolongées qui font suite à son administration intramusculaire(42), puisqu’elle est beaucoup moins fréquente avec les mêmes dosesadministrées par voie orale, ou avec des doses analogues de médicamentssolubles dans l’eau comme l’artésunate. Les études cliniques, neurophysio-logiques et anatomopathologiques effectuées chez l’homme n’ont montréaucun résultat de ce type dans le cadre de l’usage thérapeutique de cescomposés (40). La toxicité est par ailleurs semblable à celle de l’artémisinine.


Aucune connue.

A3.6.3 Artésunate


L’artésunate est le sel sodique de l’hémisuccinate d’artémisinine, un ester. Ilest soluble dans l’eau mais peu stable en solution aqueuse à pH neutre ouacide. Dans la forme injectable, on prélève l’acide artésunique dans une

O

O

O

HO

O

OO

O

CH3

H3C

CH3

H

H

H

C

➘


114

solution de bicarbonate de sodium pour former de l’artésunate sodiqueimmédiatement avant l’injection. L’artésunate peut être administré par voieorale, rectale, intramusculaire ou intraveineuse. Il n’existe aucune formulationassociée disponible actuellement.

Formulations

• Comprimés contenant 50 mg ou 200 mg d’artésunate de sodium.

• Ampoules : pour injection intramusculaire ou intraveineuse, contenant 60 mg d’acide artésunique anhydre, avec une ampoule séparée d’unesolution de bicarbonate de sodium à 5%.

• Suppositoires contenant 100 mg ou 400 mg d’artésunate de sodium.

Pharmacocinétique

L’artésunate est rapidement absorbé, les pics de concentrations plasmatiquessurvenant au bout de 1 heure et demie, 2 heures et une demi-heure aprèsadministration orale, rectale et intramusculaire, respectivement (43–47). Il estpresque entièrement métabolisé en dihydroartémisinine, son métabolite actif(30). L’élimination de l’artésunate est très rapide et l’activité antipaludique estdéterminée par l’élimination de la dihydroartémisinine (demi-vie d’environ 45minutes) (40). On ignore quelle est l’importance de sa fixation aux protéines.Aucune modification des doses n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénaleou hépatique.

Toxicité

Identique à celle de l’artémisinine.


Aucune connue.


115

A3.6.4 Dihydroartémisinine


La dihydroartémisinine est le principal métabolite actif des dérivés del’artémisinine, mais elle peut également être administrée par voie orale etrectale en tant que médicament. Elle est relativement insoluble dans l’eau, etexige une formulation avec les excipients voulus pour être suffisammentabsorbée. Elle permet d’obtenir des taux de guérison analogues à ceux del’artésunate pour voie orale. Une formulation en doses fixes avec la pipéraquineest actuellement en cours d’évaluation en tant qu’association médicamenteusecomportant de l’artémisinine (CTA) prometteuse.

Formulations

• Comprimés contenant 20 mg, 60 mg ou 80 mg de dihydroartémisinine ;

• Suppositoires contenant 80 mg de dihydroartémisinine.

Pharmacocinétique

La dihydroartémisinine est rapidement absorbée après administration oraleet les pics de concentrations sont atteints au bout de 2 heures et demieenviron. L’absorption par la voie rectale est un peu plus lente, avec des picsde concentrations obtenus environ 4 heures après administration. Près de 55%de la dihydroartémisinine se fixent aux protéines plasmatiques. Sa demi-vied’élimination est d’environ 45 minutes du fait qu’elle est éliminée parglycuronidation intestinale et hépatique (48).

Toxicité

Analogue à celle de l’artémisinine.


Aucune connue.

HO

O

OO

O

CH3

H3C

CH3

H

H

H

C

➘


116

A3.6.5 Artémotil


L’artémotil, précédemment connu sous le nom d’arté-éther, est l’éthyléther del’artémisinine et est étroitement apparenté à l’artéméther, plus largementemployé. Il est en solution huileuse donc insoluble dans l’eau. Il n’estadministré qu’en injection intramusculaire.

Formulation

• Ampoules contenant 150 mg d’artémotil dans 2 ml de solution injectable.

Pharmacocinétique

Il y a moins de données publiées sur l’artémotil que sur l’artéméther. Sonabsorption est plus lente et plus irrégulière, certains malades présentantdes concentrations plasmatiques d’artémotil indécelables jusqu’à plus de24 heures après administration.

Toxicité

Analogue à celle de l’artémisinine.


Aucune connue.

O

O

OO

O

CH3

H3C

H3C

CH3

H

H

H

C


117

A3.7 Luméfantrine (benflumétol)


La luméfantrine appartient au groupe des amino-alcools qui comprend égale-ment la quinine, la méfloquine et l’halofantrine. Elle a le même mécanismed’action. La luméfantrine est un dérivé racémique du fluor mis au point en Chine.Elle n’est disponible que sous forme de préparation pour voie orale danslaquelle elle est associée à de l’artéméther. Cette CTA est très efficace contreP. falciparum multirésistant.

Formulation

Uniquement disponible sous forme de préparation orale dans laquelle elle estassociée à de l’artéméther :

• Comprimés contenant 20 mg d’artéméther et 120 mg de luméfantrine.

Pharmacocinétique

La biodisponibilité orale est variable et hautement dépendante de l’adminis-tration concomitante d’aliments gras (38, 49). L’absorption augmente de108% après un repas et est plus lente chez les malades présentant un accèspalustre aigu que chez les convalescents. Le pic des concentrations plasmatiquess’observe environ 10 heures après administration. Sa demi-vie d’éliminationterminale est d’environ 3 jours.

Toxicité

Malgré des similitudes de structure et de propriétés pharmacocinétiquesavec l’halofantrine, la luméfantrine n’allonge pas de façon importante l’espaceQT et n’a aucune autre toxicité importante (50). En réalité, ce médicament

OHN

CI

CI

CI

H3C

H3C


118

semble être remarquablement bien toléré. Les effets secondaires signalés sonten général bénins – nausées, inconfort abdominal, céphalées et vertiges – etsont impossibles à distinguer des symptômes de l’accès palustre aigu.


Le fabricant de l’artéméther-luméfantrine recommande d’éviter l’administrationdes substances suivantes : jus de pamplemousse ; antiarythmiques tels quel’amiodarone, le disopyramide, le flécaïnide, le procaïnamide et la quinidine ;antibactériens tels que les macrolides et les quinolones ; tous les antidépres-seurs ; antifongiques tels qu’imidazoles et triazoles ; terfénadine ; autres anti-paludiques ; tous les antipsychotiques ; et les bétabloquants tels que lemétoprolol et le sotalol. Cependant, rien ne permet de penser que la co-administration de ces médicaments présente un danger.

A3.8 Primaquine


La primaquine est une amino-8-quinoléine efficace contre les formes intra-hépatiques de tous les types d’hématozoaires. Elle est utilisée pour obtenirune cure radicale en cas d’accès à P. vivax et P. ovale, en association avec unschizontocide sanguin pour les formes érythrocytaires. La primaquine estégalement gamétocytocide contre P. falciparum et est active contre les stadessanguins de P. vivax (et a une certaine activité contre les stades asexués deP. falciparum). Son mécanisme d’action est inconnu.

Formulations

• Comprimés contenant 5,0 mg, 7,5 mg ou 15,0 mg de primaquine base sousforme de diphosphate.

O

N

H3C

CH3

NH2HN


119

Pharmacocinétique

La primaquine est facilement absorbée au niveau des voies digestives. Le picdes concentrations plasmatiques survient 1 à 2 heures après administration,puis diminue avec une demi-vie d’élimination rapportée d’environ 3 à 6 heures(51). La primaquine est largement distribuée dans les tissus de l’organisme.Elle est rapidement métabolisée dans le foie. Son principal métabolite est lacarboxyprimaquine, qui peut s’accumuler dans le plasma lors d’administrationsrépétées.

Toxicité

Les effets indésirables les plus importants sont les suivants : une anémiehémolytique chez les sujets présentant un déficit en G6PD, d’autres défautsde la voie des pentoses phosphates du métabolisme du glucose dans lesérythrocytes, ou d’autres types d’hémoglobinopathies (52). Chez les maladesprésentant le variant africain du déficit en G6PD, le traitement standard parla primaquine provoque en général une anémie bénigne spontanémentrésolutive. Chez les variants méditerranéens et asiatiques, l’hémolyse peut êtrebeaucoup plus importante. Les doses thérapeutiques peuvent égalementprovoquer une douleur abdominale si elles sont administrées sur un estomacvide. Des doses plus importantes peuvent engendrer nausées et vomissements.Une méthémoglobinémie peut apparaître, et plus rarement, une anémie et unehyperleucocytose bénignes.

Le surdosage peut entraîner une leucopénie, une agranulocytose, des symptômesgastro-intestinaux, une anémie hémolytique et une méthémoglobinémieaccompagnée de cyanose.


On prendra soin d’éviter les médicaments susceptibles d’accroître le risqued’hémolyse ou de dépression médullaire osseuse.


120

A3.9 Atovaquone


L’atovaquone est une hydroxynaphtoquinone qui agit contre toutes les espècesde Plasmodium. Elle inhibe également le développement pré-érythrocytairedans le foie, et le développement des oocystes chez le moustique. Elle est asso-ciée au proguanil pour le traitement du paludisme – avec lequel elle agit ensynergie. L’atovaquone interfère avec le transport des électrons du cytochrome.

Formulations

L’atovaquone est disponible pour le traitement du paludisme en formulationassociée avec le proguanil :

• Comprimés enrobés contenant 250 mg d’atovaquone et 100 mg de chlor-hydrate de proguanil, pour adultes.

• Comprimés contenant 62,5 mg d’atovaquone et 25 mg de chlorhydrate deproguanil, à usage pédiatrique.

Pharmacocinétique

L’atovaquone est mal absorbée au niveau des voies digestives, mais sabiodisponibilité après administration orale peut être améliorée lorsqu’on laprend avec des aliments gras. Sa biodisponibilité est réduite chez les sujetsatteints d’un SIDA. L’atovaquone se fixe à 99% aux protéines plasmatiqueset a une demi-vie plasmatique d’environ 66 à 70 heures, du fait de sonrecyclage entéro-hépatique. Elle est excrétée telle quelle, presque exclusivementdans les fèces. Ses concentrations plasmatiques sont sensiblement réduitesen fin de grossesse (53).

OH

O

O

CI

H

H


121

Toxicité

L’atovaquone est en général bien tolérée (54). On a signalé différents effetssecondaires : rashs cutanés, céphalées, fièvre, insomnies, nausées, diarrhées,vomissements, élévation des transaminases hépatiques, hyponatrémie et, trèsrarement, troubles hématologiques tels qu’anémie et neutropénie.


Des concentrations plasmatiques réduites peuvent apparaître lors d’uneadministration concomitante de métoclopramide, de tétracycline et peut-êtreaussi d’acyclovir, d’antidiarrhéiques, de benzodiazépines, de céphalosporines,de laxatifs, d’opioïdes et de paracétamol. L’atovaquone diminue le métabolismede la zidovudine et du cotrimoxazole. Théoriquement, elle peut évincerd’autres médicaments fortement liés aux protéines des sites de fixation auxprotéines plasmatiques.

A3.10 Proguanil


Le proguanil est un biguanide métabolisé dans l’organisme par l’intermédiairede l’iso-enzyme CYP2C19 polymorphique du cytochrome P450 en son métaboliteactif, le cycloguanil. Près de 3% des populations blanches et africaines et 20%des populations orientales sont de « mauvais métaboliseurs » et montrent unebiotransformation considérablement réduite du proguanil en cycloguanil (55,56). Le cycloguanil inhibe la dihydrofolate-réductase plasmodiale. Le proguanila une faible activité antipaludique intrinsèque, dont le mécanisme est inconnu.Il peut être actif contre les formes pré-érythrocytaires de l’hématozoaire etconstitue un schizontocide sanguin lent. Le proguanil a également une activitésporontocide, rendant les gamétocytes non infestants pour le moustiquevecteur. Le proguanil est administré sous forme de chlorhydrate en associationavec l’atovaquone. Il n’est pas utilisé seul pour le traitement, car la résistancecontre lui apparaît très rapidement. Le cycloguanil était auparavant administrésous forme d’embonate dans une suspension huileuse par injection intra-musculaire.

HN

HN

HN

NH NHCI

CH3

CH3


122

Formulations

• Comprimés de 100 mg de chlorhydrate de proguanil contenant 87 mg deproguanil base.

En formulation associée avec l’atovaquone :

• Comprimés enrobés contenant 250 mg d’atovaquone et 100 mg de chlorhydratede proguanil, pour adultes.

• Comprimés contenant 62,5 mg d’atovaquone et 25 mg de chlorhydrate deproguanil, à usage pédiatrique.

Pharmacocinétique

Le proguanil est rapidement absorbé au niveau des voies digestives aprèsadministration orale. Le pic des concentrations plasmatiques s’observe au boutd’environ 4 heures, et ces dernières sont réduites au troisième trimestre dela grossesse. Près de 75% du médicament se fixent aux protéines plasmatiques.Le proguanil est métabolisé dans le foie en son métabolite actif antifolique,le cycloguanil, et le pic des concentrations plasmatiques du cycloguanils’observe 1 heure après celui du proguanil. Les demi-vies d’élimination duproguanil et du cycloguanil sont d’environ 20 heures (57, 58). Environ 50% duproguanil sont éliminés dans les urines, dont 60% tel quel et 30% sous formede cycloguanil, et le reste est en partie excrété dans les fèces. De petitesquantités sont présentes dans le lait maternel. L’élimination du cycloguanilest déterminée par celle du proguanil. La biotransformation du proguanil encycloguanil par l’intermédiaire de la CYP2C19 est réduite pendant la grossesseet chez les femmes qui prennent une pilule contraceptive (59, 60).

Toxicité

En dehors d’une intolérance gastrique bénigne, d’une diarrhée, d’une ulcérationaphteuse occasionnelle et d’une perte des cheveux, il y a peu d’effetsindésirables associés aux doses habituelles de chlorhydrate de proguanil. Desmodifications hématologiques (anémie mégaloblastique et pancytopénie)ont été rapportées chez des malades atteints d’une insuffisance rénale grave.Le surdosage peut provoquer un inconfort épigastrique, des vomissements etune hématurie. Le proguanil doit être utilisé avec prudence chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale, chez qui la dose sera alors réduite enfonction de l’importance de l’insuffisance.


Des interactions peuvent se produire lors de l’administration concomitante dewarfarine. L’absorption du proguanil est réduite lors de l’administrationconcomitante de trisilicate de magnésium.


123

A3.11 Chlorproguanil


Le chlorproguanil est un biguanide administré sous forme de chlorhydrate. Sonaction et ses propriétés sont très semblables à celles du proguanil. Il n’estdisponible qu’en association avec une sulfone telle que la dapsone (formulationassociée Lapdap).

Pharmacocinétique

Semblable à celle du proguanil (61).

Toxicité

Analogue à celle du proguanil.


Analogues à celles du proguanil.

A3.12 Dapsone


La dapsone est une sulfone largement utilisée pour le traitement de la lèpreet parfois aussi pour le traitement ou la prévention des pneumopathies àPneumocystis carinii, ainsi que pour le traitement de la toxoplasmose, de laleishmaniose cutanée, de l’actinomycétome et de la maladie de Duhring-Brocq. S’agissant du paludisme, la dapsone est administrée en association avec

O

O

SH2N NH2

HN

HN

HN

NH NHCI

CI

CH3

CH3


124

un autre antipaludique. Elle existe en formulation associée avec le chlorprogua-nil (le LapdapTM). La dapsone inhibe la dihydroptéroate-synthase plasmodique.

Pharmacocinétique

La dapsone est presque entièrement absorbée dans les voies digestives, le picdes concentrations plasmatiques survenant 2 à 8 heures après une doseorale. La dapsone est liée aux protéines plasmatiques à 50–80%, tout commepresque 100% de la mono-acétyldapsone, son principal métabolite. La dapsoneest soumise à un recyclage entéro-hépatique. Elle est largement distribuée dansles tissus et liquides de l’organisme, y compris dans le lait maternel et la salive.Sa demi-vie d’élimination est de 10 à 50 heures. La dapsone est métaboliséepar acétylation, ce qui illustre son polymorphisme génétique. L’hydroxylationest l’autre voie métabolique, qui donne de l’hydroxylamine dapsone, parfoisresponsable de la méthémoglobinémie et de l’hémolyse associées à ladapsone. La dapsone est principalement excrétée dans l’urine, à raison de 20%seulement telle quelle.

Toxicité

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont divers degrésd’hémolyse et de méthémoglobinémie, qui se produisent chez la plupart desmalades recevant plus de 200 mg de dapsone par jour. Les doses allantjusqu’à 100 mg de dapsone par jour ne provoquent pas d’hémolyse importante,sauf chez les malades présentant un déficit en G6PD, qui sont sensibles à desdoses supérieures à 50 mg par jour. Une anémie hémolytique a été rapportéeà la suite de l’ingestion de dapsone présente dans le lait maternel. Uneagranulocytose a été notifiée suite à l’utilisation concomitante de dapsone etde pyriméthamine à titre prophylactique contre le paludisme – en particulierlorsqu’elles sont utilisées deux fois par semaine. Une anémie aplasique aégalement été signalée. Des éruptions cutanées à type de prurit et de réactionà des doses fixes du médicament peuvent se produire, mais l’hypersensibilitécutanée grave est rare. Le « syndrome de la dapsone » consiste en l’apparitiond’une éruption cutanée, d’une fièvre, d’un ictère et d’une éosinophilie et a étérapporté chez quelques malades utilisant de la dapsone pour la prophylaxiedu paludisme, mais surtout chez les lépreux suivant des traitements au longcours. D’autres rares effets indésirables ont été enregistrés : anorexie, nausées,vomissements, céphalées, hépatite, hypo-albuminémie et psychose.


Il y a risque accru de toxicité de la dapsone lorsqu’elle est administrée en mêmetemps que du probénécide, du triméthroprime et de l’amprénovir. Lesconcentrations de dapsone sont réduites en présence de rifampicine.


125

A3.13 Quinine


La quinine est un alcaloïde tiré de l’écorce du Cinchona (quinquina). Quatrealcaloïdes antipaludiques peuvent être tirés de cette écorce : la quinine(alcaloïde principal), la quinidine, la cinchonine et la cinchonidine. La quinineest le stéréoisomère L de la quinidine.

La quinine agit principalement sur les trophozoïtes mûrs et n’empêche pas laséquestration ni le développement ultérieur des stades annulaires circulantsde P. falciparum. Comme les autres antipaludiques ayant la même structure,la quinine tue également les stades sexués de P. vivax, P. malariae et P. ovale,mais pas les gamétocytes parvenus à maturité de P. falciparum. Elle ne tue pasles stades pré-érythrocytaires des plasmodies. On pense que les mécanismesde son action antipaludique passent par l’inhibition de la détoxication de l’hèmeparasitaire dans la vacuole nutritive, mais ils ne sont pas bien élucidés.

Formulations

• Comprimés de chlorhydrate de quinine, de dichlorhydrate de quinine, desulfate de quinine et de bisulfate de quinine contenant respectivement 82%,82%, 82,6% et 59,2% de quinine base.

• Solutions injectables de chlorhydrate de quinine, de dichlorhydrate dequinine et de sulfate de quinine contenant respectivement 82%, 82% et82,6% de quinine base.

HO

O

N

N

H3C

H2C

H

H


126

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de la quinine sont nettement altérées parl’infestation palustre, avec des réductions dans le volume de distributionapparent et l’élimination proportionnelles à la gravité de la maladie (16, 62).Chez l’enfant de moins de 2 ans atteint de paludisme grave, les concentrationssont légèrement plus élevées que chez les enfants plus âgés et les adultes (63).Rien ne permet de penser qu’on soit en présence d’une cinétique dose-dépendante. La quinine est rapidement et presque complètement absorbéeau niveau des voies digestives et le pic des concentrations plasmatiquessurvient 1 à 3 heures après administration orale du sulfate ou du bisulfate (64).Elle est bien absorbée après injection intramusculaire en cas de paludisme grave(65, 66). La liaison aux protéines plasmatiques, principalement à l’alpha 1-glycoprotéine acide, est de 80% chez les sujets en bonne santé, mais s’élèvejusqu’à près de 90% chez les sujets impaludés (67–69). La quinine estlargement distribuée dans tout l’organisme, y compris dans le liquide céphalo-rachidien (2 à 7% des valeurs plasmatiques), le lait maternel (environ 30% desconcentrations plasmatiques maternelles) et le placenta (70). Elle est entière-ment métabolisée dans le foie par l’intermédiaire de l’iso-enzyme CYP3A4 ducytochrome P450, et l’élimination des métabolites plus polaires est principa-lement rénale (71, 72). La 3-hydroxyquinine, qui est le métabolite initial, estresponsable d’environ 10% de l’activité antipaludique de la quinine, maispeut s’accumuler en cas d’insuffisance rénale (73). L’excrétion est augmentéedans les urines acides. La demi-vie d’élimination moyenne est d’environ 11heures chez les sujets en bonne santé, de 16 heures dans les accès palustressimples et de 18 heures en cas de paludisme grave (62). On retrouve depetites quantités de quinine dans la bile et la salive.

Toxicité

L’administration de quinine ou de ses sels provoque régulièrement un complexede symptômes connus sous le nom de cinchonisme, caractérisé dans sa formebénigne par un acouphène, une altération de l’audition des aigus, descéphalées, des nausées, des vertiges et une dysphorie, parfois accompagnésde troubles de la vision (7). Les manifestations plus graves comprennent desvomissements, des douleurs abdominales, des diarrhées et d’importantsvertiges. Les réactions d’hypersensibilité à la quinine vont de l’urticaire, dubronchospasme, des bouffées vasomotrices accompagnées de fièvre jusqu’ausyndrome hémolytique et urémique engageant le pronostic vital, en passantpar une thrombopénie à médiation anticorps et une anémie hémolytique.Une hémolyse massive avec insuffisance rénale (fièvre bilieuse hémoglo-binurique) a été reliée épidémiologiquement et historiquement à la quinine,mais son étiologie reste mal connue (74). L’effet indésirable le plus important


127

au cours du traitement du paludisme grave est une hypoglycémie hyperinsuli-némique (75). Elle est particulièrement fréquente pendant la grossesse (50%des femmes atteintes de paludisme grave en fin de grossesse et traitées parla quinine). Les injections intramusculaires de dichlorhydrate de quinine sontacides (pH2) et douloureuses, entraînant une nécrose en foyer et dans certainscas la formation d’un abcès et, dans les zones d’endémie, elles sont souventà l’origine d’une paralysie du nerf sciatique. Une hypotension et un arrêtcardiaque peuvent résulter d’une injection intraveineuse rapide. La quinine nedoit être administrée qu’en perfusion intraveineuse, jamais en injection. Elleprovoque un allongement de près de 10% de l’espace QT – principalement dufait d’un léger élargissement du QRS (75). L’effet sur la repolarisationventriculaire est bien moins important qu’avec la quinidine. La quinine a étéutilisée comme abortif, mais rien ne permet de penser qu’elle puisse provoquerun avortement, un travail prématuré ou des anomalies fœtales lorsqu’elle estutilisée à des fins thérapeutiques.

Le surdosage de quinine peut être à l’origine d’une toxicité oculaire, notammentd’une cécité due à sa toxicité rétinienne directe, et d’une cardiotoxicité et peutdonc être mortel (76). Les effets cardiotoxiques sont moins fréquents qu’avecla quinidine et comprennent des troubles de la conduction, des arythmies, unangor, une hypotension conduisant à un arrêt cardiaque et à un collapsuscirculatoire. Le traitement est essentiellement un traitement de soutien,l’attention étant portée sur le maintien de la tension artérielle, de la glycémieet de la fonction rénale et au traitement des arythmies.


Théoriquement, les médicaments qui risquent d’allonger l’espace QT nedoivent pas être administrés en même temps que la quinine, bien que l’on n’aitpas déterminé avec certitude si la quinine augmente ou non le risque detachy-arythmie ventriculaire iatrogène. Il convient probablement d’éviter lesanti-arythmiques tels que le flécaïnide et l’amiodarone. Il pourrait y avoir unrisque accru d’arythmies ventriculaires avec les antihistaminiques comme laterfénadine et avec les antipsychotiques comme le pimozide et la thioridazine.L’halofantrine, qui provoque un allongement marqué de l’espace QT, doitêtre évitée, mais l’association avec d’autres antipaludiques comme la lumé-fantrine et la méfloquine est sans danger. La quinine augmente la concentrationplasmatique de digoxine. La cimétidine inhibe le métabolisme de la quinine,provoquant une augmentation des concentrations de quinine, alors que larifampicine augmente son élimination métabolique et entraîne une baisse desconcentrations plasmatiques et donc un taux d’échecs thérapeutiques plusimportant (77).


128

A3.14 Tétracycline


Les tétracyclines constituent un groupe d’antibiotiques tirés à l’origine decertaines espèces de Streptomyces, mais qui sont maintenant principalementobtenues par synthèse. La tétracycline proprement dite peut être administréepar voie orale ou intraveineuse sous forme de chlorhydrate ou de complexephosphate. Les deux sont solubles dans l’eau, mais la préparation intraveineusen’est stable que pendant quelques heures. Les tétracyclines sont des inhibiteursde la liaison aminoacyl-ARNt au cours de la synthèse des protéines. Elles ontun vaste éventail d’utilisations, notamment pour le traitement de certainesinfections bactériennes : à Chlamidia, Rickettsia, Mycoplasma, maladie de Lyme,brucellose, tularémie, peste et choléra. La doxycycline est une tétracycline desynthèse dont la demi-vie est plus longue, ce qui facilite l’établissement desschémas posologiques.

Formulations

• Gélules et comprimés contenant 250 mg de chlorhydrate de tétracycline,équivalant à 231 mg de tétracycline base.

Pharmacocinétique

Près de 60 à 80% de la tétracycline sont absorbés au niveau des voiesdigestives après administration orale. L’absorption est réduite en présenced’ions métalliques divalents et trivalents avec lesquels elle forme des complexesstables insolubles. Ainsi, son absorption peut-être gênée par la présenced’aliments ou de lait. La formulation avec un phosphate permet d’en améliorerl’absorption. Le pic des concentrations plasmatiques est obtenu 1 à 3 heuresaprès l’ingestion. De 20% à 65% de la tétracycline sont fixés aux protéinesplasmatiques. Celle-ci est largement distribuée dans tout l’organisme, bienque dans une moindre mesure que la doxycycline plus lipophile. On en

OOOOH OHOH

OH

HO NCH3

CH3H3C

H

NH2


129

retrouve des concentrations élevées dans le lait maternel (près de 60% desconcentrations plasmatiques) qui diffusent également facilement à travers leplacenta et sont retenues au niveau des sites de formation des os et des dents.La demi-vie de la tétracycline est d’environ 8 heures ; 40 à 70% du médicamentsont excrétés dans les urines après filtration glomérulaire. Le reste est excrétédans les fèces et la bile. Le recyclage entérohépatique ralentit son élimination.

Toxicité

Toutes les tétracyclines ont les mêmes profils d’effets indésirables. Lestroubles digestifs tels que nausées, vomissements et diarrhées sont fréquents,surtout aux doses élevées, et sont dus à une irritation des muqueuses. On aégalement rapporté des cas de sécheresse buccale, de glossite, de stomatite,de dysphagie et d’ulcération œsophagienne. Il y a multiplication excessive deCandida et d’autres bactéries, probablement en raison des perturbations dela flore gastro-intestinale dues à l’absorption incomplète du médicament.Cet effet s’observe moins souvent avec la doxycycline, qui est mieux absorbée.On a également rapporté des cas d’entérocolite muco-membraneuse, d’hépato-toxicité et de pancréatite.

Les tétracyclines s’accumulent chez les malades présentant une atteinterénale ce qui peut être à l’origine d’une insuffisance rénale. En revanche ladoxycycline s’accumule moins et est privilégiée chez les insuffisants rénaux.L’utilisation d’une tétracycline périmée peut entraîner l’apparition d’un syn-drome de type Fanconi réversible, caractérisé par une polyurie et une polydipsieaccompagnées de nausées, d’une glycosurie, d’une amino-acidurie, d’unehypophosphatémie, d’une hypokaliémie et d’une hyperuricémie avec acidoseet protéinurie. Ces effets ont été attribués à la présence de produits dedégradation et en particulier d’anhydroépitétracycline.

Les tétracyclines se déposent dans les dents de lait et les dents permanentesau cours de leur formation, provoquant une dyschromie dentaire et unehypoplasie de l’émail. Elles se déposent également dans les zones decalcification des os et des ongles et interfèrent avec la croissance osseuse chezle jeune nourrisson ou la femme enceinte. Des cas d’élévation de la pressionintracrânienne ont également été documentés chez l’adulte et chez le nour-risson. L’utilisation des tétracyclines pendant la grossesse a également étéassociée à des cas de stéatose aiguë gravidique. Par conséquent, lestétracyclines sont à proscrire chez la femme enceinte ou allaitante et chezl’enfant de moins de 8 ans.

Des réactions d’hypersensibilité ont été enregistrées, même si elles sontmoins fréquentes qu’avec des béta-lactamines. Eruptions cutanées, éruptionspigmentées fixes, fièvre médicamenteuse, œdème de Quincke, urticaire,


130

péricardite et asthme ont tous été rapportés. Une photosensibilité peutapparaître et plus rarement une anémie hémolytique, une éosinophilie, uneneutropénie et une thrombopénie. Un lupus érythémateux aigu disséminé pré-existant peut être aggravé et les tétracyclines sont contre-indiquées chez cesmalades.

Iinteractions médicamenteuses

L’absorption des tétracyclines est réduite lors de l’administration concomitantede cations, tels que l’aluminium, le bismuth, le calcium, le fer, le zinc et lemagnésium. Il convient donc d’éviter de les administrer avec des antiacides,des préparations de fer, des produits laitiers et certains autres aliments. Leurnéphrotoxicité peut être exacerbée par les diurétiques, le méthoxyflurane oud’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques. On évitera les médica-ments potentiellement hépatotoxiques. Les tétracyclines entraînent uneélévation des concentrations de digoxine, de lithium et de théophylline et unediminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone, et abaissentl’efficacité des contraceptifs oraux. Elles peuvent antagoniser l’action despénicillines et ne doivent donc pas être administrées en même temps que cesdernières.

A3.15 Doxycycline

(Voir également tétracycline)


La doxycycline est un dérivé de la tétracycline qui s’utilise de la même façonque cette dernière. On peut la préférer à la tétracycline à cause de sa demi-vie plus longue, de son absorption plus fiable et de son meilleur profil d’inno-

OH

OH

OH

OH

OH O O O

N

HH

H3C

H3C

CH3

NH2


131

cuité chez les sujets présentant une insuffisance rénale, chez qui elle doit êtreutilisée avec prudence. Elle est relativement peu hydrosoluble mais trèsliposoluble. Elle peut être administrée par voie orale ou intraveineuse. Elle estdisponible sous forme de chlorhydrate ou de complexe phosphate, ou encored’un complexe préparé à partir du chlorhydrate et de chlorure de calcium.

Formulations

• Gélules ou comprimés contenant 100 mg de chlorhydrate de doxycycline.

Pharmacocinétique

La doxycycline est facilement et presque complètement absorbée au niveaudes voies digestives et son absorption n’est pas grandement modifiée par laprésence d’aliments. Le pic des concentrations plasmatiques s’obtient 2heures après administration. Près de 80% à 95% de la doxycycline se fixentaux protéines et sa demi-vie est de 10 à 24 heures (78). Elle est largementdistribuée dans les tissus et liquides de l’organisme. Chez les malades dontla fonction rénale est normale, 40% de la doxycycline sont excrétés dans lesurines, et davantage encore si celles-ci sont alcalinisées. Elle peut s’accumuleren cas d’insuffisance rénale. Quoi qu’il en soit, la majeure partie de la doseest excrétée dans les fèces.

Toxicité

Analogue à celle de la tétracycline. Les effets gastro-intestinaux sont moinsnombreux, bien que l’ulcération œsophagienne puisse quand même poser unproblème si le malade n’a pas bu suffisamment d’eau avec les comprimés oules gélules. Elle s’accumule moins chez les malades présentant une insuffisancerénale. La doxycycline est à proscrire chez la femme enceinte ou allaitante etchez l’enfant de moins de 8 ans.


La doxycycline se lie moins facilement avec le calcium que les autres tétra-cyclines, de sorte qu’elle peut être ingérée en même temps que des alimentsou du lait. Toutefois, les antiacides et le fer peuvent quand même modifier sonabsorption. Son métabolisme peut être accéléré par des inducteurs destransaminases hépatiques comme la carbamazépine, la phénytoïne, lephénobarbital ou la rifampicine, ainsi que par un alcoolisme chronique.


132

A3.16 Clindamycine


La clindamycine est un lincosamide, c’est-à-dire un dérivé chloré de la linco-mycine. Elle est très soluble dans l’eau. Elle inhibe les stades précoces de lasynthèse des protéines par un mécanisme analogue à celui des macrolides.Elle peut être administrée par la bouche sous forme de gélules contenant lechlorhydrate, ou sous forme de préparations liquides contenant le chlorhydratede palmitate. La clindamycine est administrée par voie parentérale sousforme de phosphate, en injection intramusculaire ou intraveineuse. Elle estutilisée pour le traitement des infections bactériennes à germes anaérobieset Gram-positifs, de la babésiose, de la toxoplasmose et de la pneumopathieà Pneumocystis carinii.

Formulations

• Gélules contenant 75 mg, 150 mg ou 300 mg de clindamycine base sousforme de chlorhydrate.

Pharmacocinétique

Près de 90% de la dose sont absorbés après administration orale. Les alimentsne gênent pas l’absorption mais peuvent la retarder. Le phosphate et lechlorhydrate de palmitate de clindamycine sont rapidement hydrolysés pourformer le produit libre. Le pic des concentrations peut être atteint en 1 heurechez l’enfant et 3 heures chez l’adulte. Le médicament est largement distribuédans l’organisme bien qu’il ne pénètre pas dans le liquide céphalo-rachidien.Il franchit la barrière placentaire et apparaît dans le lait maternel. Il est fixé à90% aux protéines plasmatiques et s’accumule dans les leucocytes, lesmacrophages et la bile. Sa demi-vie est de 2 à 3 heures, mais elle peut êtreplus longue chez les nouveau-nés et les malades présentant une atteinterénale. La clindamycine est métabolisée en métabolites N-déméthyl et sulfoxyde

HO

HO

OH

O

OCI

NNH

S

CH3CH3

CH3H3C

H

H


133

actifs et en métabolites inactifs. Près de 10% de la dose sont excrétés dansles urines sous forme de médicament ou de métabolites actifs et environ 4%dans les fèces. Le reste est excrété sous forme de métabolites inactifs.L’excrétion est lente et prend de nombreux jours. La dialyse n’élimine pasefficacement la clindamycine de l’organisme.

Toxicité

De 2 à 20% des malades présentent une diarrhée. Chez certains, une entéro-colite muco-membraneuse peut apparaître pendant ou après le traitement etpeut être mortelle. D’autres signalent des effets gastro-intestinaux à type denausées, vomissements, douleurs abdominales et goût désagréable dans labouche. Près de 10% des malades présentent une réaction d’hypersensibilitéqui peut prendre la forme d’un rash cutané, d’une urticaire ou d’une anaphylaxie.Parmi les autres effets indésirables, on peut citer : leucopénie, agranulocytose,éosinophilie, thrombopénie, érythème polymorphe, polyarthrite, ictère etlésion hépatique. Certaines formulations parentérales contiennent de l’alcoolbenzylique qui peut provoquer un « syndrome de gasp » mortel chez lenouveau-né.


La clindamycine peut renforcer les effets des médicaments ayant une activitéde blocage neuromusculaire et comporte un danger potentiel de dépressionrespiratoire. Des effets de dépression respiratoire supplémentaires peuventégalement se produire avec les opioïdes. Par ailleurs, la clindamycine peutantagoniser l’activité des parasympathomimétiques.

A3.17 Pharmacologie des antipaludiques dans des groupes et des affections particuliers

A3.17.1 Innocuité et tolérabilité des antipaludiques chez le nourrisson

Les nourrissons de moins de 12 mois représentent une proportion non négligeabledes malades dans les pays d’endémie du paludisme. Pourtant, peu d’études sesont intéressées à cette classe d’âge, en partie à cause des dilemmes éthiquesque cela suscite, mais aussi du fait des difficultés techniques rencontrées pourl’échantillonnage. Les très jeunes enfants ne peuvent faire état d’effets indési-rables et la détection de ces derniers repose donc sur les parents et les profes-sionnels de santé qui font les observations. En outre, les essais cliniques avantcommercialisation effectués pour les nouveaux médicaments ne sont pas


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représentés par des sous-populations importantes comportant des nourrissons(79), alors qu’il existe des différences pharmacocinétiques potentiellementimportantes entre les nourrissons et les enfants plus âgés ou les adultes (80).

Absorption des médicaments

Le pH gastrique à la naissance est habituellement compris entre 6 et 8, maisil tombe à 2 en quelques heures, puis s’élève à nouveau jusqu’à ce que seproduise une anachlorhydrie virtuelle pendant plusieurs jours. Au fur et àmesure que la muqueuse gastrique se développe, l’acidité augmente ànouveau jusqu’à l’âge de 3 ans, où les valeurs rencontrées chez l’adulte sontatteintes. La durée de la vidange gastrique est prolongée (jusqu’à 8 heures)chez le nouveau-né et n’atteint des valeurs proches de celles rencontrées chezl’adulte qu’au bout de 6 mois. Les injections intramusculaires peuvent égale-ment poser des problèmes chez les jeunes enfants. Les nourrissons présentantun accès palustre aigu ou grave peuvent présenter un état extrême danslequel la circulation sanguine viscérale, musculaire et cutanée est réduite. Celapeut entraîner une absorption lente, irrégulière ou incomplète du médicamentet le retard qui en découle pour atteindre les concentrations thérapeutiquesà un moment où il est capital que le médicament soit délivré rapidement eten quantité suffisante.

Distribution

La présence de compartiments hydriques totaux et extracellulaires relativementimportants dans l’organisme du nourrisson fait que les volumes de distributionapparents sont plus grands. Les lipides totaux s’élèvent régulièrement aprèsla naissance au cours des 9 premiers mois de la vie, puis diminuent ensuitejusqu’à l’adolescence. Ces modifications dans la composition de l’organismepeuvent moduler le volume de distribution et l’élimination. La masse du foieen fonction du poids corporel est plus élevée chez le nourrisson que chezl’adulte et le foie a une croissance rapide au cours des deux premières annéesde la vie. Le cerveau est disproportionné chez le jeune enfant (chez qui il esttrès gros) et la barrière hémato-encéphalique relativement immature, ce quiparticipe encore au volume de distribution. Enfin, la distribution du médicamentest également modifiée par une moindre fixation aux protéines chez lenourrisson, chez qui il y a plus de médicament libre et donc une éliminationaccrue. Cette moindre fixation aux protéines peut également conduire à unrisque plus important de toxicité.

Métabolisme des médicaments

Le système de l’oxydase à fonction mixte du cytochrome P450 est le plusimportant système de biotransformation, incorporant de nombreuses enzymes


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et iso-enzymes. En général, ces systèmes enzymatiques sont immatures à lanaissance. Il y a donc une élimination relativement lente de la plupart desmédicaments métabolisés au cours des 2 à 3 premiers mois de la vie. Entre 2et 6 mois, l’élimination est plus rapide que chez l’adulte, et encore plusrapide entre 6 mois et 2 ans pour la plupart des médicaments (la demi-vied’élimination des médicaments métabolisés chez le nourrisson âgé de 6 moisà 2 ans représente 0,6 fois celle de l’adulte).

Elimination rénale

La vitesse de filtration glomérulaire n’atteint le niveau de celle de l’adulte ajustéen fonction de la surface que vers 6 mois. Ainsi, pour des médicaments qui sontéliminés par le rein, les demi-vies d’élimination chez les très jeunes nourrissonspeuvent être 2 à 3 fois plus longues que chez l’adulte. Après 2 mois, cesdemi-vies sont plus courtes (0,35 à 0,5 fois les valeurs rencontrées chezl’adulte) jusqu’à environ 2 ans.

A3.17.2 Malnutrition et antipaludiques

Paludisme et malnutrition coexistent fréquemment. Les rapports entrepaludisme et état nutritionnel sont complexes et ont fait l’objet de débats depuisde nombreuses années (81). Etant donné qu’une proportion importante desenfants malnutris du monde vivent dans des pays d’endémie du paludisme (82),il est important de comprendre comment le devenir de l’antipaludique peutêtre modifié lorsque la malnutrition est sévère. On trouvera dans cette sectiondes indications relatives aux modifications physiologiques qui se produisentchez le malade malnutri et l’on y décrit comment celles-ci peuvent influer surles propriétés pharmacocinétiques des antipaludiques, en s’appuyant surles quelques études dont on dispose sur le sort des antipaludiques en cas demalnutrition.

Note : en examinant la littérature, il est apparu que de nombreuses étudesavaient été effectuées dans des populations et des endroits dans lesquels onpouvait s’attendre à un certain degré de malnutrition. Mais cette dernière n’aété que rarement mentionnée en tant que facteur de confusion éventuel del’efficacité du médicament, bien qu’on ait de temps en temps observé que lesmalades manifestement malnutris semblaient répondre différemment autraitement que les autres (83). Plusieurs études en cours prévoient de s’intéres-ser plus particulièrement aux résultats du traitement dans ce groupe de malades.

Définitions

Il y a plusieurs façons de classer la malnutrition. Les études antérieuresutilisaient la classification de Wellcome dans laquelle le poids corporel est


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donné en pourcentage du poids standard (50e percentile de la valeur deHarvard) : insuffisance pondérale entre 80 et 60% ; marasme à 60% ;kwashiorkor entre 80 et 60% + œdème ; kwashiorkor marasmique à 60% +œdème. D’autres études font référence à un poids faible pour la taille(émaciation), un poids faible pour l’âge (insuffisance pondérale), ou à une taillepetite pour l’âge (retard de croissance), et utilisent des indicateurs et desnormes de référence anthropométriques. La malnutrition protéino-énergétiqueest définie comme une série d’affections pathologiques résultant du manquesimultané, dans des proportions variables, d’un apport protéique et caloriquesuffisant, survenant très fréquemment chez les nourrissons et les jeunesenfants et communément associées à des infections (84).

Pharmacocinétique

Absorption

Anorexie, diarrhée et vomissements sont fréquents. L’anorexie va modifierl’absorption des médicaments exigeant une administration concomitanted’aliments gras et la biodisponibilité orale sera réduite chez les sujets quivomissent ou chez ceux dont la durée du transit est courte. L’atrophie de lamuqueuse intestinale qui se produit en cas de malnutrition protéino-énergétiquesévère viendra également gêner l’absorption.

Les enfants qui présentent un œdème des membres inférieurs risquent d’avoirune altération de l’absorption après injection intramusculaire. Les maladessouffrant d’une malnutrition protéino-énergétique ont souvent une mauvaisecirculation périphérique due à une insuffisance circulatoire associée à unebradycardie, à une hypotension et à un débit cardiaque réduit. Ainsi, l’absorptiondes médicaments administrés par voie intramusculaire et éventuellementintrarectale devrait être plus lente chez eux que chez les sujets ne présentantpas une telle malnutrition. La diminution de la masse musculaire peut rendredifficile la pratique d’injections intramusculaires répétées.

Distribution

Le volume de l’eau corporelle totale augmente en proportion du degré demalnutrition, principalement du fait d’une expansion du volume de liquideextracellulaire (très visible chez les sujets œdémateux). Ainsi, on peuts’attendre à ce que le volume de distribution de certains médicaments soit plusimportant et les concentrations plasmatiques plus faibles. L’albumine est laprotéine plasmatique la plus importante pour la fixation de nombreux médi-

24 On trouvera de plus amples informations sur la chimie et la pharmacologie des antipaludiques surle site Web de la United States National Library of Medicines, Specialized Information Services,ChemlDplus Advanced: http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus.


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caments, mais dans la malnutrition protéino-énergétique une hypoalbuminémierésulte de la diminution de sa synthèse lorsque la carence alimentaires’installe. Avec les médicaments dont la fixation est très importante celadevrait théoriquement conduire à une augmentation de la quantité de médi-cament non fixée, qui devrait accroître à la fois l’élimination, puisqu’il y adavantage de médicament disponible pour le métabolisme, et la toxicitépotentielle. Il y a d’autres protéines plasmatiques moins gravement touchéespar la diminution de la synthèse et, si elles sont capables de fixer une partiedu médicament libre, alors l’augmentation de la fraction libre ne sera pas aussiimportante que prévu.

Métabolisme

Une stéatose se produit, mais l’ictère est rare, sauf en cas de septicémie. Lestests de la fonction hépatique peuvent être anormaux et les enzymes ducycle de l’urée sont diminuées. Les enfants présentant un kwashiorkorexcrètent une proportion plus importante de chloroquine telle quelle avant letraitement qu’au cours de la phase de récupération (85). Cela laisse à penserqu’il y a eu une insuffisance fonctionnelle hépatique pendant la phase aiguëdu kwashiorkor. Les études chez l’animal ont mis en évidence le fait quecertains systèmes enzymatiques, comme celui du cytochrome P450, ont uneactivité diminuée en présence d’une malnutrition importante.

Elimination

Du fait de la réduction du débit cardiaque, les reins reçoivent un flux sanguininférieur aux 25% habituels. On a montré que le taux de filtration glomérulaire,le débit sanguin rénal et la fonction tubulaire étaient tous insuffisants etaggravés par une déshydratation concomitante. On peut s’attendre à ce que desmédicaments excrétés par voie rénale montrent des concentrations plas matiquesélevées en pareil cas. Une excrétion anormale des médicaments dans la bile aégalement été décrite en cas de malnutrition protéino-énergétique sévère.

Antipaludiques et malnutrition protéino-énergétique

Chloroquine

On dispose de peu de données concernant la cinétique de la chloroquinechez les sujets malnutris. Chez les enfants atteints de kwashiorkor le rapportchloroquine/métabolites excrétés était plus élevé avant récupération nutrition-nelle (85). Le métabolisme de la chloroquine au niveau du foie est vraisembla-blement perturbé en cas de malnutrition protéino-énergétique. Dans uneétude sur la pharmacocinétique de la chloroquine réalisée chez 5 enfantsatteints de kwashiorkor (mais pas impaludés), le pic des concentrations


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plasmatiques du médicament représentait environ un tiers des valeursobservées chez les témoins en bonne santé (en moyenne 40 + 30 ng/mlcontre 134 + 99 ng/ml), mais la durée nécessaire pour atteindre ce pic et lademi-vie d’élimination n’étaient pas très différentes, indiquant qu’il s’agissaitdonc d’une diminution de l’absorption. On a également observé une méta-bolisation réduite de la chloroquine en déséthylchloroquine, son métabolite, ce quilaisse à penser qu’on est en présence d’une altération du métabolisme dumédicament. Cependant, cette étude ne s’est pas intéressée à la fixation auxprotéines plasmatiques ni à la distribution du médicament. Il n’existe actuel-lement aucune recommandation concernant la modification des doses chezles sujets présentant une malnutrition protéino-énergétique (86).

Quinine

Trois études examinant la cinétique de la quinine chez des sujets malnutrisont été publiées. La première, effectuée au Nigéria, a comparé la pharmaco-cinétique d’une dose orale de 10 mg de quinine/kg chez 6 enfants atteints dekwashiorkor et chez 7 témoins normaux venus consulter dans un dispensairede suivi des accès palustres (87). Les enfants étaient âgés de 1 à 3 ans. Lesvaleurs observées pour les protéines et l’albumine plasmatiques totales chezles enfants atteints de kwashiorkor représentaient respectivement 74% et 67%de celles obtenues chez les enfants témoins. L’absorption de la quinine a étéplus lente dans le groupe kwashiorkor que chez les témoins (durée moyennejusqu’à l’obtention des concentrations maximales (tmax) 2,5 ± 0,3 h contre 1,5 ±0,6 h) ; la concentration plasmatique maximale (Cmax) a également été plus faible(1,7 ± 0,5 μmol/l contre 2,4 ± 0,3 μmol/l). La vitesse d’élimination de la quinineen cas de kwashiorkor a été inférieure à un tiers de la valeur de celle desmalades bien nourris (31,5 ± 8,5 mg/min contre 108,5 ± 34,8 mg/min) et la demi-vie d’élimination a également été plus longue (15,0 ± 4,4 h contre 8,0 ± 1,3 h).Les auteurs ont conclu que l’association d’une malabsorption, d’une diminutionde la fixation aux protéines plasmatiques et d’un ralentissement du métabolismehépatique était responsable des différences observées. Aucune modificationdes doses n’a été proposée.

La deuxième étude, effectuée au Gabon, a comparé 8 enfants atteints demalnutrition globale sans kwashiorkor (définie par un rapport périmètre dubras gauche à mi-hauteur/périmètre céphalique <0,279) à 7 enfants dontl’état nutritionnel était normal (88). Les enfants étaient âgés de 9 à 60 mois.Un accès palustre n’a été confirmé que chez deux d’entre eux par la suite, alorsque tous étaient fébriles au départ. Les concentrations moyennes d’albuminesérique dans les deux groupes étaient respectivement de 28,7 et 31,0. Chaqueenfant a reçu une dose d’attaque de 16 mg de quinine base par kg (25 mg dechlorhydrate de quinine-résorcine par kg ; Quinimax) en injection intramus-


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culaire profonde, suivie de 8 mg/kg au bout de 12 heures. La tmax a éténettement plus courte chez les enfants malnutris (1,1 ± 0,4 h contre 2,2 ± 1,2 h).Aucune différence n’a été observée au niveau de la Cmax, du volume dedistribution ou de la fixation aux protéines. L’élimination a été nettementplus rapide chez les enfants malnutris (4,4 ± 3,6 ml/min/kg contre 2,3 ± 1,4 ml/min/kg) et la demi-vie plus courte (6,3 ± 1,8 h contre 10,1 ± 3,4 h). Laconcentration au bout de 12 heures était plus faible chez les enfants malnutris(3,3 ± 1,6 mg/ml contre 5,3 ± 1,6 mg/l). On a observé une corrélation importanteentre la demi-vie d’élimination et le rapport périmètre bras gauche à mi-hauteur/périmètre crânien. Le rapport entre les surfaces situées sous lacourbe de l’hydroxyquinine, le principal métabolite de la quinine, et de laquinine a été nettement plus élevé dans le groupe malnutri et nettementcorrélé au rapport périmètre du bras gauche à mi-hauteur/ périmètre crânien,indiquant un métabolisme accru de la quinine chez les malades malnutris. Lesauteurs indiquent que l’intervalle d’administration devrait être réduit à 8 heureschez les enfants malnutris de façon à obtenir des concentrations plasmatiquesde quinine analogues à celles trouvées chez les enfants dont l’état nutritionnelest normal.

Dans la troisième étude, réalisée au Niger, 40 enfants ont été répartis en quatregroupes : enfants nourris normalement atteints ou non de neuropaludisme etenfants malnutris (>2 écarts types au-dessous de la médiane pour au moinsdeux des valeurs suivantes : poids pour la taille, poids pour l’âge et taille pourl’âge) atteints ou non de neuropaludisme (89). L’éventail des âges étudiés allaitde 24 à 72 mois. Les sujets atteints de kwashiorkor ont été exclus. Tous lesmalades ont reçu 4,7 mg/kg de quinine base (8 mg/kg de Quinimax) enperfusion intraveineuse en 4 heures. Les perfusions ont été renouveléestoutes les 8 heures pour les enfants atteints de neuropaludisme. La Cmax a étéla plus élevée chez les enfants malnutris et était plus élevée chez ceux quin’étaient impaludés que chez ceux qui l’étaient (8,5 ± 4,7 mg/l contre 7,7 ±2,0 mg/l) ; elle était la plus basse dans les groupes témoins atteints ou nond’un neuropaludisme (3,0 ± 2,1 mg/l et 6,6 ± 3,0 mg/l). On n’a observé aucunedifférence dans la surface située sous la courbe 0–8 heures, ni dans la demi-vie d’élimination, entre les deux groupes malnutris et les témoins atteints depaludisme, mais ces valeurs étaient toutes supérieures à celles des témoinsnon impaludés. A l’inverse, l’élimination plasmatique de la quinine et sonvolume de distribution étaient plus petits dans ces trois groupes que chez lestémoins non impaludés. Les concentrations plasmatiques d’alpha 1-glyco-protéine et la fraction du médicament fixée aux protéines étaient augmentéesdans les trois groupes. Les enfants malnutris ont montré une élimination desparasites plus lente, mais la différence n’était pas significative. Les auteursont conclu qu’une malnutrition sévère globale et un neuropaludisme ont le


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même effet sur la pharmacocinétique de la quinine chez les enfants et que lesmodifications du sort de la quinine imputables au neuropaludisme ne sont paspotentialisées. Ils recommandent donc de ne pas modifier les schémasposologiques actuels chez les enfants atteints de malnutrition.

Sulfadoxine-pyriméthamine

Il n’existe aucune étude sur la cinétique de la sulfadoxine-pyriméthaminechez les sujets malnutris. Toutefois, les données d’observation réalisées chezdes enfants rwandais réfugiés ont montré que les enfants malnutris (définiscomme ayant un poids pour la taille < 80% de la médiane de référence, avecou sans œdème) étaient davantage susceptibles de présenter des échecsthérapeutiques que les enfants qui ne l’étaient pas (86% contre 58%) (83).Ce résultat peut être également dû à des énumérations plasmodiales et à uneimmunité de l’hôte plus élevées au départ, ainsi qu’à des différences pharmaco-cinétiques.

Tétracycline

Un certain nombre de petites études ont été menées sur la cinétique de latétracycline chez des adultes malnutris en Inde. L’une d’entre elles a comparéla cinétique de la tétracycline administrée par voie intraveineuse ou orale chezdes hommes adultes malnutris et normaux (90). Comparés au groupe témoin,les sujets malnutris montraient une fixation aux protéines moins importante,une demi-vie d’élimination plus courte et un volume de distribution réduit. Lesauteurs proposent que, pour garder des concentrations de tétracycline au-dessus de la concentration inhibitrice minimale, l’on réduise l’intervalle entreles doses. L’auteur d’une autre étude ayant également mis en évidence unedistribution et une élimination plus rapides de la tétracycline dans le groupemalnutri sont parvenus à la même conclusion (91). Ce même auteur, dans uneétude différente, s’est également intéressé à l’absorption des formes oraleset intraveineuses de tétracycline dans divers types de malnutrition. L’absorptionorale est plus lente chez les sujets atteints de malnutrition protéino-énergétiqueet de pellagre que chez les sujets anémiés ou présentant une carence envitamines du groupe B et les témoins en bonne santé. Dans une troisième étude,les malades qui présentaient un œdème nutritionnel se sont avérés avoirdes valeurs de la Cmax et de la surface située sous la courbe augmentées etune élimination et un volume de distribution diminués par rapport aux témoinsen bonne santé (c’est-à-dire qu’ils présentaient des différences par rapportaux sujets malnutris ne présentant pas d’œdème) (92).


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Doxycycline

Il n’existe qu’une seule étude s’intéressant à la cinétique de la doxycyclineadministrée par voie orale à des malades adultes en Inde (93). La surface sousla courbe, la demi-vie d’élimination et la fixation aux protéines plasmatiquesétaient diminuées et la clairance sérique augmentée dans le groupe malnutri.La clairance rénale était la même chez les témoins et les sujets malnutris. Lesauteurs ont émis l’hypothèse suivant laquelle l’augmentation de la clairancesérique totale de la doxycycline était peut-être due à sa plus forte métabolisationchez les sujets malnutris. La Cmin plasmatique à l’état d’équilibre était inférieureà celle des sujets en bonne santé, mais toujours dans la zone thérapeutique.Au vu de ces résultats, une modification de la recommandation relative à ladose ne semble pas nécessaire.

Autres antipaludiques

Il n’existe aucune étude sur la cinétique de la clindamycine, de l’amodiaquine,des dérivés de l’artémisinine (dihydroartémisinine), de l’artéméther-lumé-fantrine, de la méfloquine ou de la primaquine chez les sujets malnutris.

Conclusion

De nombreuses raisons font que la pharmacocinétique d’un médicamentpeut être différente chez les sujets malnutris lorsqu’on les compare aux sujetsbien nourris. Toutefois, à l’exception éventuelle de la quinine, on ne disposepas de suffisamment de données pour recommander des modificationsprécises de la posologie.

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Annexe 4. Antipaludiques et transmission du paludisme 151

Annexe 4 – Antipaludiques et t ransmiss ion du paludisme

151

ANNEXE 4

ANTIPALUDIQUES ET TRANSMISSION DU PALUDISME

A4.1 Principes régissant la transmission du paludisme

Le paludisme se propage d’une personne à l’autre par l’intermédiaire d’unmoustique appartenant au genre Anopheles. La femelle du moustique estinfestée par les stades sexués de l’hématozoaire, à savoir les gamétocytes,lorsqu’elle pique une personne impaludée pour prendre un repas de sang. Lesgamétocytes poursuivent leur développement chez l’insecte pendant 6 à 12jours, au bout desquels ils sont capables d’infester l’homme à nouveau àl’occasion d’une piqûre du moustique.

L’intensité de la transmission du paludisme dans une région est le rythmeauquel les moustiques inoculent les plasmodies aux gens. Elle est habituel-lement exprimée par le taux annuel d’inoculation entomologique, c’est-à-dire le nombre moyen de piqûres de moustiques infestantes reçues en un anpar une personne résidant dans la région. C’est ce taux qui détermine dansune large mesure l’épidémiologie du paludisme et les caractéristiques cliniquesde la maladie à cet endroit. L’extrémité supérieure du spectre de transmissionse retrouve dans quelques régions d’Afrique tropicale, où les taux d’inoculationpeuvent atteindre 500 à 1000 (1). A l’extrémité inférieure du spectre, onretrouve des taux de 0,01 ou des taux inférieurs, comme dans les climatstempérés du Caucase et de l’Asie centrale où la transmission du paludismese maintient tout juste. Entre ces extrêmes on trouve des zones de paludismesaisonnier instable comme dans la majeure partie de l’Asie et de l’Amériquelatine où ces taux se situent au-dessous de 10, et souvent autour de 1 ou 2,et des zones de paludisme toujours saisonnier mais stable, rencontrées dansla majeure partie de l’Afrique de l’Ouest où ce taux se situe entre 10 et 100.

La proportion de moustiques infestés dans une localité est elle-même enrapport avec le nombre de personnes infestées et infestantes vivant à cetendroit. Par conséquent, en abaissant l’infectivité des personnes impaludéespour le moustique vecteur, on abaissera la transmission du paludisme et onréduira en fin de compte la prévalence et l’incidence du paludisme dans cettelocalité. Le rapport entre le taux d’inoculation entomologique et la prévalencedu paludisme est toutefois complexe et dépend de la nature de l’immunitécontre le paludisme, de l’acquisition et de la perte de cette dernière, et de ladisponibilité ou non d’un traitement médicamenteux efficace. Le rapporthypothétique représenté à la Figure A4.1 part du principe qu’il n’y a pas de


152

traitement médicamenteux. Dans les zones de faible transmission, où lestaux d’inoculation se situent au-dessous de 1 ou 2, une réduction de cesderniers entraînera une diminution presque proportionnée de la prévalence(et du taux d’incidence) du paludisme. Lorsque les taux d’inoculation annuelsdépassent 10, les réductions de la transmission doivent être de plus en plusimportantes si elles veulent avoir un effet significatif sur la prévalence dupaludisme. Dans les zones de forte transmission où le réservoir infectieux esttrès excédentaire, l’effet de la réduction de la transmission sur l’incidence dela maladie n’est pas du tout évident et a fait l’objet de nombreux débats.L’expérience des grandes interventions, comme l’utilisation des moustiquairesimprégnées d’insecticide, laisse cependant à penser que les interventions quisont efficaces pour réduire la transmission seront toujours bénéfiques sur leplan de la mortalité (2, 3).

Figure A4.1 Rapport entre le taux d’inoculation et la prévalence des plasmodies(en partant du principe que toutes les infestations restent sanstraitement)

A4.2 Effets des antipaludiques sur la transmission du paludisme

Les antipaludiques peuvent aider à obtenir une réduction de la transmissiondu paludisme par l’effet qu’ils exercent sur l’infectivité des plasmodies. Ce peutêtre un effet direct sur les gamétocytes, les stades infectants trouvés chezl’homme (effet gamétocytocide) ou, lorsque le médicament est absorbé parle moustique en même temps que le repas de sang, un effet sur le dévelop-pement parasitaire chez l’insecte (effet sporontocide) (Tableau A4.1; Fig.A4.2). La chloroquine agit contre les jeunes gamétocytes, mais n’a aucuneffet suppresseur sur les formes infectantes matures (4). On a même montré

Taux annuel d'inoculation entomolgique

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153

que la chloroquine était capable de renforcer l’infectivité des gamétocytes, pourle moustique (5). En revanche, la sulfadoxine-pyriméthamine augmente leportage des gamétocytes mais, pour autant qu’il n’y ait pas de résistance, réduitl’infectivité des gamétocytes pour les moustiques (5–7). Les artémisinines sontles gamétocytocides les plus puissants parmi tous ceux qui sont employésactuellement pour traiter une infestation par des formes sanguines asexuées(8–11). Elles détruisent les gamétocytes immatures, évitant ainsi à de nouveauxgamétocytes infectants de pénétrer dans la circulation, mais leurs effets surles gamétocytes parvenus à maturité sont moindres et ces produits ne modi-fieront donc pas l’infectivité de ceux qui sont déjà présents dans la circulationau moment où un malade vient se faire traiter (11).

Tableau A4.1 Effets de certains antipaludiques employés courammentsur l’infectivité de P. falciparum pour le moustique

a +/– pas d’effet général; + effet modéré ; ++ effet important; +++ effet très important

La primaquine, une amino-8-quinoléine qui a été largement utilisée commehypnozoïtocide, est le seul antipaludique qui ait été déployé dans le traitementdes infestations à P. falciparum spécifiquement pour ses effets sur l’infectivité.Il agit sur les gamétocytes infectants matures présents dans la circulation etaccélère leur élimination (11), contrairement aux artémisinines qui inhibentprincipalement leur développement.

Médicament

Effet du traitement

Gamétocytocide SporonticideEffet généralsur lasuppression del’infectivitéa

Viabilité desjeunesgamétocytessequestrés

Viabilité desgamétocytescirculantmatures

Infectivité desgamétocytespour lesmoustiques

Chloroquine Réduit Pas d’effet (4) Renforce (5) +

Sulfadoxine-pyriméthamine Pas d’effet Augmente (5–7) Supprime (5–7) +/–

Dérivés del’artémisinine

Réduisentbeaucoup (8–11) Peu d’effet (11) Inconnu +++

Primaquine Inconnu Réduisentbeaucoup (11) Inconnu +++

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154

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* Sauf indication contraire, lorsque les hématozoaires sont sensibles. Les flèches positives et négatives indiquent l’effet du médicament, respectivement favorable (+) ou contraire (–) sur le stade parasitaire ou le développement.

Figure A4.2 Transmission de Plasmodium falciparum et actions des antipaludiques


155

A4.3 Utilisation des antipaludiques pour réduirel’infectivité

A4.3.1 Choix des médicaments

Les dérivés de l’artémisinine, comme on l’a indiqué précédemment, ont uneactivité spécifique et importante contre les gamétocytes (Tableau A4.1). Letraitement efficace d’une infestation palustre érythrocytaire par n’importe quelantipaludique va malgré tout supprimer la source de nouveaux gamétocytesen éliminant les stades sanguins asexués dont ils sont issus. Plus l’éliminationdes hématozoaires sanguins asexués par un médicament sera rapide, plus leseffets seront grands sur l’infectivité. Dans les infestations à P. vivax, P. malariaeet P. ovale, dans lesquelles les gamétocytes ont une courte période dedéveloppement et de vie, un traitement efficace de l’infestation sanguineseule (sans adjonction d’un gamétocytocide) sera suffisant pour abolir touteinfectivité pour les moustiques. P. falciparum est différent parce que sesgamétocytes ont un développement plus long – environ 12 jours pour qu’unjeune (mérozoïte) parvienne à maturité – et que les gamétocytes maturespeuvent rester infectants dans la circulation périphérique pendant plusieurssemaines après que le malade a été traité avec succès contre les stadesasexués. Pour mettre fin à l’infectivité de P. falciparum, l’infestation doit êtretraitée par des médicaments ayant une activité spécifique contre les gaméto-cytes, c’est-à-dire soit par les CTA, qui détruisent les gamétocytes immatures,soit par l’adjonction de primaquine au schéma thérapeutique afin d’éradiquerles gamétocytes mûrs. On ignore si l’utilisation de la primaquine associée auxCTA entraînerait une suppression encore plus marquée de l’infectivité, bien quecela semble possible en principe, étant donné que ces deux médicamentsagissent sur des stades différents du développement des gamétocytes.

A4.3.2 Effet de l’utilisation de médicaments bloquant la transmission sur la transmission

Zones de transmission faible à modérée

Les conséquences les plus directes de la diminution de l’infectivité desmalades par l’utilisation des médicaments devraient s’observer dans leszones de faible transmission, où les malades symptomatiques constituent laplus grande partie du réservoir infectieux. Là où une stratégie visant à raccour-cir la période d’infectivité des malades, si elle pouvait être obtenue sur unegrande échelle, aurait des effets importants sur le réservoir parasitaire del’infestation et donc sur la transmission du paludisme. Une réduction de la


156

transmission en pareille situation se solderait par une réduction presqueproportionnelle de la prévalence de l’infestation et de l’incidence de la maladie.

Dans les zones de transmission faible à modérée, la fourniture d’un traitementrapide et efficace aux sujets impaludés est donc importante à la fois comme moyenpour parvenir à l’objectif de santé publique qui consiste à réduire la transmissionet pour atteindre l’objectif thérapeutique qui est de réduire la morbidité. L’utilisa-tion de gamétocytocides spécifiques en pareille situation est également importante.Il existe dans les zones de faible transmission dotées de services de santéinsuffisants offrant peu d’accès au traitement des comptes rendus empiriquesfaisant état de malades présentant des indices plasmodiques extrêmementélevés (> 70%), proches de ceux que l’on trouve dans les zones de transmissionintense (Fig. A.4.1). Lorsque des centres de traitement ont été mis en place dansces régions et qu’un traitement précoce et efficace contre le paludisme a étéprodigué aux malades, l’indice plasmodique et l’incidence de la maladie ont chutéde façon spectaculaire. Un exemple bien documenté a été répertorié sur lafrontière nord-ouest de la Thaïlande où des taux d’incidence élevés de P. falciparumétaient observés en raison d’une résistance accrue à la méfloquine, l’antipaludiqueutilisé à l’époque. Là, le déploiement de l’artésunate associé à la méfloquine aconduit à une diminution importante de l’incidence de la maladie (12).

Zones de transmission intense

Dans les zones de forte transmission, les personnes infestées mais asympto-matiques constituent une partie importante du réservoir infectieux. Même si lescas traités (principalement des enfants) ont des densités de gamétocytes plusélevées et si l’efficacité de la transmission est positivement corrélée à la densitégamétocytaire, une stratégie de traitement visant à réduire l’infectivité desmalades dont l’apport au réservoir de l’infestation n’est que partiel, aura peu dechances d’avoir un effet important sur la transmission. Cet aspect, associé au faitqu’une réduction des taux de transmission beaucoup plus importante doit êtreobtenue pour réduire la prévalence des hématozoaires (et l’incidence de lamaladie), justifie moins l’introduction d’un constituant éliminant l’infectivitédans le schéma thérapeutique des malades comme stratégie visant à réduirel’incidence de la maladie. Mais le rôle potentiellement important des médicamentspour réduire la transmission ne doit pas être négligé, même en pareille situation.Alors que l’intensification des efforts de lutte antipaludique déployant desinterventions extrêmement efficaces, comme l’utilisation de moustiquairesimprégnées d’insecticide et la pulvérisation intradomiciliaire d’insecticides àeffet rémanent, est en train de se mettre en place, les taux d’inoculation dupaludisme pourraient considérablement chuter (13). Les schémas thérapeutiquesvisant à réduire la transmission auront alors un plus grand rôle à jouer etviendront compléter les autres méthodes permettant d’obtenir un effet sur lamortalité et l’incidence du paludisme.


157

L’utilisation des antipaludiques pour réduire l’infectivité :

• est essentielle dans les zones de faible transmission ;

• sera bénéfique dans les zones de forte transmission si elle est utilisée enconjonction avec d’autres interventions efficaces visant à bloquer latransmission.

A4.4 Dynamiques de la pression médicamenteuse et transmission des gènes de résistance au médicament

A4.4.1 La poursuite de l’utilisation d’un médicament inefficaceva conférer aux plasmodies résistantes un avantagesélectif sur le plan de la transmission

On a montré que lorsque la résistance à un médicament domine dans unelocalité, le fait de continuer à utiliser ce médicament va conférer un avantagesélectif aux plasmodies porteuses des gènes de la résistance et conduira à destaux de transmission plus élevés de ces plasmodies pharmacorésistantes. Celaentraîne une propagation rapide de la pharmacorésistance par le biais de deuxmécanismes. Tout d’abord l’utilisation du médicament conduit à avoir unplus grand nombre de gamétocytes circulants dans les infestations résistantesque dans les sensibles (5, 6, 9, 10, 14, 15). Le médicament inefficace peut audébut réduire les parasitémies asexuées jusqu’à un niveau où elles deviennentindécelables même par PCR, mais il induit la production d’un nombre décelablede gamétocytes portant les gènes de la résistance. La résistance est associéeà une recrudescence. Celle-ci montre des taux plus élevés de portage desgamétocytes que l’infestation primaire. La recrudescence due à des hémato-zoaires résistants a également plus de chances de faire échouer le traitementet de se solder par une nouvelle recrudescence que l’infestation primaire. Ainsil’effet cumulé des infestations résistantes génère davantage de gamétocytesqu’une infestation par des plasmodies sensibles. Deuxièmement, on a montréque les gamétocytes portant les gènes de la résistance étaient plus infectantspour les moustiques. Ils produisent des densités d’oocystes plus élevéeschez les moustiques et infectent une plus grande proportion de moustiquesque ceux portant des gènes sensibles (6, 7, 11). Les études moléculaires surla transmission de deux gènes de P. falciparum liés à la chloroquinorésistance,les gènes pfcrt et pfmdr, ont montré que les gamétocytes portant le premierproduisaient davantage d’oocystes et étaient également plus infectants pourles moustiques que les gamétocytes du génotype sensible (15).


158

A4.4.2 Inversion de l’avantage sur le plan de la transmission parles artémisinines

L’utilisation des médicaments en associations, plus précisément avec desdérivés de l’artémisinine, va supprimer l’avantage conféré sur le plan de la survieaux plasmodies résistantes à un médicament donné par l’emploi de ce médi-cament en monothérapie (10, 15, 16). Cela s’explique par le fait que lesartémisinines sont très efficaces pour éliminer les hématozoaires sanguins etréduire la prévalence et la densité des gamétocytes (10) et donc l’infectivité.Mais des taux de guérisons élevés sont nécessaires pour éviter une recrudes-cence et son portage plus important ; il n’est donc pas conseillé d’associer lesdérivés de l’artémisinine avec un médicament qui n’agit plus. Les artémisininesont une demi-vie courte in vivo de sorte que leur activité gamétocytocide vacesser rapidement, laissant les plasmodies exposées au médicament inefficacedont la demi-vie in vivo est plus longue. En pareil cas, le taux d’échecthérapeutique est élevé et la transmission de plasmodies résistantes n’est pasévitée (9, 10, 15). L’avantage net conféré par l’utilisation des artémisinines enassociation avec des médicaments efficaces est qu’elles retarderont la sélectionet la propagation des gènes de la pharmacorésistance (10–12, 15, 16).

Voici quelles en sont les conséquences :

• Une fois la pharmacorésistance apparue dans une localité, la poursuitede l’utilisation du médicament inefficace entraînera :

– la propagation rapide de la pharmacorésistance dans la région, l’usagedu médicament conférant un avantage du point de vue de la transmissionaux plasmodies résistantes ;

– la prévalence d’infestations dans lesquelles seuls les gamétocytespeuvent être présents dans la circulation périphérique ; la poursuite del’utilisation du médicament peut conduire à l’observation de parasi-témies asexuées peu marquées avec un fort taux de différenciation engamétocytes ; ces infestations doivent être considérées comme desinfestations pharmacorésistantes évolutives et être traitées avec unmédicament de deuxième intention efficace.

• Le traitement précoce des sujets impaludés par un antipaludique efficacea toutes les chances de limiter la propagation des plasmodies pharmaco-résistantes.

• L’utilisation d’un dérivé de l’artémisinine associé à un médicament efficaceretardera la sélection et la propagation de la pharmacorésistance.


159

A4.5 Le rôle des interventions visant à bloquer latransmission et des antipaludiques pour réduirela propagation de la pharmacorésistance

A4.5.1 Blocage de la transmission

Une réduction de la transmission va limiter la propagation des plasmodies dessouches sensibles et résistantes. Toutefois, il semble qu’en l’absence d’unepression médicamenteuse, les plasmodies résistantes soient désavantagéessur le plan de la survie par rapport aux souches sensibles, c’est-à-dire qu’enl’absence de sélection par le médicament auquel elles sont résistantes, lesplasmodies pharmacorésistantes ont tendance à être intrinsèquement moinscapables d’être transmises que les plasmodies sensibles (17, 18). Ces conditionsde transmission plus restrictives vont par conséquent avoir tendance à éliminerde façon sélective les plasmodies pharmacorésistantes (19). Cette attente estconfortée par les observations réalisées au Zimbabwe, où la pulvérisation desmaisons au moyen d’insecticides pour réduire la transmission du paludismea été associée à des réductions de la pharmacorésistance chez les plasmodies(20). De la même façon, dans des zones de faible transmission en Inde et auSri Lanka, le remplacement de la chloroquine par un antipaludique efficace,associé à une lutte antivectorielle intense, a conduit à des réductions impor-tantes, voire dans certains cas à l’élimination des P. falciparum chloroquino-résistants. Dans l’ouest de la Thaïlande où, dans les années 1990, des degrésaccrus de résistance à la méfloquine étaient associés à une élévation del’incidence du paludisme, le déploiement de thérapies associées pour letraitement du paludisme par la méfloquine et l’artésunate s’est soldé par unesensibilité accrue de P. falciparum à la méfloquine in vitro (12).

A4.5.2 Antipaludiques

Contrairement aux méthodes de blocage de la transmission, comme lapulvérisation d’insecticides à effet rémanent et l’utilisation des moustiquairesimprégnées d’insecticide – qui sont constamment en vigueur contre lapopulation parasitaire dans son entier par l’élimination des moustiquesvecteurs et la prévention des piqûres – le traitement par les antipaludiquesn’agit que contre les plasmodies présentes chez une personne infestée aumoment du traitement. Dans les zones de forte transmission, c’est un événe-ment relativement rare parce que la proportion de personnes malades parmicelles qui sont infestées est assez faible et que le traitement ne s’applique qu’àune faible fraction de la population plasmodiale. Par conséquent, l’effet dutraitement médicamenteux pour limiter la propagation des plasmodies résis-tantes sera faible par comparaison avec les méthodes de lutte antivectorielle.


160

Voici quelles en sont les conséquences :

• La mise en œuvre du blocage de la transmission par des méthodes de lutteantivectorielle permettra de réduire la propagation de la pharmaco-résistance.

• L’utilisation de médicaments supprimant l’infectivité agira de façonsynergique avec les méthodes de lutte contre les moustiques.

A4.6 Conclusion

Dans les zones de faible transmission palustre, les antipaludiques ont été etsont encore utilisés dans l’intention précise de réduire l’infectivité desplasmodies pour les moustiques – un exemple remarquable étant l’utilisationde la primaquine dans le traitement du paludisme à P. falciparum. En revanche,dans les zones de transmission intense, l’élimination de l’infectivité plasmodialen’avait jamais été considérée auparavant comme un objectif important dutraitement. Aujourd’hui, la situation a changé. Les dérivés de l’artémisinine(qui sont des gamétocytocides et qui détruisent les stades asexués del’hématozoaire) sont largement déployés pour le traitement du paludisme, ycompris dans les zones de transmission intense. Cela va permettre d’évaluerles effets des anti-infectieux sur le réservoir de l’infection et sur les taux detransmission quelle que soit l’intensité de cette dernière.

Il est fondamental de réduire la transmission pour limiter la pharmacorésistanceet les antipaludiques peuvent permettre d’y parvenir du moins dans certainessituations, ce qui a des incidences sur la politique de traitement antipaludiqueet sur la mise au point des médicaments. La capacité à supprimer l’infectivitédes plasmodies devrait faire partie du profil recherché dans les composés donton évalue l’activité antipaludique potentielle.

A4.7 Références bibliographiques

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162

Annexe 5. Diagnostic du paludisme 165

Annexe 5 – Diagnost ic du paludisme

165

ANNEXE 5

DIAGNOSTIC DU PALUDISME

A5.1 Diagnostic posé à partir des symptômes(cliniques)

Les signes et symptômes de l’accès palustre tels que fièvre, frissons, céphaléeset anorexie ne sont pas spécifiques et sont communs à de nombreusesmaladies et affections. Le paludisme est une cause courante de fièvre et demaladie dans les zones d’endémie (1, 2), mais il n’est pas possible d’appliquerune série quelconque de critères cliniques au diagnostic de tous les types depaludisme dans l’ensemble des populations de malades. La pertinence decritères de diagnostic clinique particuliers varie d’une région à l’autre enfonction de l’intensité de la transmission, de l’espèce plasmodiale en cause,des autres causes communes de fièvre et de l’infrastructure des services desanté (3). Un des facteurs entraînant une modification de l’épidémiologieclinique du paludisme dans certaines régions est la prévalence du VIH/SIDA.Cette maladie peut accroître le risque de contracter le paludisme ou l’évolutionvers un paludisme grave, selon le mode de transmission dans la région et l’âgedu malade. La prévalence du VIH/SIDA peut également conduire à uneincidence accrue d’une maladie fébrile autre que palustre et peut donc venircompliquer encore le diagnostic du paludisme posé à partir des symptômes (4).

Deux études différentes réalisées en Gambie ont montré qu’on pouvait parvenirà une sensibilité de 70–88% et à une spécificité de 63–82% du diagnostic dupaludisme au moyen d’un système d’appréciation et de cotation des signeset symptômes cliniques. Ces méthodes sont peut-être trop compliquées à mettreen œuvre et à superviser sur le terrain dans des conditions opérationnelles,d’autant que bon nombre des symptômes et signes importants de l’accèspalustre dans une région peuvent ne pas être retrouvés ailleurs. Par exemple,une diminution de la prise alimentaire chez l’enfant est davantage susceptibled’indiquer un accès palustre en Gambie qu’en Ethiopie (5, 6).

La fièvre seule est un critère de diagnostic aussi efficace que les algorithmescliniques ; l’examen de 10 études a montré que l’utilisation des critères plusrestrictifs des algorithmes cliniques n’entraînait que des économies insigni-fiantes au niveau du coût des médicaments par comparaison avec un diagnosticbasé sur la fièvre, même dans les zones de faible prévalence palustre. Dansles zones de forte prévalence, elle augmente considérablement la probabilitéde passer à côté d’infestations palustres (7).


166

A5.2 Microscopie optique

En plus de fournir un diagnostic ayant un degré de sensibilité et de spécificitéélevé lorsqu’il est pratiqué correctement, l’examen microscopique permetde dénombrer les plasmodies et d’identifier l’espèce infectante. Il est peucoûteux, entre US$ 0,40 et 0,70 par lame et est considéré comme l’« étalonor » en fonction duquel la sensibilité et la spécificité des autres méthodesdoivent être évaluées. Un technicien expérimenté est capable de déceler lesformes asexuées à des densités inférieures à 10 par μl de sang, mais dans lesconditions de terrain habituelles la limite de sensibilité est d’environ 100hématozoaires par μl (8). La microscopie optique présente des avantagesimportants :

• coûts directs faibles si l’infrastructure nécessaire au maintien de ce serviceest disponible ;

• sensibilité élevée si la qualité de l’examen est bonne ;

• différenciation entre les espèces plasmodiales ;

• détermination des densités parasitaires ;

• peut être utilisée pour diagnostiquer de nombreuses autres affections.

Il peut être difficile de maintenir des examens microscopiques de qualitépour diverses raisons : nécessité d’une formation suffisante et d’une supervisiondu personnel de laboratoire ; nécessité d’avoir recours à l’électricité durantla nuit ; retards dans la fourniture des résultats aux malades ; et nécessité demaintenir l’assurance et le contrôle de la qualité des services de laboratoire.

De nombreuses tentatives ont été faites pour améliorer l’examen microscopique,mais aucune ne s’est avérée supérieure à la méthode classique de colorationGiemsa et d’examen en immersion d’huile pour l’application dans le cadre dessoins de santé habituels (9).

A5.3 Tests de diagnostic rapide

Les tests de diagnostic rapide (TDR) sont des tests immunochromatographiquesqui détectent des antigènes spécifiques dans un échantillon de sang prélevépar ponction digitale. Certains tests ne détectent qu’une seule espèce (P.falciparum), d’autres une ou plusieurs des trois autres espèces qui infestentl’homme (P. vivax, P. malariae et P. ovale) (10–12). Ces tests de diagnostic rapidesont disponibles sous différentes formes dans le commerce : bandelettes,cassettes ou cartes. Les cassettes et les cartes sont plus faciles à utiliser dansdes conditions difficiles en dehors des centres de santé.


167

Les tests de diagnostic rapide sont simples à utiliser et à interpréter, etn’exigent ni électricité ni matériel spécial. L’OMS recommande qu’ils aient unesensibilité > 95% pour déceler les plasmodies à des densités supérieures à100 hématozoaires par μl de sang. Les responsables de programmes et deprojets doivent faire leur propre choix parmi les nombreux produits disponibles,à l’aide des critères recommandés par l’OMS (www.wpro.who.int/rdt), car iln’existe pour l’instant aucun mécanisme international de présélection des testsde diagnostic rapide.

Les tests actuels sont basés sur la détection de la protéine 2 riche en histidine(HRP2), spécifique de P. falciparum, de la lactate déshydrogénase (pLDH)parasitaire pan-spécifique ou spécifique d’espèces, ou d’autres antigènespan-spécifiques telle l’aldolase. Ces antigènes présentent différentes caracté-ristiques, qui peuvent faire qu’ils conviennent ou non dans différentes situations,et il faudrait en tenir compte lors de l’élaboration d’une politique concernant lestests de diagnostic rapide. Ces tests peuvent avoir de nombreux avantagespotentiels, notamment :

• la rapidité d’obtention des résultats ;

• des exigences moindres en matière de formation et de personnel spécialisé(un agent de santé général peut être formé en une journée) ;

• une confiance plus grande du malade dans le diagnostic et dans les servicesde santé en général.

Ils présentent également des inconvénients potentiels, à savoir :

• la possibilité d’une erreur d’interprétation d’un résultat positif commeindiquant une infestation palustre chez des sujets présentant une parasi-témie consécutive à une autre maladie, en particulier lorsque l’immunitéde l’hôte est élevée ; l’incapacité dans le cas de certains tests de diagnosticrapide à distinguer les nouvelles infestations d’une infestation traitéerécemment et avec efficacité ; elle est due à la persistance de certainsantigènes cibles (par exemple la HRP2) dans le sang pendant une à troissemaines après un traitement efficace. La persistance de la PfHRP2 dansle sang pendant au moins une semaine après le traitement peut être utiliséepour le diagnostic du paludisme grave dans les zones de faible transmissionoù les dérivés de l’artémisinine sont largement disponibles. Les maladespeuvent avoir éliminé la parasitémie périphérique du fait d’une auto-médication insuffisante, mais le test à la PfHRP2 sera fortement positif ;

• une sensibilité imprévisible sur le terrain (13–20), principalement parce quela réalisation du test est grandement modifiée par des conditions environ-nementales défavorables, par exemple une température et une humiditéélevées.


168

Les degrés de sensibilité des tests de diagnostic rapide publiés pour P.falciparum vont d’une sensibilité comparable à celle obtenue avec un examenmicroscopique de qualité réalisé sur le terrain (> 90% à 100–500 hémato-zoaires/μl de sang) à une sensibilité très faible (40–50%) pour certainsproduits largement employés. Les sensibilités sont généralement moinsbonnes pour les autres espèces. Les raisons de cette faible sensibilité nesont pas bien comprises ; elle pourrait être due à : un défaut de fabricationdes tests, des tests endommagés par une exposition à une forte températureou à une forte humidité, des erreurs de manipulation des utilisateurs finals,une possible variation géographique de l’antigène testé et de piètres examensmicroscopiques comparatifs (12). Plusieurs études ont montré que les agentsde santé, les bénévoles et les prestataires du secteur privé peuvent, avec uncertain soutien et un suivi, apprendre relativement facilement à utilisercorrectement les tests de diagnostic rapide.

Le recours à un diagnostic de confirmation par l’examen microscopique ou parun test de diagnostic rapide devrait réduire la surutilisation qui est faite desantipaludiques en permettant que le traitement soit ciblé sur les maladesprésentant des infestations palustres confirmées et non pas sur tous lesmalades fébriles. Il n’existe cependant que peu de preuves documentéesindiquant que c’est bien le cas. Le principal problème est que les dispensateursde soins, même s’ils sont libres de pratiquer des tests diagnostiques, netiennent pas toujours compte des résultats, surtout s’ils sont négatifs. Bienconscients que tout retard dans la fourniture d’un traitement efficace peut êtremortel pour un sujet impaludé, ils hésitent souvent à ne pas traiter un maladeparce que le résultat est négatif. L’OMS soutient actuellement des projets derecherche opérationnels destinés à s’atteler à ces problèmes.

A5.4 Immunodiagnostic et méthodes de détectionmoléculaire basées sur la PCR

La détection des anticorps dirigés contre les hématozoaires, qui peut être utilepour des études épidémiologiques, n’est ni sensible, ni spécifique, nisuffisamment rapide pour être employée dans le cadre de la prise en chargede malades présumés impaludés (21).

Les techniques de détection de l’ADN parasitaire basées sur l’amplificationgénique (PCR) sont extrêmement sensibles et très utiles pour dépister lesinfestations mixtes, en particulier lorsque les densités parasitaires sont faibles. Ellessont également utiles pour les études sur la pharmacorésistance et autresenquêtes épidémiologiques spécialisées (22), mais elles ne sont généralementpas disponibles dans les zones d’endémie du paludisme.


169

a Voir également les références (7) et (23).

Quels sont les effets d’un traitement basé sur un diagnostic clinique parcomparaison avec un traitement basé sur un diagnostic obtenu par unexamen microscopique ou un test de diagnostic rapide ?a

Interventions : recours aux tests de diagnostic rapide ou à l’examenmicroscopique pour le diagnostic

Résumé des essais contrôlés randomisés : malgré l’existence d’un certainnombre d’études sur la sensibilité et la spécificité de diverses méthodes dediagnostic du paludisme, il n’existe aucun essai contrôlé randomisé surl’impact qu’aurait un diagnostic de confirmation s’il était utilisé commeintervention.

Observations des experts : le traitement de tous les sujets fébriles entraîneune surutilisation des antipaludiques dans la plupart des situations. Avec l’intro-duction d’antipaludiques plus coûteux, il est nécessaire de cibler plusefficacement le traitement sur les sujets présentant des infestations palustresen utilisant des tests de confirmation. Cela présentera l’avantage supplé-mentaire d’améliorer les soins dispensés aux malades et de fournir demeilleures données pour la surveillance épidémiologique. Toutefois, chezles jeunes enfants des zones de transmission intense, on estime que le risqueassocié au fait de ne se fier qu’à un diagnostic parasitologique (décès pouvantêtre dû à un faux négatif ) peut l’emporter sur les avantages de ce dernier.

Recommandation : sauf pour les enfants des zones de transmission intense, un testde confirmation (parasitologique) doit être introduit et utilisé pour compléter lescritères cliniques du diagnostic.

Il est urgent de procéder à des essais contrôlés et à des recherches opérationnel-les dans les différentes situations.


170


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Annexe 6. Résistance aux antipaludiques 175

Annexe 6 – Résistance aux ant ipaludiques

175

ANNEXE 6

RÉSISTANCE AUX ANTIPALUDIQUES

A6.1 Introduction

Il n’existe actuellement aucun test réalisable au chevet du malade pourdéterminer la sensibilité de la plasmodie aux antipaludiques. Une surveillanceest donc nécessaire pour déterminer les tendances géographiques de cettesensibilité et l’émergence et la propagation de la pharmacorésistance. Lesrenseignements obtenus permettront d’orienter les choix en matière detraitement et d’anticiper les caractéristiques futures de la résistance.

Le problème le plus important rencontré avec la pharmacorésistance concerneP. falciparum. La résistance de ce dernier est particulièrement préoccupanteà cause de la charge de morbidité considérable provoquée par cette espèce,de la mortalité qu’elle peut engendrer, de sa propension à se transmettre surle mode épidémique et du coût des médicaments de remplacement éventuelspour les régions où la pharmacorésistance est bien établie. Il existe unechloroquinorésistance chez P. vivax, surtout dans l’ouest de l’Océanie, maisil y a très peu de rapports faisant état d’une résistance chez P. malariae ou P. ovale (bien qu’il n’y ait également eu que très peu d’études).

Dans cette annexe, on va définir ce qu’est la résistance, examiner commentelle apparaît puis se propage, résumer sa distribution actuelle dans le mondeet exposer les moyens par lesquels on peut la surveiller.

A6.2 Définition

La résistance aux antipaludiques se définit comme la capacité qu’a une soucheplasmodiale de survivre et/ou de se multiplier malgré l’administration etl’absorption correctes d’un antipaludique donné à la dose normalementrecommandée. La pharmacorésistance à un antipaludique résulte d’un glis-sement sur la droite du rapport concentration-effet (dose-réponse) (Fig. A6.1).Comme les propriétés pharmacocinétiques des antipaludiques varientconsidérablement d’un individu à l’autre, la définition de la résistance devraitprobablement également comprendre un profil de concentration plasmatique« normal » pour la substance active concernée ou, dans le cas d’un pro-médicament (un médicament qui n’est pas actif sous la forme ingérée et quinécessite une transformation chimique par le biais de processus métaboliquespour devenir pharmacologiquement actif ), un profil « normal » du métabolite


176

biologiquement actif. La résistance aux antipaludiques n’est pas nécessairementsynonyme d’« échec thérapeutique », qui est l’impossibilité d’éliminer laparasitémie palustre et/ou de venir à bout des symptômes cliniques malgrél’administration d’un antipaludique. Ainsi, tandis que la pharmacorésistancepeut conduire à un échec thérapeutique, tous les échecs thérapeutiques nesont pas dus à une pharmacorésistance. L’échec thérapeutique peut égalementêtre le résultat d’une posologie inadaptée, de problèmes liés à l’adhésion autraitement (l’observance), de la mauvaise qualité du médicament, d’interactionsavec d’autres médicaments, d’une mauvaise absorption du médicament, oud’une erreur de diagnostic. En dehors du fait qu’ils conduisent à une prise encharge inappropriée du cas, tous ces facteurs peuvent également accélérer lapropagation d’une véritable pharmacorésistance en exposant les plasmodiesà des concentrations insuffisantes de médicament.

Figure A6.1 La résistance est une déviation vers la droite de la courbe du rapportconcentration-effet pour une population parasitaire donnée. Ce peut êtreun glissement parallèle (B) au profil « normal » (A) ou, dans certains cas,la pente de la courbe est modifiée et/ou l’effet maximum que l’on peutatteindre réduit (C). L’effet mesuré est de fait de tuer les hématozoaires.

Log de la concentration

Effet

Emax

A

B

C

Emax

CE50

CE50


177

A6.3 Emergence et propagation d’une résistance à un antipaludique

Le développement de la résistance peut être examiné en deux temps :l’événement génétique initial qui produit le mutant résistant ; et le processusde sélection ultérieur par lequel l’avantage qu’il confère sur le plan de lasurvie en présence du médicament conduit à la transmission préférentielle desmutants résistants et donc à la propagation de la résistance. En l’absence del’antipaludique, les mutants résistants peuvent être désavantagés sur le plande la survie. Ce « coût d’adaptation » du mécanisme de résistance peutentraîner un déclin de la prévalence de la résistance une fois que la pressionmédicamenteuse ne s’exerce plus.

La résistance à un médicament peut entraîner la résistance à un autre lorsqueles mécanismes de résistance mis en jeu sont les mêmes (résistance croisée).Il y a de nombreux parallèles avec la résistance aux antibiotiques, en particulierla résistance aux antituberculeux dans laquelle, comme pour le paludisme, cene sont pas des gènes de résistance transférables qui sont impliqués dansl’émergence de la résistance (1–3). Dans les modèles expérimentaux, lesmutations de la pharmacorésistance peuvent être sélectionnées sans passagechez le moustique (c’est-à-dire sans recombinaison méïotique) par l’expositiond’un grand nombre de plasmodies (soit in vitro, soit chez l’animal, soit commeon le faisait dans le passé, chez des volontaires) à des concentrationsinfrathérapeutiques du médicament (4).

Divers facteurs déterminent la propension qu’a la pharmacorésistance à unantipaludique à se développer (5):

• le degré de résistance (la déviation vers la droite du rapport concentration-effet (Fig. A6.1)) conféré par la modification génétique ;

• le coût d’adaptation du mécanisme de résistance ;

• la proportion de l’ensemble des infestations transmissibles qui sontexposées au médicament (la pression de sélection) ;

• le nombre de plasmodies exposées au médicament ;

• les concentrations de médicaments auxquelles ces plasmodies sont exposées;

• les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’antipaludique;

• les caractéristiques individuelles (posologie, durée, adhésion) et communau-taires (qualité, disponibilité, distribution) de l’utilisation du médicament ;

• le profil immunitaire de la communauté et de l’individu ;

• la présence simultanée d’autres antipaludiques ou substances dans lesang auxquels la plasmodie n’est pas résistante.


178

On peut penser à l’émergence de la résistance comme au produit des proba-bilités d’une apparition de novo (événement rare) et de sa propagationultérieure. Les plasmodies résistantes, si elles sont présentes, serontsélectionnées lorsque l’ensemble des plasmodies seront exposées à desconcentrations de médicaments « sélectives » (infrathérapeutiques).« Sélective » dans ce contexte signifie une concentration de médicament quiva éradiquer les plasmodies sensibles, mais va quand même permettre lacroissance de la population de plasmodies résistantes de façon qu’elle puissefinalement être transmise à une autre personne. Du fait qu’une résistance denovo apparaît de façon aléatoire au sein des plasmodies, les malades nonimmuns infestés par un grand nombre d’hématozoaires, qui reçoivent untraitement insuffisant (à cause de la mauvaise qualité du médicament, d’unemauvaise adhésion au traitement, ou parce qu’ils vomissent un traitement parvoie orale, etc.) constituent une source importante de résistance de novo. Celasouligne l’importance d’une bonne prescription et d’une bonne adhésion auschéma thérapeutique prescrit, ainsi que de la fourniture de schémasthérap]eutiques qui sont encore très efficaces chez des sujets hyperpara-sitémiques. La réponse immunitaire spécifique principale qui s’oppose àl’infestation symptomatique primaire dans le paludisme à falciparum estdirigée par l’antigène de surface variant (PfEMP1). La population parasitaireéchappe à cette réponse immunitaire en transformant son antigène de surfacepar une séquence particulière de modifications. La probabilité pour qu’il y aitsélection d’une plasmodie résistante à partir de l’infestation primaire est leproduit du taux de transformation de l’antigène et du taux de formation deplasmodies résistantes viables.

La propagation ultérieure des plasmodies mutantes résistantes est favoriséepar l’usage répandu des médicaments dont les phases d’élimination sontlongues. Celles-ci offrent un « filtre sélectif », permettant l’infestation par desplasmodies résistantes tandis que l’activité antipaludique résiduelle empêchel’infestation par des plasmodies sensibles. Les médicaments qui sont éliminéslentement, comme la méfloquine (demi-vie d’élimination terminale [T1/2β 2–3semaines]) ou la chloroquine (T1/2β 1–2 mois) persistent dans le sang etservent de filtre sélectif pendant des mois après que l’administration dumédicament a cessé.

A6.3.1 Intensité de transmission et sélection et propagation de la résistance

La recrudescence et la transmission ultérieure d’une infestation qui a produitde novo des plasmodies résistantes sont indispensables pour que la résistancese propage (5). Les gamétocytes portant les gènes de la résistance n’atteindront


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les densités transmissibles que lorsque la biomasse résistante se seradéveloppée pour atteindre des nombres proches de ceux qui déclenchent lamaladie (>107 plasmodies) (6). Ainsi, pour éviter que la résistance ne sepropage à partir d’une infestation ayant produit une résistance de novo, il fautempêcher la production de gamétocytes à partir de la recrudescence résistante.Le fait de savoir si la résistance apparaît plus rapidement dans les zones defaible ou de forte transmission a fait l’objet de débats (7, 8), mais en dehorsde calculs théoriques, les études épidémiologiques indiquent clairement quece sont les zones de faible transmission qui sont à l’origine de la pharmaco-résistance. La chloroquinorésistance et la forte résistance à la sulfadoxine-pyriméthamine de P. falciparum sont toutes deux apparues en Asie du Sud-Est et se sont répandues par la suite en Afrique (9).

Dans les zones de faible transmission, la majorité des infestations palustressont symptomatiques et la sélection a donc lieu dans le contexte du traitement.Chez un individu, un nombre relativement important de plasmodies rencontreen général l’antipaludique à des concentrations où il a une efficacité maximale.Mais, chez une proportion variable de malades, pour les raisons mentionnéesprécédemment, les concentrations sanguines sont faibles et peuvent favoriserla résistance.

Dans les zones de transmission intense, la majorité des infestations sontasymptomatiques et contractées de façon répétée tout au long de la vie. Desaccès palustres symptomatiques et parfois mortels surviennent au cours despremières années de la vie, mais sont par la suite de plus en plus susceptiblesd’être asymptomatiques. C’est là le reflet d’un état d’immunité imparfaite(prémunition), dans lequel l’infestation est contrôlée, en général à des niveauxsitués au-dessous de ceux provoquant les symptômes. La vitesse à laquellela prémunition s’acquiert dépend de l’intensité de la transmission. Dans lecontexte d’une transmission intense du paludisme, les gens reçoivent quandmême des traitements antipaludiques tout au long de leur vie (souvent demanière inappropriée pour d’autres infections fébriles), mais ces « traitements »sont pour la plupart sans rapport avec les pics de parasitémie, réduisant dece fait la probabilité d’une sélection de plasmodies résistantes.

L’immunité réduit considérablement l’émergence de la résistance (9). Lesdéfenses de l’hôte ont un effet antiparasitaire important et toute plasmodiemutante pharmacorésistante apparue spontanément doit faire face non seule-ment aux concentrations d’antipaludique présentes, mais aussi à l’immunitéde l’hôte. Celle-ci tue les plasmodies quelle que soit leur résistance àl’antipaludique et réduit la probabilité de leur survie (indépendamment desmédicaments) à tous les stades du cycle de transmission. Pour les stadessanguins de l’infestation, l’immunité agit de la même façon que les antipalu-


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diques pour éliminer les rares mutants résistants apparus de novo et lesempêcher d’être transmis (c’est-à-dire comme un traitement associé) etaméliore aussi les taux de guérison avec les médicaments qui n’agissentplus (c’est-à-dire ceux contre lesquels il y a une résistance), réduisant ainsil’avantage relatif sur le plan de la transmission que présentent les plasmodiesrésistantes. Même si un mutant résistant survit au traitement antipaludiqueinitial et se multiplie, les chances pour qu’un nombre suffisant de gamétocytessoient produits et assurent la transmission sont réduites du fait de l’immunitécontre les stades asexués (qui abaisse le taux de multiplication et la densitéà laquelle l’infestation est contrôlée) et de l’immunité bloquant la transmission.En outre, d’autres génotypes parasitaires sont susceptibles d’être présents,entrant en compétition avec les plasmodies résistantes pour envahir lesérythrocytes et augmentant la possibilité qu’il y ait des croisements hétérogènesdes mécanismes de résistance multigéniques ou une compétition chez l’anophèlevenu se nourrir (10).

A6.3.2 Pharmacodynamique des antipaludiques et sélection de la résistance

Les événements génétiques qui confèrent la pharmacorésistance (tout enconservant la viabilité des plasmodies) sont spontanés et rares. On pense qu’ilssont indépendants du médicament. Les mécanismes de la résistance qui ontété décrits sont des mutations dans des gènes ou des modifications dans lenombre de copies des gènes en rapport avec la cible du médicament ou lesmécanismes de transport membranaire qui modifient les concentrationsintraplasmodiales du médicament. Un événement génétique unique peutsuffire, ou il peut falloir de nombreux événements sans aucun lien (épistasis).Les plasmodies appartenant à P. falciparum en Asie du Sud-Est semblentavoir par nature une propension accrue à développer une pharmacorésistance.

Amino-quinoléines

La chloroquinorésistance peut être multigénique chez P. falciparum et est audébut conférée par des mutations au niveau d’un gène codant pour untransporteur (PfCRT). Ce PfCRT peut être un canal anionique pompant lachloroquine hors de la vacuole nutritive. La mutation initiale, qui confère unniveau modéré de chloroquinorésistance, est le remplacement d’une lysine parune thréonine au niveau du codon 76. Les positions 72 à 76 sont essentiellespour la fixation de la déséthylamodiaquine (le métabolite biologiquement actifde l’amodiaquine) et du vérapamil (qui peut inverser la chloroquinorésistancein vitro). Onze autres mutations du PfCRT ont été décrites à ce jour. Cesmutations supplémentaires peuvent jouer un rôle dans la résistance aux amino-


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quinoléines, bien que les mécanismes précis par lesquels elles agissent n’ontpas encore été élucidés. La résistance à l’amodiaquine est liée à la chloro-quinorésistance, mais n’est pas bien caractérisée. En présence de mutationsdu PfCRT, des mutations ponctuelles dans un deuxième transporteur (lePfMDR1) modulent le degré de résistance de P. falciparum in vitro. Lesplasmodies qui sont hautement résistantes à la chloroquine ont souvent lesmutations Lys76Thr et Ala220Ser dans le PfCRT et Asn86Tyr dans le PfMDR.Le rôle des mutations du PfMDR1 dans la détermination de la réponse théra-peutique après traitement par la chloroquine n’est toujours pas élucidé. Parailleurs, on n’a pas encore trouvé quelle était la cause de la chloroquino-résistance de P. vivax.

Méfloquine

La résistance à la méfloquine et à d’autres amino-alcools structurellementapparentés chez P. falciparum résulte d’amplifications (c’est-à-dire de dupli-cations et non pas de mutations) du Pfmdr, qui code pour la glycoprotéine-p, unepompe membranaire grosse consommatrice d’énergie. Ce phénomène expliqueprès des deux tiers de la variance observée dans la sensibilité. Il est intéressantde noter qu’il semble qu’en général seul le « type sauvage » (PfMDR Asn86)s’amplifie, de sorte que dans le passage à partir de la chloroquinorésistance,une réversion du mutant vers le type sauvage précède l’amplification. Laduplication des gènes est particulièrement fréquente dans le génome de P.falciparum. C’est un événement génétique beaucoup plus courant que lamutation. La fréquence de fond très faible de l’amplification génique laisse àpenser qu’elle pourrait bien conférer un désavantage adaptatif en l’absenced’une pression de sélection.

Les produits de ces divers événements génétiques entraînent une diminution desconcentrations intracellulaires de quinoléines chez la plasmodie (l’importancerelative de l’absorption réduite et de l’afflux accru n’est toujours pas élucidée).

Antifoliques

Pour les antifoliques (pyriméthamine et biguanides : cycloguanil et chlorcyclo-guanil – les métabolites actifs du proguanil et du chlorproguanil, respectivement)la résistance de P. falciparum et P. vivax résulte de l’acquisition séquentiellede mutations dans le gène (dhfr) codant pour la dihydrofolate réductase(DHFR). Chaque mutation confère une diminution progressive de la sensibilité.Chez P. falciparum, la mutation initiale est presque invariablement en position108 (en général, sérine remplacée par l’asparagine), ce qui ne confère qu’unediminution d’un dixième de la sensibilité au médicament et ne modifie pas lesréponses thérapeutiques à la sulfadoxine-pyriméthamine. Au début, cela a peud’importance clinique, mais ensuite des mutations surviennent en position 51


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et 59, conférant une résistance accrue aux médicaments contenant de lapyriméthamine. Les infestations par des mutants triples sont relativementrésistantes, mais on observe en général une certaine réponse thérapeutique.L’acquisition d’une quatrième et catastrophique mutation en position 164(remplacement de l’isoleucine par la leucine) rend les antifoliques disponiblescomplètement inefficaces (11). Il est intéressant de constater que les mutationsqui confèrent une résistance modérée à la pyriméthamine ne confèrent pasnécessairement une résistance au cycloguanil, et vice versa. Par exemple, desmutations en position 16 (valine plutôt qu’alanine) et 108 (thréonine plutôt quesérine) confèrent une résistance élevée au cycloguanil mais pas à la pyri-méthamine. En général, les biguanides sont plus actifs que la pyriméthaminecontre les mutants résistants (et ils sont plus efficaces en clinique également),mais n’agissent pas sur les plasmodies porteuses de la mutation DHFR enposition 164. P. vivax partage les mêmes mécanismes de résistance aux anti-foliques par l’acquisition successive de mutations de la PvDHFR. La séquenced’acquisition associée à une résistance croissante est habituellement unemutation en position 117 ou 58, suivie de mutations en position 57, 61 et 13.

Sulfamides et sulfones

La synergie marquée entre sulfamides et sulfones est très importante pourl’activité antipaludique des associations sulfa-pyriméthamine ou sulfone-biguanide. Chez P. falciparum, la résistance aux sulfamides et aux sulfones sedéveloppe également progressivement au fur et à mesure des mutations dugène codant pour l’enzyme cible, à savoir la PfDHPS (qui est une protéinebifonctionnelle avec l’enzyme PPPK). Des résidus d’acides aminés spécifi-quement modifiés ont été retrouvés aux positions 436, 437, 540, 580 et 613du domaine de la PfDHPS. Les mutations en position 581 et 631 n’apparaissentpas isolément, mais toujours à la suite d’une mutation initiale (en général enposition 437, la glycine remplaçant l’alanine). Les mutations de la DHPS deP. vivax (en position 383 et 553) semblent également jouer un rôle dans larésistance.

Atovaquone-proguanil

La résistance à l’atovaquone résulte de mutations ponctuelles dans le gène(cytB), codant pour le cytochrom b. Dans l’association atovaquone-proguanil,c’est le proguanil et non le cycloguanil (métabolique du proguanil inhibant ladhfr) qui, en agissant probablement sur la membrane mitochondriale sembleêtre important. On ne sait pas dans quelle mesure la résistance se développe contrel’action du proguanil au niveau de la mitochondrie, ni par quel mécanisme.


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Artémisinines

Bien qu’on ait récemment identifié une cible des artémisinines (PfATPase6),les études préliminaires n’ont jusqu’ici pas pu associer les polymorphismesprésents dans le gène codant pour cette enzyme avec une diminution de lasensibilité des plasmodies. L’amplification de la PfMDR réduit la sensibilitéà l’artémisinine in vitro, mais pas suffisamment pour provoquer une résistancein vivo. Cela conduit à affirmer à tort que la résistance à l’artémisinine étaitdue à l’usage répandu des dérivés de l’artémisinine, alors qu’en fait la pressionde sélection provenait de l’utilisation de la méfloquine.

Les fréquences des mutations tirées des études in vitro sont souvent beaucoupplus élevées que celles tirées des observations in vivo (12). L’absence demécanismes de défense de l’hôte et les différences dans les profils deconcentration des antipaludiques expliquent ce décalage. Les fréquences lesplus élevées d’émergence d’une résistance in vivo se rencontrent avec lapyriméthamine et l’atovaquone. Dans le cas de l’atovaquone, on a estimé qu’unmalade sur trois se présentant avec un accès palustre symptomatique àfalciparum « abritait » un mutant résistant à l’atovaquone spontanémentapparu (5). Pour des médicaments comme la chloroquine ou l’artémisinine,les événements génétiques conférant une résistance sont beaucoup plusrares. Ils peuvent se traduire par des modifications modérées de la sensibilitéau médicament, qui font que celui-ci reste efficace (par exemple comme dansla mutation 108AsnDHFR pour la résistance à la pyriméthamine) ou, moinsfréquemment, par de très importantes diminutions de la sensibilité qui fontque les concentrations de médicament que l’on parvient à atteindre sonttotalement inefficaces (par exemple comme dans les mutations du cytochromeB donnant naissance à une résistance à l’atovaquone) (13–16).

A6.3.3 Pharmacocinétique des antipaludiques et sélection de la résistance

Absorption et sort du médicament

La probabilité de sélectionner une mutation de novo qui soit résistante auxantipaludiques au cours de la phase initiale du traitement dépend de lafréquence de l’événement génétique par plasmodie, du nombre de plasmodiesprésentes, de l’immunité du sujet infesté et du rapport entre les concentrationsde médicament obtenues et le degré de résistance conféré par la plasmodiemutante. Manifestement, si l’éventail des concentrations sanguines obtenueschez le malade dépasse considérablement les concentrations assurant 90%d’inhibition de la multiplication (valeur de la CI90) le mutant le plus résistant(CI90R), alors la résistance ne peut être sélectionnée à la phase aiguë du


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traitement car même les mutants résistants ne peuvent se multiplier. Al’inverse, si le degré de résistance fourni par l’événement génétique est trèsfaible, les chances de sélection peuvent être négligeables. Pour autant qu’ilexiste une telle possibilité de sélection, alors plus l’éventail des pics desconcentrations d’antipaludiques est large et plus la valeur médiane approchela CI90R, plus la probabilité de sélectionner un mutant résistant chez unmalade sera grande. Les pics des concentrations de médicament sont déter-minés par l’absorption, le volume de distribution et la dose. Plusieurs anti-paludiques (notamment la luméfantrine, l’halofantrine, l’atovaquone et dansune moindre mesure la méfloquine) sont lipophiles, hydrophobes et trèsdiversement absorbés (variation interindividuelle de la biodisponibilité pouvantatteindre un facteur 20) (17, 18). La variation interindividuelle des volumes dedistribution tend à être moindre (en général inférieure à un facteur cinq),mais, si on l’ajoute à une absorption variable, on obtient une variationinterindividuelle considérable des pics des concentrations d’antipaludiquesdans le sang. Les principales sources de sous-dosages dans le monde sontl’automédication mal comprise à cause d’une mauvaise adhésion au schémathérapeutique correctement prescrit, la mauvaise qualité des médicaments,la disponibilité non contrôlée des médicaments et l’achat de schémasthérapeutiques incorrects, l’utilisation de médicaments ne répondant pasaux normes achetés dans des échoppes ou sur les marchés, et une mauvaiseadministration à domicile. L’infestation aiguë est la principale source desélection d’une résistance de novo. Des médicaments dont la qualité estassurée, l’éducation, la bonne prescription, la bonne adhésion au traitementet un conditionnement et des formulations optimalisés jouent donc un rôleessentiel pour prévenir l’émergence d’une résistance aux antipaludiques.

Vitesse d’élimination des médicaments

Dans certaines régions du monde les intensités de transmission peuventatteindre trois piqûres infectantes par personne par jour. Dans un tel contexte,une personne qui prend un traitement antipaludique pour un accès sympto-matique expose non seulement les plasmodies à l’origine de cet accès aumédicament, mais aussi toutes celles nouvellement apparues à partir du foieau cours de la phase d’élimination du médicament ; plus la demi-vied’élimination terminale est longue, plus l’exposition est importante. Lalongueur de la demi-vie d’élimination terminale est un déterminant importantde la propension qu’a un antipaludique à sélectionner une résistance (19–21).Certains antipaludiques rapidement éliminés (par exemple les dérivés del’artémisinine) ne présentent jamais de concentrations intermédiaires auxplasmodies infestantes, car ils sont éliminés complètement au cours du cyclede deux jours de la forme asexuée. D’autres (par exemple la méfloquine, la


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chloroquine) ont des demi-vies d’élimination qui durent des semaines ou desmois et présentent donc des possibilités de sélection beaucoup plus importantes.

A l’exception des dérivés de l’artémisinine, les proportions d’hématozoaireséliminés par les maximales antipaludiques (taux d’élimination) ne dépassentpas un millième par cycle (22). Après la schizogonie hépatique, l’expositiond’au moins deux cycles asexués (4 jours) à des concentrations thérapeutiquesde médicament est par conséquent nécessaire pour éradiquer les stadessanguins libérés à partir du foie. Même avec des taux d’élimination maximumschez les plasmodies sensibles et des taux de croissance maximums chez lesplasmodies résistantes, ces dernières ne « l’emportent » sur les plasmodiessensibles qu’au cours du troisième cycle asexué. Ainsi, les médicamentséliminés rapidement (comme les dérivés de l’artémisinine ou la quinine) nepeuvent sélectionner une résistance au cours de la phase d’élimination.Manifestement, plus le degré de résistance conférée par la mutation est élevé– c’est-à-dire plus la CI90R est élevée par rapport à la CI90 des plasmodiessensibles (CI90S) – plus les chances de sélection sont importantes.

Une gamétocytémie persistante a plus de chances d’être observée au coursdes recrudescences que lors des primo-infestations. Par conséquent, si unerésistance de novo apparaît lors d’une infestation symptomatique aiguëtraitée, la probabilité de transmission à partir de la recrudescence ultérieure(portant les nouveaux gènes de la résistance) serait plus élevée que pour uneinfestation nouvellement contractée au cours de la phase d’élimination del’antipaludique administré contre une infestation antérieure, même si elle aatteint les mêmes densités parasitaires (23).

A6.3.4 Propagation de la résistance

On a conçu plusieurs modèles mathématiques pour examiner la propagationde la pharmacorésistance aux antipaludiques (10, 21, 24, 25). Celle-ci estdéterminée par l’avantage conféré sur le plan de la reproduction par lemécanisme de résistance. Celui-ci provient du portage accru des gamétocytesassocié à l’échec thérapeutique (enregistré lors de la primo-infestation etdes recrudescences ultérieures) – qui sont les « donneurs », puis de la pression desélection exercée par les concentrations résiduelles d’antipaludiques éliminéslentement chez des receveurs potentiels. Une demi-vie d’élimination longuese traduit par de longues périodes de chimioprophylaxie après traitement.

La résistance codée par des mutations multiples en un seul locus s’articuleen deux phases qui se chevauchent. La première, dans laquelle le médicamentest mieux toléré par les plasmodies, mais durant laquelle les doses théra-peutiques éliminent habituellement encore l’infestation, et la seconde, où leséchecs cliniques commencent à apparaître. Cette deuxième phase est très


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rapide et il est essentiel que des programmes de surveillance soient en placeet soient capables de surveiller le passage de la première à la deuxièmephase. Dans les zones de forte transmission, la première phase peut apparaîtreplus rapidement, mais la seconde sera alors plus lente. Les traitementsassociés ralentissent nettement la vitesse d’évolution de la résistance, maisils doivent être institués avant qu’une résistance importante à l’un desconstituants ne soit présente.

A6.3.5 Prévention de la résistance par l’utilisation des associations médicamenteuses

La théorie sous-jacente au traitement associé de la tuberculose, de la lèpreet de l’infection à VIH est bien connue et a récemment été appliquée aupaludisme (4, 5, 24, 26–29). Si deux médicaments ayant des modes d’actiondifférents, et par conséquent des mécanismes de résistance différents, sontutilisés en association, alors la probabilité qu’un parasite présente unerésistance aux deux médicaments est le produit de leur probabilité individuelle.Par exemple, si la probabilité qu’une plasmodie présente une résistance à desmédicaments A et B est de 1 pour 1012 pour chacun d’entre eux, alors unmutant simultanément résistant aux deux apparaîtra spontanément chez uneplasmodie sur 1024. Comme on part du principe qu’il y a approximativement1017 plasmodies dans le monde entier, et un total cumulé de moins de 1020 aucours d’une année, une telle plasmodie résistante aux deux médicamentsapparaîtrait spontanément en gros une fois tous les 10 000 ans – pour autantque les plasmodies soient toujours mises en présence de l’association de cesdeux médicaments. Ainsi, moins la probabilité de développer une résistancede novo est élevée pour une plasmodie, plus l’émergence d’une résistance prendradu temps.

Une résistance stable aux dérivés de l’artémisinine n’a encore jamais étéidentifiée et ne peut pour l’instant être provoquée au laboratoire, ce qui laisseà penser qu’elle doit être en réalité très rare. Une résistance de novo à lachloroquine est également très rare et semble n’être apparue et ne s’êtrerépandue qu’à deux reprises dans le monde au cours de la première décennied’utilisation intensive dans les années 50 (30). En revanche, la résistance auxantifoliques et à l’atovaquone apparaît relativement fréquemment (par exempleune résistance aux antifoliques a atteint des niveaux élevés dans les deux anssuivant le déploiement initial du proguanil dans la péninsule malaise en1947) et peut être facilement obtenue dans les modèles expérimentaux (14,27). Dans un contexte de chloroquinorésistance, la résistance à la méfloquineest apparue en six ans sur la frontière nord-ouest de la Thaïlande (31).


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Les propriétés pharmacocinétiques idéales d’un antipaludique ont fait l’objetde bien des discussions. Son élimination rapide garantit que les concentrationsrésiduelles n’offrent pas un filtre sélectif pour les plasmodies résistantes, maisles médicaments ayant cette propriété (s’ils sont utilisés seuls) doivent êtreadministrés pendant au moins 7 jours et l’adhésion à des traitements de 7 joursest faible. Pour pouvoir être efficaces dans un schéma thérapeutique de 3 jours,les demi-vies d’élimination doivent en général dépasser 24 heures. Les dérivésde l’artémisinine sont particulièrement efficaces en association avec d’autresantipaludiques à cause de leurs taux d’élimination des plasmodies très élevés(taux de réduction parasitaire multiplié par environ 1/10 000 à chaque cycle),de l’absence d’effets indésirables et de l’absence d’une résistance importante(5). Les associations de dérivés de l’artémisinine (qui sont éliminés trèsrapidement) administrés pendant 3 jours, avec un médicament qui s’éliminelentement comme la méfloquine, fournissent une protection complète contrel’émergence d’une résistance à ces dérivés si l’adhésion au traitement estbonne, mais elle laisse le « résidu » de méfloquine s’éliminer lentement sansprotection. Une résistance pourrait peut-être apparaître chez les plasmodiesrésiduelles qui n’ont pas été tuées par les dérivés de l’artémisinine. Toutefois,le nombre de plasmodies exposées à la méfloquine seule représente unefraction infime (moins de 0,00001%) de celles présentes dans l’infestationsymptomatique aiguë. En outre, ces plasmodies résiduelles « voient » desconcentrations relativement élevées de méfloquine et, même si la sensibilitéest réduite, ces concentrations peuvent être suffisantes pour éradiquerl’infestation (Fig. A6.2). Le résidu persistant de méfloquine offre cependantun filtre sélectif aux plasmodies résistantes contractées ailleurs et contribuedonc à la propagation de la résistance une fois qu’elle s’est développée.Pourtant, à la frontière nord-ouest de la Thaïlande, une région de faibletransmission où la résistance à la méfloquine était déjà apparue, le déploiementsystématique de l’association artésunate-méfloquine a eu une efficacitéspectaculaire en interrompant la résistance et en réduisant également l’inci-dence du paludisme (31, 32). On pense que cette stratégie est efficace pourprévenir l’émergence d’une résistance à des niveaux plus élevés de trans-mission, lorsque les infestations à forte biomasse constituent encore laprincipale source de la résistance de novo.


188

Figure A6.2 L’association artésunate + méfloquine. Si l’on ne donne pasd’artésunate, alors le nombre de plasmodies exposées à laméfloquine seule est donné par la surface A ; avec l’associationadministrée pendant 3 jours, le nombre de plasmodies exposées à la méfloquine seule est donné par la surface B (100 millions de fois moins). En outre, les concentrations de méfloquine sont plusélevées (m à n) en présence de B qu’en présence du même nombre de plasmodies (B1) si l’on ne donne pas l’artésunate (x à y). Si uneplasmodie renfermant une mutation de résistance à la méfloquine de novo devait apparaître, alors elle devrait être encore sensible à l’artésunate. Ainsi, la probabilité de sélectionner un mutantrésistant est réduite de 100 millions de fois, puisque seules 100 000plasmodies au maximum sont exposées à la méfloquine seule aprèsle quatrième jour (c’est-à-dire au cours du troisième cycle) et touteplasmodie résistante à l’artésunate sélectionnée au début parl’artésunate serait toujours tuée par la méfloquine qui l’accompagne.Ainsi, l’association est plus efficace, elle réduit la transmission etévite l’émergence d’une résistance aux deux médicaments.

Nbre total de plasmodies

1012

1010

108

106

104

102

0

0 1 2 3 4

m

Concentration du médicament

Semaines

Seuil de détection

n

x

yA

B B1


189

A6.4 Récapitulatif de la distribution mondiale de la pharmacorésistance aux antipaludiques

La résistance aux antipaludiques a posé un problème particulier avec P. falciparum,chez qui une résistance considérable à la chloroquine, à la sulfadoxine-pyri-méthamine et à la méfloquine a été observée (Fig. A6.3). Une résistance auxantifoliques et à la chloroquine s’est développée chez P. vivax dans plusieursrégions et la chloroquinorésistance de P. malariae a également été récemmentrapportée. Aucune résistance importante n’a jusqu’ici été observée contrel’artémisinine et ses dérivés malgré leur vaste déploiement dans plusieursparties de l’Asie.

Figure A6.3 Zones de transmission du paludisme et distribution de la résistance ou des échecs thérapeutiques rapportés pour certainsantipaludiques, septembre 2004 (la résistance à la méfloquine en Afrique fait actuellement l’objet d’un examen approfondi)

A6.4.1 Résistance de P. falciparum

Chloroquine

Les premiers rapports faisant état d’une chloroquinorésistance provenaientde Thaïlande et de Colombie à la fin des années 50, près de 12 ans aprèsl’introduction du médicament. En 1980, toutes les régions d’endémie d’Amériquedu Sud étaient touchées et, en 1989, la plus grande partie de l’Asie et de

Source : ©OMS, 2005

Zones de transmission du paludisme (intense / faible)

Zones exemptes de paludisme

Zones de transmission du paludisme et de résistance à P. falciparum notifiées, 2004

Chloroquino-résistance de P. falciparum

Résistance à la sulfadoxine-pyriméthamine de P. falciparum

Echecs thérapeutiques de la méfloquine chez P. falciparum


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l’Océanie. En Afrique, la chloroquinorésistance est apparue en 1978 dansl’est et s’est progressivement étendue vers l’ouest au cours des années 80.La résistance a désormais été documentée dans toutes les zones d’endémiede falciparum, sauf en Amérique centrale et aux Caraïbes (33). Les étudesmoléculaires récentes vont dans le sens d’une importation de la chloroquino-résistance en Afrique à partir de l’Asie orientale (34, 35). Cette chloroquino-résistance est apparue indépendamment moins de 10 fois au cours des 50dernières années (Fig. A6.4).

Figure A6.4 Distribution de la chloroquinorésistance de Plasmodium falciparum

Sulfadoxine-pyriméthamine

Une résistance à la pyriméthamine est apparue rapidement après son déploie-ment pour le traitement, la prophylaxie et, dans certaines régions, le traitementde masse dans les années 50. La résistance aux deux constituants de lasulfadoxine-pyriméthamine a été enregistrée peu après que ce médicamenta été introduit plus d’une décennie plus tard. En Asie du Sud-Est, elle estapparue à la frontière séparant la Thaïlande du Cambodge au milieu desannées 60. La résistance a commencé à poser des problèmes opérationnelsdans la même région au cours des quelques années ayant suivi l’introductionde la sulfadoxine-pyriméthamine dans le programme de lutte antipaludiqueen 1975 (36). On trouve une résistance importante dans de nombreusesrégions d’Asie du Sud-Est, du sud de la Chine et du bassin amazonien, et desniveaux de moindre résistance s’observent sur les côtes d’Amérique du Sud,

Pays dans lesquels au moins une étude indique un taux d’échec total de la chloroquine > 10%

Aucune donnée récente disponible


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en Asie du Sud et en Océanie. En Afrique orientale, on s’est aperçu que lasensibilité à la sulfadoxine-pyriméthamine diminuait dans les années 80 et larésistance a progressé vers l’ouest, traversant l’Afrique inexorablement au coursde la dernière décennie. Des taux d’échecs cliniques de plus de 25% ont déjàété rapportés au Libéria (37), en GuinéeBissau (38) et au Malawi (39).

De nombreuses régions montrent désormais une résistance élevée avec destaux d’échecs thérapeutiques importants chez l’enfant. Les données molé-culaires récentes laissent à penser que les plasmodies résistantes de P.falciparum, aujourd’hui prévalentes dans la plus grande partie de l’Afriqueaustrale et centrale (triple mutant dhfr), ont une origine commune en Asie duSud-Est (9, 40–42) (Fig. A6.5).

Figure A6.5 Distribution de la résistance de Plasmodium falciparumà la sulfadoxine-pyriméthamine

Méfloquine

Une résistance à la méfloquine a été observée pour la première fois sur lesfrontières séparant la Thaïlande du Cambodge et de la Birmanie à la fin desannées 80 (43, 44) et la monothérapie n’y est plus efficace. Les mineursmigrants des mines de pierres précieuses rentrant du Cambodge ont peut-êtreété le vecteur par lequel la résistance à la méfloquine s’est propagée en Indeet au Bangladesh (45). Des cas isolés de résistance à la méfloquine ontégalement été notifiés dans le Bassin amazonien, et les études in vitro

Pays où au moins une étude indique un taux d’échec total de la pyriméthamine-sulfadoxine > 10%

Taux d’échec total de la pyriméthamine-sulfadoxine < 10%

Aucun échec notifié

Aucune donnée récente disponible


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effectuées en Afrique ont permis d’identifier certaines souches de P. falciparumayant une faible sensibilité à la méfloquine. Dans l’ensemble, la résistanceclinique à la méfloquine en dehors de l’Asie du Sud-Est est rare (Fig. A6.6).

Le principal déterminant de la résistance à la méfloquine est l’amplificationdu gène (Pfmdr) qui code pour le transporteur de plusieurs médicaments(46). L’amplification n’intervient que pour l’allèle de « type sauvage », ce quiexplique le rapport inverse qui existe entre la sensibilité à la chloroquine (lamutation Tyr86 du Pfmdr est associée à une sensibilité réduite) et celle à laméfloquine (et aux médicaments structurellement apparentés, tels la quinineet l’halofantrine) (15).

Figure A6.6 Distribution de la résistance de Plasmodium falciparum à la méfloquine

Quinine

Les premiers rapports ayant fait état d’une éventuelle résistance à la quinineont été établis au Brésil il y a près de 100 ans. Toutefois, même aujourd’hui,la résistance clinique à la monothérapie par la quinine n’est rapportée quesporadiquement en Asie du Sud-Est et dans l’ouest de l’Océanie et elle estbeaucoup moins fréquente en Afrique et en Amérique du Sud. L’utilisation trèsrépandue de la quinine en Thaïlande dans les années 80 a conduit à unediminution très importante de la sensibilité des plasmodies à ce produit (45).Par conséquent, la quinine est désormais utilisée en association avec unantibiotique, en général de la tétracycline, de la doxycycline ou de la clinda-mycine, et est réservée aux cas de paludisme grave. On a pensé que les

Pays où au moins une étude indique un taux d’èchec total de la méfloquine > 10%


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mutations du gène Pfmdr1 associées à la chloroquinorésistance étaientassociées à la sensibilité réduite à la quinine (47, 48).

Artémisinine

Sauf chez le modèle animal, aucun rapport confirmé n’a fait état d’une résis-tance à l’artémisinine chez les plasmodies qui infestent l’homme. Les carac-téristiques pharmacologiques du médicament, à savoir sa demi-vie d’éliminationcourte, sa rapidité d’action et sa capacité à réduire le portage des gamétocytes,devraient retarder l’apparition d’une résistance importante. Les dérivés del’artémisinine sont associés à des taux élevés de recrudescence (environ10%) après monothérapie, c’est pourquoi ils sont habituellement associés avecdes antipaludiques d’action plus longue pour le traitement clinique. Cependant,ces recrudescences ne sont pas le résultat d’une résistance.

Multirésistance

La multirésistance se définit en général comme la résistance à au moins troisantipaludiques appartenant à des classes chimiques différentes. En général,les deux premières classes sont les amino-4quinoléines (par exemple lachloroquine) et les antifoliques (par exemple la sulfadoxine-pyriméthamine).Le degré de résistance précis à partir duquel un médicament est considérécomme inefficace n’a pas fait l’objet d’un accord universel. Certains pensentque des taux de guérison clinique de moins de 75% sont le minimum nécessairepour parler d’échec thérapeutique, tandis que les recommandations actuellesvisent des taux de guérison supérieurs à 90%.

Il existe une multirésistance établie en Asie du Sud-Est (en particulier le longdes frontières séparant la Thaïlande de la Birmanie et du Cambodge) et dansle Bassin amazonien. En Thaïlande, la monothérapie par la méfloquine a étéremplacée par l’association d’une forte dose de méfloquine à de l’artésunateadministré pendant 3 jours. Cela a permis de réduire la résistance à laméfloquine puisque des taux de guérison de plus de 95% ont été maintenuspendant plus de 10 ans et la sensibilité à la méfloquine s’est bel et bienaméliorée et ce malgré le vaste déploiement de l’association.

Plusieurs régions sont exposées à un risque de multirésistance du fait que larésistance à la chloroquine et à la sulfadoxine-pyriméthamine y est déjà trèsrépandue. La perte d’efficacité progressive de la sulfadoxine-pyriméthaminedoit être considérée comme un signe d’alerte.


194

A6.4.2 Résistance de P. vivax

Chloroquine

La résistance de P. vivax aux médicaments est rare et généralement limitée àla chloroquine, résistance qui a été rapportée pour la première fois à la fin desannées 80 en Papouasie-Nouvelle-Guinée et en Indonésie. On a depuis observéau Brésil, en Colombie, en Ethiopie, au Guatemala, au Guyana, en Inde, enRépublique de Corée, au Myanmar, aux Iles Salomon, en Thaïlande et enTurquie une véritable chloroquinorésistance en foyers (avec des concentrationsdu sang total en chloroquine + déséthylchloroquine supérieures à 100 ng/mlle jour où l’on a constaté l’échec), ou des échecs prophylactiques et/outhérapeutiques qui ne sont pas nécessairement liés à une véritable résistance.

A6.4.3 Résistance de P. malariae

Chloroquine

Résistance de P. malariae à la chloroquine a été récemment observée enIndonésie.

A6.5 Surveillance de la pharmacorésistance auxantipaludiques

A6.5.1 Méthodes de surveillance

La propagation rapide de la résistance aux antipaludiques au cours desquelques dernières décennies a accru la nécessité d’une surveillance, pourveiller à la prise en charge correcte des cas cliniques, permettre la détectionprécoce de l’évolution des caractéristiques de la résistance et indiquer où lespolitiques nationales de traitement du paludisme devraient être révisées.Les méthodes de surveillance disponibles comprennent les tests d’efficacitéthérapeutique (également connus sous le nom de tests in vivo). Cela supposel’évaluation répétée des résultats cliniques et parasitologiques du traitement– au cours d’une période de suivi déterminée – de façon à déceler toute réap-parition des signes et symptômes de paludisme clinique et/ou des plasmodiesdans le sang, qui indiquerait une sensibilité réduite de celles-ci au médicamenten question. Parmi les autres méthodes, on peut citer les études in vitro surla sensibilité des plasmodies aux médicaments en culture et les études sur lesmutations ponctuelles ou les duplications des gènes de résistance des plas-modies au moyen de méthodes moléculaires (amplification génique, PCR). Onutilise également des modèles animaux, mais pas systématiquement.


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Tests in vivo

(a) Tests d’efficacité thérapeutique et protocole standard de l’OMSrelatif à P. falciparum

D’un point de vue programmatique, les données relatives à l’efficacitéthérapeutique sont très utiles pour décider si un médicament est toujoursapproprié ou non pour le traitement de première intention. Les étudesd’efficacité thérapeutique sont relativement simples à effectuer et la formationdu personnel et les installations techniques qu’elles demandent sont parconséquent limitées. Toutefois, les résultats obtenus peuvent être entachésd’erreurs de diagnostic et d’administration du médicament. Pour pouvoirinterpréter les résultats et les comparer dans une même région et d’unerégion à l’autre et pouvoir suivre les tendances qui se dessinent avec letemps, ces études doivent être menées selon des méthodes et des normes quisont les mêmes. L’OMS recommande donc l’utilisation du protocole standardOMS, qui donne des indications sur la meilleure façon d’obtenir le minimumde renseignements nécessaires concernant les réponses thérapeutiques à unantipaludique, de façon à pouvoir prendre des décisions éclairées concernantson usage futur (49).

Ce protocole est destiné à l’évaluation des antipaludiques ou des associationsmédicamenteuses utilisées en routine pour le traitement des accès palustressimples à P. falciparum (chloroquine, sulfadoxine-pyriméthamine, amodiaquine,associations médicamenteuses comportant de l’artémisinine et autres). Ilcomprend une évaluation prospective simple à une branche des réponsescliniques et parasitologiques au traitement chez des enfants âgés de 6 à 59mois, chez qui le degré d’immunité acquise est relativement faible et n’a parconséquent qu’une influence mineure sur le résultat du test. Pour garantir unespécificité raisonnable du diagnostic palustre dans les zones de transmissionintense, seuls les sujets présentant une densité parasitaire ≥ 2000 formesasexuées/μl de sang doivent être inclus dans les études. Dans les zones detransmission faible à modérée, les sujets dont la densité parasitaire est≥ 1000 formes asexuées/μl peuvent être inclus dans les études. D’autresconsidérations méthodologiques et opérationnelles en rapport avec la définitiondu cas, le calcul de la taille des échantillons, les préoccupations éthiques etles critères d’inclusion et d’exclusion, dont certains n’ont trait qu’à des médi-caments précis, sont expliquées en détail dans le protocole.

La durée recommandée du suivi est d’au moins 28 jours dans les zones detransmission intense, de même que dans celles de transmission faible àmodérée. Comme une proportion importante des échecs thérapeutiquesn’apparaît pas avant le 14e jour, des périodes d’observation plus courtes


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conduisent à une surestimation considérable de l’efficacité du médicamenttesté. Cela pose un problème particulier lorsque le degré de résistance et letaux d’échec sont faibles (50). Comme l’objectif du traitement est de guérirl’infestation et qu’il faut des taux de guérison supérieurs à 90%, le taux deguérison doit être caractérisé de manière adéquate. Pour les antipaludiquesrelativement efficaces qui s’éliminent lentement, la moitié des recrudescencespeuvent se produire après 28 jours. Concernant le traitement par des médi-caments comme l’amodiaquine, la chloroquine et la sulfadoxine-pyriméthamine,un suivi de 28 jours est considéré comme approprié ; des périodes de suivi de42 jours et de 63 jours sont recommandées pour l’artéméther-luméfantrine etla méfloquine, respectivement (51). Ces périodes de suivi permettrontd’enregistrer la plupart des recrudescences, mais pas toutes – en particulierlorsque le degré de résistance est faible. Même des études dont la duréedépasse 28 jours risquent de perdre de vue certains malades et doivent êtreaccompagnées d’évaluations moléculaires (génotypage par PCR) de façon àdistinguer une recrudescence d’une réinfestation. Si les programmes desurveillance n’ont pas accès aux techniques moléculaires, des études sur 14jours sans ajustement par PCR peuvent tout de même fournir desrenseignements utiles sur les médicaments qui ne sont plus efficaces (end’autres termes justifier leur remplacement) – mais ne peuvent servir àjustifier l’inclusion d’une nouvelle recommandation ou la persistance del’ancienne. Dans les zones de transmission faible à modérée, le recours auxméthodes moléculaires est recommandé, mais n’est pas strictement indis-pensable si la probabilité d’une réinfestation est relativement faible. Legénotypage par PCR suppose la comparaison de gènes plasmodiaux poly-morphiques, en général ceux qui codent pour des blocs variables de la PfMSP2et parfois aussi de la PfMSP1 et de la PfGLURP, dans des échantillons desang total prélevés au cours des infestations aiguës et récurrentes.

Le protocole standard de l’OMS classe les résultats des études d’efficacité dansles quatre catégories suivantes : échec thérapeutique précoce, échec cliniquetardif, échec parasitologique tardif et bonne réponse clinique et parasitologique.Cette classification repose sur la présence ou l’absence de fièvre ou d’autressignes de paludisme clinique et/ou la présence d’une parasitémie au coursdu suivi (Tableau A6.1). La réponse thérapeutique est rangée dans la catégoriedes échecs thérapeutiques précoces si le malade présente des symptômescliniques ou parasitologiques au cours des 3 premiers jours du suivi. Laréponse est rangée dans la catégorie des échecs cliniques tardifs si lessymptômes apparaissent au cours du suivi (entre le 4e et le 28e jour), sanssatisfaire auparavant aux critères définissant l’échec thérapeutique précoce.On parle d’échec parasitologique tardif si seule une parasitémie réapparaît sansaucun symptôme, entre le 7e et le 28e jour. Une bonne réponse clinique et


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parasitologique se définit comme l’absence de symptôme et de parasitémieau 28e jour, sans qu’aucun des critères définissant les trois autres catégoriesn’ait été satisfait auparavant.

Tableau A6.1 Classification des résultats du traitement dans lesétudes d’efficacité des antipaludiques effectuées dansdes zones de transmission faible, modérée et intense (49)

Résultat du traitement Symptômes et signes

Echec thérapeutiqueprécoce

• Apparition de signes de danger ou d’un paludismegrave entre le 1er et le 3e jour en présence d’uneparasitémie

• Parasitémie au 2e jour supérieure à celle du jour 0quelle que soit la température axillaire

• Parasitémie au 3e jour avec température axillaire≥ 37,5 °C

• Parasitémie au 3e jour ≥ 25% de la numération au jour 0.

Echec thérapeutiquetardif

• Echec clinique tardif

• Echec parasitologiquetardif

• Apparition de signes de danger ou d’un paludismegrave après le 3e jour en présence d’une parasitémie,sans qu’aucun des critères de l’échec thérapeutiqueprécoce n’ait été satisfait auparavant

• Présence d’une parasitémie et d’une températureaxillaire ≥ 37,5 °C (ou notion de fièvre) entre le 4e et le 28e

jour, sans qu’aucun des critères de l’échec thérapeutiqueprécoce n’ait été satisfait auparavant.

• Présence d’une parasitémie entre le 7e et le 28e jour etd’une température axillaire < 37,5 °C, sans qu’aucun descritères de l’échec thérapeutique précoce ou de l’échecclinique tardif n’ait été satisfait auparavant.

Réponse clinique etparasitologiqueadéquate

• Absence de parasitémie au 28e jour quelle que soit latempérature axillaire, sans qu’aucun des critères del’échec thérapeutique précoce, de l’échec clinique tardifou de l’échec parasitologique tardif n’ait été satisfaitauparavant.


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Pour plus de simplicité, le résultat des études d’efficacité peut être résumé sousla mention « échec clinique », qui représente la somme des échecs thérapeu-tiques précoces et des échecs cliniques tardifs, et par la mention « échec total »,qui représente la somme des échecs thérapeutiques précoces, des échecscliniques tardifs et des échecs parasitologiques tardifs. On utilise les tauxd’échec clinique et d’échec total pour définir les seuils à partir desquels il fautmodifier la politique pharmaceutique à l’aide du protocole standard de l’OMS.Il convient de noter que la classification la plus récente des réponses théra-peutiques décrite ci-dessus diffère de celle utilisée précédemment ; lesréponses parasitologiques tardives au traitement sont désormais égalementconsidérées comme un indicateur de l’efficacité du médicament, puisqu’uneparasitémie persistante est associée à un risque accru d’accès palustreclinique, d’anémie et de portage plus important des gamétocytes (52). Leprotocole fournit des indications sur la manière de calculer et de présenter lesrésultats des tests d’efficacité.

Si c’est possible, tout jugement portant sur l’efficacité thérapeutique d’unmédicament doit être accompagné de mesures des concentrations sanguinesde ce médicament, pour garantir que des concentrations thérapeutiques ontbien été atteintes ; les concentrations infrathérapeutiques sont des facteursde confusion dans les résultats d’efficacité. Avec les techniques modernes, lesconcentrations des antipaludiques peuvent souvent être analysées sur de petitsprélèvements de sang séché sur du papier filtre ; ces prélèvements peuventêtre envoyés à un laboratoire de pharmacologie central pour analyse.

(b) Evaluation in vivo de la résistance à P. malariae

Des protocoles analogues à ceux utilisés pour P. falciparum peuvent êtreemployés.

(c) Evaluation in vivo de la résistance dans les infestations à P. vivax etP. ovale

Dans ces infestations, il est impossible de distinguer de manière fiable larechute d’une recrudescence, car elles auront en général le même génotype.Néanmoins, l’évaluation in vivo de la sensibilité à la chloroquine peut êtreeffectuée à l’aide de la même formule que pour P. falciparum, avec une périodede suivi de 28 – ou de préférence 35 jours – et accompagnée si c’est possiblepar la mesure des concentrations de chloroquine et de déséthylchloroquinedans le sang total. Des infestations récurrentes pendant cette période avec desconcentrations de chloroquine + déséthylchloroquine dans le sang totalsupérieures à 100 ng/ml peuvent être considérées comme résistantes, qu’ils’agisse d’une rechute, d’une recrudescence, voire d’une nouvelle infestation,car cette concentration devrait suffire à éliminer les plasmodies (50, 53, 54).


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Tests in vitro

On peut utiliser des tests in vitro pour confirmer la perte d’efficacité d’unantipaludique et obtenir une mesure plus précise de la sensibilité à cemédicament dans des conditions expérimentales contrôlées. Les plasmodiesobtenues par des prélèvements de sang effectués par ponction digitale sontdéposées dans des puits de plaques de microtitration, exposées à desconcentrations précisément connues d’un médicament donné et examinéesà la recherche d’une inhibition de leur maturation en schizontes (55). Ce testpermet d’éviter certains des nombreux facteurs de confusion qui interviennentdans les résultats des tests in vivo, comme les concentrations infrathéra-peutiques du médicament et l’influence des facteurs de l’hôte sur la croissanceparasitaire (par exemple facteurs liés à l’immunité acquise), et fournissent parconséquent un tableau plus précis du « véritable » degré de résistance aumédicament. De multiples tests peuvent être effectués sur les isolements deplasmodies, en se servant simultanément de plusieurs médicaments etassociations. On peut également tester de cette façon les nouveaux médica-ments expérimentaux. Toutefois, en partie parce que ces tests in vitro netiennent pas compte des facteurs de l’hôte, la corrélation entre les résultatsdes tests in vitro et in vivo n’est pas systématique et n’est pas bien comprise.De plus, les différents isolements plasmodiaux peuvent s’adapter différemmenten culture, ce qui peut modifier les résultats du test. Par exemple, si une soucherésistante s’adapte moins bien en culture et meurt donc plus tôt, le résultatest une surestimation de sa sensibilité. Les promédicaments, tels que leproguanil, qui doivent être convertis en métabolites actifs chez l’hôte humainne peuvent être testés, et il est impossible d’évaluer in vitro P. vivax, P. ovaleet P. malariae à cause des difficultés rencontrées pour cultiver ces espèces (bienqu’elles aient été maintenant en grande partie surmontées pour P. vivax). Lestests in vitro sont plus exigeants sur le plan de la technologie et des ressourceset ne constituent pas l’idéal pour une évaluation systématique de l’efficacitédes médicaments sur le terrain. Ils doivent donc principalement être employéspour fournir des informations supplémentaires venant à l’appui des donnéesd’efficacité clinique dans les sites choisis de surveillance de la résistance.

Marqueurs moléculaires

Ces dernières années, on a mis au point des tests moléculaires pour détecterles mutations ou amplifications des gènes plasmodiaux associées à larésistance aux antipaludiques comme moyen supplémentaire d’évaluer ledegré de pharmacorésistance. Ces méthodes sont basées sur la PCR etnécessitent de petites quantités d’ADN plasmodial obtenu dans du sangprélevé par ponction digitale et séché sur du papier filtre.


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Connaître la prévalence des mutations géniques permettrait d’avoir une indi-cation du degré de la pharmacorésistance dans une région, et des marqueursmoléculaires de la résistance relativement bien caractérisés ont été établis pourla pyriméthamine (Pfdhfr et Pvdhfr), la sulfadoxine (Pfdhps) et la chloroquine(Pfcrt1) (56, 57). L’amplification du Pfmdr (pour la résistance à la méfloquine)est considérablement plus complexe sur le plan technique, exigeant une PCRen temps réel validée. Aucun marqueur n’est encore disponible pour les autresantipaludiques.

Ces méthodes ont leurs inconvénients. Les résultats sont rarement disponiblesrapidement et les mutations et l’efficacité thérapeutique mesurée ne montrentpas toujours une bonne corrélation, car de nombreux facteurs déterminent laréponse thérapeutique en plus de la sensibilité de la plasmodie au traitementantipaludique. Toutefois, l’évaluation en série des marqueurs moléculaires peutêtre un guide utile pour suivre l’émergence d’une résistance, surtout si elleest utilisée régulièrement au cours du temps dans des populations d’étudecomparables pour déceler les tendances. Ces méthodes peuvent égalementfournir des indications utiles pour le choix du traitement au cours d’épidémiesaiguës de paludisme, où l’on n’aura pas le temps de faire des tests d’efficacitécliniques, mais où il peut être essentiel d’éviter d’utiliser un médicamentdonné (58). La nécessité de disposer des compétences techniques et desinstallations de laboratoire voulues empêche toute utilisation systématiquede ces méthodes dans la plupart des sites où l’on pratique des tests d’efficacité,même si elles sont de plus en plus employées dans les laboratoires deszones endémiques – en particulier ceux qui appuient des essais cliniques. Deplus, les résultats peuvent être entachés d’erreurs et doivent être examinésavec prudence. Par exemple, un malade peut présenter une infestation par deuxgénotypes différents au jour 0, mais un seul des génotypes est détecté par laPCR. Si ce génotype est sensible et l’autre résistant, le génotype résistant peutpersister jusqu’au 14e jour malgré le traitement antipaludique, tandis que legénotype sensible va être éliminé ; si on le détecte, la présence du génotyperésistant au 14e jour peut alors être interprétée à tort comme une réinfestationet non comme une recrudescence (59).

Tandis que la surveillance des marqueurs moléculaires ne peut être possibleque dans les laboratoires centraux, elle peut appuyer des programmes desurveillance reposant sur des tests in vivo et jouer également un rôle importantdans les systèmes d’alerte précoce pour guider les politiques de traitementcoordonnées à l’échelle nationale et régionale. Avec les nouvelles méthodesà haut rendement récemment mises au point (60, 61), davantage d’analysesexhaustives en population seront également possibles, ce qui devrait permettrede mieux comprendre et de mieux prévoir la propagation future de la résistance(40, 42).


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Test d’efficacité chez les modèles animaux

En plus des études d’efficacité in vivo sur des sujets humains, on peut testerla sensibilité aux médicaments dans des modèles animaux. Si ces modèles nejouent pas un rôle important dans les programmes habituels de surveillancede l’efficacité, ils peuvent être utiles pour tester des médicaments récemmentmis au point, qui ne sont pas encore approuvés pour une utilisation chezl’homme, ou pour réduire au minimum l’influence de l’immunité de l’hôte surl’efficacité d’un médicament, tout en conservant celle de certains des facteursextrinsèques observés dans les études in vivo.

A6.5.2 Notification des échecs thérapeutiques

Les rapports faisant état de cas d’échecs thérapeutiques et de diminution dela sensibilité aux médicaments ont souvent fourni les premiers éléments depreuve importants de l’extension de la résistance dans une région. Si de telséléments sont sujets à certains biais, ils peuvent être recueillis sans tropd’effort dans les centres de santé périphériques. Une fois standardisés etenregistrés, ces rapports peuvent apporter une contribution précieuse auxsystèmes nationaux d’alerte précoce, facilitant une surveillance ayant unbon coût/efficacité par les programmes nationaux.

A6.5.3 Critères de révision de la politique de traitementantipaludique

Les lignes directrices de l’OMS pour le traitement du paludisme recommandentde modifier la politique de traitement antipaludique lorsqu’on atteint des tauxd’échecs thérapeutiques bien plus faibles que ceux recommandés précédem-ment. Ce changement important est l’expression du fait que l’on dispose demédicaments extrêmement efficaces, de la reconnaissance des conséquencesde la pharmacorésistance sur la morbidité et la mortalité et de l’importancequ’il y a à obtenir des taux de guérison élevés dans le cadre de la lutteantipaludique.

Il est désormais recommandé de modifier le traitement de première intentionsi la proportion d’échecs totaux dépasse 10%. Toutefois, il est admis qu’unedécision de changement peut être influencée par un certain nombre d’autresfacteurs, notamment la prévalence et la distribution géographique des échecsthérapeutiques notifiés, l’insatisfaction des prestataires des services de santéet/ou des malades concernant le traitement, les contextes politiques etéconomiques et le fait que d’autres solutions (d’un prix abordable) que letraitement communément employé soient disponibles.


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Annexe 7. Paludisme simple à P. falciparum 209

Annexe 7 – Paludisme s imple à P. fa l c iparum

209

ANNEXE 7

PALUDISME SIMPLE À P. FALCIPARUM

A7.1 Que valent les associations médicamenteuses àbase d’artémisinine par rapport aux monothérapiessans artémisinine ?

Examen systématique et méta-analyse des données concernant chacun desmalades ayant participé à 16 essais randomisés (au total 5 948 personnes) quiont étudié les effets de l’adjonction d’artésunate à la monothérapie en casd’accès palustre à falciparum (1) (date de recherche, septembre 2002).L’analyse a comparé les odds ratios (OR) des échecs parasitologiques au 14e

et au 28e jour (association avec l’artésunate comparée à la monothérapie) eta calculé les odds ratios « combinés » obtenus dans tous les essais au moyendes méthodes standards. Les résultats englobent l’échec parasitaire y comprisles réinfestations au 28e jour dans 14 essais (Fig. A7.1) et les échecs parasitairesà l’exclusion des réinfestations dans 11 essais (Fig. A7.2).

dl, degrés de liberté; OR: odds ratio de Mantel-Haenszel ; IC: intervalle de confiance

Figure A7.1 Etudes comparée : dérivés de l’artémisinine administrés enassociation ou monothérapie seule : échecs totaux au 28e jour(réinfestations comprises) ; données de la méta-analyse des donnéespropres à chaque malade de l’International Artemisinin Study Group (1)


210

dl, degrés de liberté; OR: odds ratio de Mantel-Haenszel ; IC: intervalle de confiance

Figure A7.2 Etude comparée : dérivés de l’artémisinine administrés enassociation ou monothérapie seule : échecs totaux au 28e jour (à l’exclusion des réinfestations) ; données de la méta-analyse desdonnées propres à chaque malade de l’International ArtemisininStudy Group (16)

A7.2 Existe-t-il des combinaisions thérapeutiquesantipaludiques sans artémisinine quiconstitueraient une alternative à la monothérapieclassique ?

A7.2.1 Comparaison entre sulfadoxine-pyriméthamine +chloroquine et sulfadoxine-pyriméthamine

Avantages

Un examen systématique (2) (date de recherche 2001), qui n’a recensé aucunessai contrôlé randomisé (ECR) satisfaisant au critère d’une durée d’au moins28 jours de suivi pour un essai clinique. Aucun ECR ultérieur satisfaisant auxcritères d’inclusion, mais cinq ayant des périodes de suivi inférieures à 28 jours(3–7), qui sont décrits ci-dessous.

Le premier ECR ultérieur (160 enfants et adultes, Colombie, 1999–2002), a trouvéun taux d’échec thérapeutique inférieur au 21e jour avec le traitement associé


211

qu’avec la sulfadoxine-pyriméthamine seule (11/64 (17%) avec l’association,19/79 (26%) avec la sulfadoxine-pyriméthamine seule, aucune donnée statis-tique présentée) (3).

Le deuxième ECR ultérieur (71 enfants, Ouganda, 2001) a permis de constaterun taux d’échec thérapeutique plus faible au 14e jour avec le traitementassocié qu’avec la sulfadoxine-pyriméthamine seule (4/32 (13%) avec l’asso-ciation, 5/30 (17%) avec la sulfadoxine-pyriméthamine seule, aucune donnéestatistique présentée) (4).

Le troisième ECR ultérieur (52 enfants et adultes, République démocratiquepopulaire lao, 2001) n’a permis de mettre en évidence aucune différencesignificative dans les bonnes réponses cliniques et parasitologiques au 14e jour(20/24 avec l’association, 23/28 avec la sulfadoxine-pyriméthamine seule ;risque relatif (RR) : 1,01, IC à 95% : 0,8–1,3) (5).

Le quatrième ECR ultérieur (88 enfants et adultes, Ouganda, 2001) n’a trouvéaucune différence significative dans les bonnes réponses cliniques (27/27 avecl’association, 29/29 avec la sulfadoxine-pyriméthamine seule) (6).

Le cinquième ECR ultérieur (305 enfants et adultes, Ouganda, 2001-2002) n’apermis de déceler aucune différence significative dans les bonnes réponsescliniques (141/152 avec l’association, 119/140 avec la sulfadoxine-pyrimé-thamine seule) (7).

Inconvénients

Seul un essai contrôlé randomisé a fait état de manifestations indésirables (7).On a constaté dans cet essai que, dans l’ensemble, l’incidence des manifestationsindésirables possibles était plus élevée chez les malades recevant l’associationque chez ceux qui recevaient la sulfadoxine-pyriméthamine en monothérapie.Cela pourrait s’expliquer par l’incidence accrue des cas de prurit, de nausées etde vomissements observée dans le groupe ayant reçu l’association. Lorsqu’ona exclu de l’analyse les manifestations indésirables bénignes, on n’a observéaucune différence significative entre les deux groupes. Une manifestationindésirable grave a été signalée dans le groupe ayant reçu la monothérapie, àsavoir un taux élevé d’alanine aminotransférase au 14e jour chez une petite fillede 3 ans. Cette réaction n’a pas été accompagnée de symptômes et a guéri endeux semaines sans intervention médicale.

Observations

L’examen systématique (2) a recensé deux ECR comparant l’associationsulfadoxine-pyriméthamine + chloroquine à la sulfadoxine-pyriméthamine


212

seule (8, 9). Toutefois, aucun de ces essais ne satisfaisait aux critères d’inclu-sion de l’OMS.

Le premier (85 enfants âgés de moins de 12 ans, Papouasie-Nouvelle-Guinée,1980) a comparé un traitement associé par la sulfadoxine-pyriméthamine + unedose unique atypique de 10 mg de chloroquine/kg par jour à l’administrationde sulfadoxine-pyriméthamine seule (8).

Le deuxième (405 enfants âgés de 1 à 10 ans, Gambie, 1995) avait un taux élevéd’enfants perdus de vue (30% dans le groupe sulfadoxine-pyriméthamine +chloroquine et 26% dans le groupe ayant reçu une monothérapie) (9).

A7.2.2 Comparaison entre sulfadoxine-pyriméthamine +amodiaquine et sulfadoxine-pyriméthamine

Avantages

Un examen systématique (2) (date de recherche 2001) a permis de recenserquatre ECR, dont trois en Afrique (10–12) et un en Chine (13) (484 personnes).Un ECR ultérieur (14).

Trois des essais identifiés par l’examen systématique ont permis de constaterun taux de guérison légèrement plus élevé au 28e jour avec l’associationsulfadoxine-pyriméthamine + amodiaquine qu’avec la sulfadoxine-pyrimé-thamine seule, bien que dans l’ensemble la différence n’ait pas atteint un niveaustatistiquement significatif (2). De la même façon, deux ECR (l’un au Mozambiqueet l’autre en Chine, 1985–1986, 116 personnes) recensés lors de l’examen n’ontmontré aucune différence significative dans la durée moyenne d’éliminationdes plasmodies entre les deux groupes de traitement (10, 13). Toutefois,l’essai chinois (69 personnes) a permis de constater que la durée moyenned’élimination de la fièvre était beaucoup plus courte avec le traitement associéqu’avec la monothérapie (13).

L’ECR ultérieur (191 enfants âgés de moins de 10 ans, Cameroun, 2001) apermis de constater une réponse clinique bien meilleure avec frottis négatifau 28e jour pour le traitement associé que pour la monothérapie (14). De lamême façon, la durée moyenne d’élimination de la fièvre a été beaucoupplus courte avec le traitement associé qu’avec la monothérapie.

Inconvénients

L’essai chinois retenu par l’examen systématique n’a permis de constateraucune différence significative dans les taux de manifestations indésirablesenregistrés pour les deux groupes de traitement (41,7% avec l’association,42,9% avec la monothérapie) ; valeur de p et chiffres absolus non présentés)


213

(13). Une bradycardie sinusale et des vomissements ont été les manifestationsindésirables les plus souvent rapportées dans l’ensemble et ont égalementété plus fréquents avec le traitement associé qu’avec la sulfadoxine-pyri-méthamine seule (aucune donnée statistique présentée). Par ailleurs, unedouleur abdominale, des céphalées et des vertiges ont été plus fréquents avecla monothérapie (aucune donnée statistique présentée). L’essai ougandais n’arapporté aucun effet indésirable grave dans aucun des deux groupes detraitement, tandis que celui effectué au Mozambique n’a fourni aucunrenseignement sur les manifestations indésirables (10, 11). Ce dernier essai(400 personnes) a mesuré le taux d’hémoglobine et effectué une numérationleucocytaire pendant toute la période de suivi et n’a retrouvé aucune différencesignificative entre les traitements (11).

L’ECR ultérieur a mis en évidence une fréquence de la fatigue, effet indésirablele plus courant dans l’ensemble, beaucoup plus importante avec le traitementassocié qu’avec la monothérapie (59/62 (95%) avec l’association, 47/62(76%) avec la monothérapie, p<0,05). De la même façon, il y a eu plus decéphalées et de vomissements avec le traitement associé qu’avec la mono-thérapie (céphalées : 4/62 (6%) avec l’association, 0/62 (0%) avec la mono-thérapie, p<0,05 ; vomissements : 14/62 (23%) avec l’association, 5/62 (8%)avec la monothérapie, p<0,05). On a également constaté davantage de cas deprurit avec le traitement associé qu’avec la sulfadoxine-pyriméthamine seule,bien que la différence n’ait pas été statistiquement significative (9/62 (15%)avec l’association, 3/62 (5%) avec la monothérapie, la valeur de p n’ayant pasété indiquée). Une personne recevant la monothérapie a présenté des vésiculespurulentes dans la région thoracique (aucune information complémentairen’ayant été fournie) (14).

A7.2.3 Comparaison entre sulfadoxine-pyriméthamine +amodiaquine et amodiaquine

Avantages

Un examen systématique (2) (date de recherche 2001) a recensé trois ECReffectués en Chine, au Mozambique et en Ouganda (10, 11, 13). Trois ECRultérieurs (14–16).

Deux des ECR recensés lors de l’examen (150 personnes en Chine, 1985–1986(13) et Mozambique, 1986 (10)) ont constaté des taux de guérison parasito-logique plus élevés au 28e jour avec le traitement associé qu’avec l’amodia-quine seule. Etant donné l’hétérogénéité apparente des résultats de chacunede ces études, le risque relatif combiné évalué par diverses méthodes n’a pasatteint un niveau significatif (voir observations ci-dessous). Ces essais ont


214

permis de constater une durée moyenne d’élimination des plasmodieslégèrement plus courte avec le traitement associé qu’avec la monothérapie,bien que la différence n’ait pas été statistiquement significative. De la mêmefaçon, l’essai chinois (97 personnes) a permis de constater une durée moyenned’élimination de la fièvre plus courte avec le traitement associé qu’avec lamonothérapie, bien que la différence n’ait pas été statistiquement significative(13). L’essai ougandais (11) n’a rapporté que les résultats obtenus sur la para-sitémie au 7e jour.

Le premier ECR ultérieur (159 enfants âgés de 0,5–10,0 ans, Nigéria, 2000–2001)n’a permis de constater aucune différence significative dans les taux deguérison au 28e our ni dans la durée moyenne d’élimination de la fièvre entreles deux groupes de traitement. Cependant, la durée moyenne d’éliminationdes plasmodies a été significativement plus courte avec le traitement associéqu’avec l’amodiaquine seule (15).

Le deuxième ECR ultérieur (127 enfants âgés de moins de 10 ans, Cameroun,2001) a permis de constater beaucoup plus de bonnes réponses cliniques avecfrottis négatif au 28e jour avec le traitement associé qu’avec l’amodiaquineseule. Toutefois, on n’a observé aucune différence significative dans la duréemoyenne d’élimination de la fièvre entre les deux groupes (14).

Le troisième ECR ultérieur (235 enfants âgés de 6 à 59 mois, Ouganda, 2001)a mis en évidence un taux d’échec parasitologique au 28e jour plus bas avecle traitement associé (16).

Inconvénients

L’ECR chinois repéré lors de l’examen a rapporté un taux de manifestationsindésirables légèrement plus élevé avec le traitement associé qu’avecl’amodiaquine seule (41,7% avec l’association, 36% avec la monothérapie, lavaleur de p n’ayant pas été donnée) (13). Une bradycardie sinusale et desvomissements ont été les manifestations indésirables les plus fréquentesdans l’ensemble et elles ont également été plus fréquentes avec le traitementassocié qu’avec la monothérapie (aucune donnée statistique présentée).L’ECR ougandais n’a signalé aucun effet indésirable grave, dans aucun des deuxgroupes, tandis que celui effectué au Mozambique n’a donné aucune infor-mation concernant des manifestations indésirables (10, 11).

Le premier ECR ultérieur fait état de trois enfants présentant des troubles dusommeil secondaires à un prurit, mais sans qu’il y ait de différences signifi-catives entre les traitements (2/75 avec l’association, 1/82 avec la mono-thérapie, valeur de p non donnée). Toutes les autres réactions indésirablesnotifiées étaient bénignes (15).


215

Un deuxième ECR ultérieur n’a fait état d’aucune différence significative surle plan de la fatigue entre les traitements (59/62 (95%) avec le traitementassocié, 54/61 (89%) avec l’amodiaquine seule, valeur de p non donnée). Desréactions cutanées (dermatite au niveau de la hanche chez une personne eturticaire diffuse au 5e jour chez une autre) ont été enregistrées chez deuxmalades recevant la monothérapie (0/62 (0%) avec l’association, 2/61 (3%)avec la monothérapie, valeur de p non donnée) (14).

Le troisième ECR ultérieur a indiqué que les deux traitements étaient bien toléréset qu’il n’y avait aucun effet indésirable grave (16).

Observations

L’examen systématique a montré les différences significatives dans les tauxde guérison parasitologique au 28e jour entre les deux ECR (10, 13). Toutefois,les examinateurs n’ont trouvé aucune différence significative entre lestraitements lorsqu’ils ont employé un modèle à effets aléatoires, ou desscénarios du pire ou du meilleur en supposant que les gens perdus de vueavaient tous été des échecs ou des succès thérapeutiques (2).

A7.3. Comment les combinaisions thérapeutiquesantipaludiques comportant de l’artémisininesoutiennent-elles la comparaison avec lesassociations ne comportant pas d’artémisinine ?

A7.3.1 Artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine

Avantages

Aucun examen systématique. Un ECR (276 enfants âgés de 6 à 59 mois,Ouganda, 2001) comparant l’artésunate (3 jours) + sulfadoxine-pyriméthamineà l’amodiaquine + sulfadoxine-pyriméthamine (16). On a constaté que l’échecparasitologique au 28e jour était nettement accru dans le groupe recevant del’artésunate (3 jours) + sulfadoxine-pyriméthamine par rapport à ce qu’il étaitdans le groupe recevant de l’amodiaquine + sulfadoxine-pyriméthamine(échec thérapeutique non ajusté par la PCR au 28e jour : 42/144 (29%) avecl’artésunate (3 jours) + sulfadoxine-pyriméthamine, 22/132 (17%) avec l’amo-diaquine + sulfadoxine-pyriméthamine ; OR = 0,49 ; IC à 95% = 0,27–0,87).Cependant, aucune différence significative dans les taux d’échecs thérapeu-tiques n’a été trouvée au 28e jour entre les deux groupes une fois exclues lesnouvelles infestations (échec thérapeutique ajusté par la PCR au 28e jour :17/132 (13%) avec le groupe artésunate, 29/134 (22%) avec le groupeamodiaquine ; OR = 0,59 ; IC à 95% : 0,29–1,18, p = 0,14).


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Inconvénients

Le même ECR n’a fourni aucun renseignement sur les manifestationsindésirables (16).

A7.4 Quelle est la meilleure combinaisionthérapeutique à base d’artémisinine ?

A7.4.1 Comparaison entre l’artéméther-luméfantrine (6 doses)et l’artéméther-luméfantrine (4 doses)

Avantages

Un ECR (17) dans lequel (238 adultes et enfants, Thaïlande, 1996–1997) on amis en évidence un taux de guérison au 28e jour significativement plus élevéavec le schéma de 6 doses administrées en 3 jours qu’avec le schéma de 4 dosesadministrées également en 3 jours (taux de guérison non ajusté par la PCR dansl’intention de traiter la population au 28e jour : 96/118 (81%) ; IC à 95% =73,1–87,9% avec le schéma de 6 doses, 85/120 (71%) ; IC à 95% = 61,8–78,8%avec le schéma de 4 doses, p<0,001) ; le taux de guérison ajusté par la PCRpour la population évaluable : 93/96 (97%) ; IC à 95% = 91,1–99,4 avec leschéma de 6 doses, 85/102 (83%) ; IC à 95% = 74,7–90,0 avec le schéma de4 doses, p<0,001).

Inconvénients

L’ECR a indiqué que toutes les manifestations indésirables avaient été bénignesou modérées et peut-être attribuables au paludisme (17). Aucun effet cardio-vasculaire indésirable n’a été mis en évidence. Quatre manifestationsindésirables graves dont les auteurs n’ont pas pensé qu’elles étaient liées autraitement ont été enregistrées. Cet essai n’a mis en évidence aucun change-ment dans la durée du complexe QRS ni dans l’intervalle PR au cours dutraitement de 66 personnes surveillées régulièrement au moyen d’un électro-cardiographe. De la même façon, aucune différence dans les valeurs moyenneset médianes du QTc n’a été trouvée entre les groupes de traitement.


217

A7.4.2 Comparaison entre l’artéméther-luméfantrine (6 doses)et l’artésunate (3 jours) + méfloquine

Avantages

Un examen systématique (date de recherche 2004, deux ECR, 419 personnes,Thaïlande, 1997–1998 et 1998–1999) (18).

L’examen a mis en évidence une proportion plus élevée de gens présentantune parasitémie au 28e jour chez ceux ayant reçu de l’artéméther-luméfantrineque chez ceux ayant reçu de l’artésunate-méfloquine, même si la différenceregroupée n’a pas atteint un niveau statistiquement significatif (taux deparasitémie non ajusté par la PCR 11/289 (4%) avec l’artéméther-luméfantrine,0/100 (0%) avec l’artésunate-méfloquine, RR = 4,20 ; IC à 95% = 0,55–31,93,p = 0,2 ; taux de parasitémie ajusté par la PCR 9/289 (3%) avec l’artéméther-luméfantrine, 0/100 (0%) avec l’artésunate-méfloquine, RR = 3,50 ; IC à95% = 0,45–27,03, p = 0,2 ; voir observations ci-dessous). Le premier ECR (219adultes et enfants âgés de plus 12 ans, Thaïlande, 1998–1999) répertorié lorsde l’examen n’a montré aucune différence significative dans la durée médianed’élimination des plasmodies entre les deux groupes de traitement (29heures ; IC à 95% = 29–32 chez 164 personnes recevant de l’artéméther-luméfantrine ; 31 heures ; IC 95% = 26–31 chez 55 personnes recevant del’artésunate-méfloquine, valeur de p non rapportée) (19). De la même façon,aucune différence significative n’a été trouvée dans la durée médianed’élimination de la fièvre (29 heures ; IC à 95% = 23–37 chez 76 personnesrecevant de l’artéméther-luméfantrine ; 23 heures ; IC à 95% = 15–30 chez 29personnes recevant de l’artésunate-méfloquine, valeur de p non rapportée),ni dans la durée médiane d’élimination des gamétocytes entre les deuxtraitements (72 heures ; IC 95% = 34–163 chez 26 personnes recevant del’artéméther-luméfantrine ; 85 heures ; IC à 95% = 46–160 chez 10 personnesrecevant de l’artésunate-méfloquine, la valeur de p n’étant pas rapportée).L’examen systématique n’a fait état d’aucun autre effet pour le deuxième ECR.

Inconvénients

L’examen systématique a répertorié moins de manifestations indésirablesbénignes à modérées avec l’artéméther-luméfantrine qu’avec l’artésunate-méfloquine, bien que les différences observées n’aient pas été statistiquementsignificatives (nausées 4/150 (3%) avec l’artéméther-luméfantrine, 6/50 (12%)avec l’artésunate-méfloquine ; vomissements 4/150 (3%) contre 5/50 (10%);troubles du sommeil 2/150 (1%) contre 8/50 (16%) ; vertiges : 8/150 (5%) contre18/50 (36%) ; valeurs de p non rapportées) (18). Aucune différence significativedans la proportion de personnes présentant des manifestations indésirables


218

graves n’a été mise en évidence entre les deux groupes de traitement (unepersonne dans chaque groupe).

A7.4.3 Comparaison entre l’artéméther-luméfantrine (6 doses)et l’artésunate (3 jours) + amodiaquine

Avantages

Pas d’ECR comportant une période de suivi de 28 jours mais un (295 enfantsde moins de 5 ans, Burundi, 2001–2002) avec un suivi de 14 jours (20). Danscet essai, on n’a trouvé aucune différence significative dans la proportiond’enfants ayant une bonne réponse clinique et parasitologique au 14e jour entreces deux traitements (140/141 (99,3%) ; IC à 95% : 97,9–100,0 avec l’artéméther-luméfantrine, 142/149 (95,3%) ; IC à 95% : 91,9–98,7 avec de l’artésunate-amodiaquine, la valeur de p n’ayant pas été indiquée).

Inconvénients

Dans cet essai, aucune différence significative n’a été observée entre lesdeux groupes de traitement pour ce qui est des manifestations indésirables,si ce n’est concernant les vomissements, qui ont été nettement moins fréquentsau 1er et au 2e jour avec l’artéméther-luméfantrine qu’avec l’artésunate-amodiaquine (jour 1, 5% avec l’artéméther-luméfantrine, 13% avec l’artésunate-amodiaquine ; jour 2, 1% contre 5% ; valeurs de p non indiquées) (20).


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219

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220

Annexe 8. Traitement du paludisme et VIH/SIDA 223

Annexe 8 – Traitement du paludisme et VIH/SIDA

223

ANNEXE 8

TRAITEMENT DU PALUDISME ET VIH/SIDA

Le paludisme comme le VIH/SIDA ont en commun des déterminants devulnérabilité. Etant donné le très grand chevauchement géographique de cesdeux affections et la prévalence de la co-infection qui en résulte, il vaut de soique l’interaction entre ces deux maladies a d’importantes répercussions ensanté publique (1). En Afrique subsaharienne, près de 300 millions de cas depaludisme se déclarent chaque année et l’on estime à 25 millions le nombred’adultes et d’enfants vivant avec le VIH/SIDA. Selon les estimations, en2003 le VIH/SIDA a tué près de 2,2 millions de personnes (2) en Afrique et lepaludisme 1 million, principalement des enfants (3). En Asie du Sud-Est, enAmérique latine et dans les Caraïbes on observe également un chevauchementimportant de ces deux maladies.

A8.1 Chevauchements épidémiologiques du paludismeet du VIH/SIDA

Les effets de l’interaction du paludisme et du VIH/SIDA sont très visibles dansles régions où sévissent une épidémie généralisée de VIH/SIDA et un paludismestable. L’Afrique subsaharienne subit le poids élevé de ces deux maladies et laco-infection est donc courante dans de nombreuses régions. Dans les pays lesplus gravement touchés (Malawi, Mozambique, République centrafricaine,Zambie et Zimbabwe), plus de 90% de la population sont exposés au paludismeet la prévalence de l’infection à VIH chez les adultes dépasse 10% (2). En revanche,l’Afrique australe, où le poids du paludisme est relativement peu important, estla sous-région la plus durement touchée par l’infection à VIH, avec une prévalencepouvant atteindre 30%. Mais les épidémies fréquentes de paludisme qui ysévissent peuvent accroître le risque de double infection.

En Amérique latine et dans les Caraïbes, un certain chevauchement du paludismeet du VIH/SIDA s’observe dans la population générale du Belize, du Brésil, duSalvador, du Guatemala, du Guyana et du Honduras. Les pays d’Asie du Sud-Estcomme le Cambodge, le Myanmar et la Thaïlande, sont le théâtre d’une épidémiegénéralisée de VIH/SIDA, mais la distribution du paludisme dans cette région esthétérogène. Un chevauchement important est susceptible de se produire dans uncertain nombre de villes indiennes du fait du paludisme urbain et d’une transmissioncroissante du VIH. Etant donné que l’on estime à 1 milliard le nombre de personnesexposées au paludisme instable en Asie du Sud-Est, il est clair que même un légerchevauchement des aires de distribution du paludisme et du VIH/SIDA dans cesendroits peut avoir d’importantes répercussions en santé publique.


224

A8.2 Preuves des interactions entre paludisme et VIH/SIDA

A8.2.1 Effets du VIH/SIDA sur le paludisme pendant la grossesse

Il existe des éléments de preuve non négligeables des effets des interactionsentre paludisme et VIH/SIDA chez la femme enceinte. L’infection à VIH altèrela capacité de la femme enceinte à lutter contre les infestations à P. falciparum(4, 5). Celle-ci est davantage susceptible de présenter un paludisme cliniqueet placentaire, a plus souvent une parasitémie palustre décelable et présentedes densités plasmodiales plus élevées dans le sang périphérique (6, 7). Sion les compare aux femmes qui sont soit impaludées soit infectées par le VIH,les femmes enceintes co-infectées ont un risque accru d’anémie, d’accou-chement prématuré et de retard de croissance intra-utérine (8, 9). En consé-quence, les enfants nés de femmes ayant une double infection palustre et VIHsont exposés à un risque élevé de faible poids de naissance et de décès au coursde la petite enfance.

La présence du VIH/SIDA peut entraîner une moins bonne réponse au traitementpar les antipaludiques et au traitement préventif intermittent pendant lagrossesse. En outre, il y a un risque de réactions indésirables si la femmeenceinte prend en même temps de la SP pour la prévention du paludisme etdu cotrimoxazole (une formulation associant triméthoprime et sulfamétho-xazole) pour la prophylaxie contre les infections opportunistes, car ces deuxmédicaments contiennent des sulfamides.

A8.2.2 Effets du VIH/SIDA sur le paludisme chez les adultes,à l’exception des femmes enceintes

Les preuves de l’existence d’interactions entre le paludisme et le VIH/SIDA chezles adultes, à l’exception des femmes enceintes, s’accumulent. Dans leszones de paludisme stable, l’infection à VIH majore le risque d’infestationpalustre et d’accès clinique chez les adultes, en particulier chez ceux quiprésentent une immunodépression avancée (10–12). Dans les zones de palu-disme instable, les adultes infectés par le VIH et présentant un SIDA sontexposés à un risque accru de paludisme grave et de décès (13, 14). Les échecsdes traitements antipaludiques peuvent être plus fréquents chez les adultesinfectés par le VIH qui ont un nombre faible de CD4 faible que chez ceux quine sont pas infectés par le VIH (15, 16).


225

A8.2.3 Effets du paludisme sur l’infection à VIH

Les accès palustres aigus provoquent une augmentation temporaire de laréplication du VIH et donc de la charge virale plasmatique (17). Cependant,jusqu’ici rien ne permet de penser que le paludisme ait un effet important surla progression clinique de l’infection à VIH, sur la transmission du VIH, ou surla réponse au traitement antirétroviral dans les régions où paludisme et VIHse chevauchent.

A8.2.4 VIH/SIDA et paludisme chez l’enfant

Peu d’études ont examiné l’interaction du paludisme et du VIH/SIDA chezl’enfant (18, 19). Toutefois, les enfants infectés par le VIH qui présentent uneimmunodépression avancée peuvent présenter davantage d’accès palustrescliniques et des densités parasitaires plus importantes que ceux dont l’étatimmunitaire est moins altéré. Dans les zones de paludisme instable, lesenfants infectés par le VIH peuvent être plus susceptibles de présenter unpaludisme grave ou un coma (20).

A8.2.5 Interactions médicamenteuses

Il n’existe actuellement aucun document faisant état d’interactions cliniquesou pharmacologiques entre antipaludiques et antirétroviraux. Toutefois, desinteractions pharmacocinétiques entre certains antipaludiques et les inhibiteursnon nucléosidiques de la transcriptase inverse et les inhibiteurs de protéasesont théoriquement possibles et pourraient entraîner une toxicité. Cela indiqueque les malades recevant des inhibiteurs de protéase (et de la delavirdine, uninhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) devraient éviterl’halofantrine. D’autres antipaludiques comme l’artéméther-luméfantrinepeuvent également potentiellement interagir avec les antirétroviraux.

Les médicaments utilisés dans la prise en charge des infections opportunisteschez les sujets vivant avec le VIH/SIDA peuvent également interagir avec lesantipaludiques (21). Des interactions sont possibles entre le cotrimoxazole,utilisé pour la prophylaxie des infections opportunistes, et la SP, employée pourle traitement intermittent préventif du paludisme chez la femme enceintedans certaines régions d’Afrique. Il est recommandé de ne pas administrer deSP si la personne prend quotidiennement du cotrimoxazole, car ce dernier aprobablement un effet antipaludique équivalent. Si des recherches supplémen-taires sont nécessaires, il convient de mettre l’accent sur la surveillanceétroite et sur la pharmacovigilance en cas de traitement du paludisme et del’infection à VIH/SIDA.


226

A8.3 Conséquences pour les systèmes de santé et la prestation de service

Chez les sujets infectés par le VIH, l’utilisation d’une définition du cas depaludisme basée sur la seule fièvre peut faire qu’une maladie fébrile, peut-être due à tout un éventail d’infections ordinaires, virulentes et opportunistes,sera mal diagnostiquée et traitée comme un accès palustre (22, 23). Celapeut conduire à soigner de façon inappropriée des adultes infectés par le VIHprésentant des maladies fébriles graves dues à d’autres causes que lepaludisme. Avec l’utilisation d’antipaludiques plus coûteux, il est devenunécessaire de mettre davantage l’accent sur le diagnostic parasitologique (24),surtout dans les zones de forte prévalence de l’infection à VIH.

Dans les zones impaludées où sévit l’infection à VIH/SIDA, des services de santéintégrés sont essentiels pour introduire les nouveaux médicaments et produitsdiagnostiques et offrir des possibilités de planification, de formation et defourniture de services conjointes.


227

A8.4 Recommendations importantes

L’OMS formule les recommandations suivantes (25).

• Les femmes enceintes infectées par le VIH des zones de paludisme stabledoivent – en fonction du stade de l’infection à VIH – recevoir un traitementintermittent préventif contre le paludisme d’au moins trois doses desulfadoxine-pyriméthamine, ou une prophylaxie quotidienne par lecotrimoxazole contre les infections opportunistes. L’accès palustre chezla femme enceinte infectée par le VIH recevant une prophylaxie par lecotrimoxazole doit être pris en charge au moyen d’antipaludiques qui nesoient pas des sulfamides.

• Dans les zones de paludisme stable et de forte prévalence de l’infectionà VIH, l’utilisation d’une définition du cas de paludisme basée sur la fièvrepeut faire que des maladies fébriles provoquées par des infectionsopportunistes seront à tort diagnostiquées comme étant des accèspalustres, entraînant le surtraitement de ce dernier. Des épreuves deconfirmation parasitologique doivent être appliquées prioritairementaux malades présentant un risque d’infection à VIH/SIDA (en particulierchez les enfants plus âgés et les adultes). En outre, les dispensateursde soins de santé doivent offrir un test de dépistage du VIH et desservices de conseils.

• Dans les pays où sévit une épidémie généralisée d’infection à VIH/SIDA,la surveillance systématique de l’efficacité des antipaludiques doitcomprendre l’évaluation de l’effet du VIH sur les résultats du traitementantipaludique.

• Des recherches complémentaires doivent être entreprises pour évaluerles interactions possibles entre antipaludiques et antirétroviraux et ilconvient d’introduire des services de pharmacovigilance afin de surveillerles réactions indésirables aussi bien pour les nouveaux antipaludiquesque pour les nouveaux antirétroviraux.


228

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24. The role of laboratory diagnosis to support malaria disease management: focuson the use of RDTs in areas of high transmission deploying ACT treatment.Geneva, World Health Organization, in press.

25. Paludisme et VIH : interactions et répercussions sur les politiques de santépublique. Rapport d’une consultation technique, Genève, Suisse, 23-25 juin2004. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2005.

Annexe 9. Traitement du paludisme grave à P. falciparum 233

Annexe 9 – Traitement du paludisme grave à P. fa l c iparum

233

ANNEXE 9

TRAITEMENT DU PALUDISME GRAVE

À P. FALCIPARUM

A9.1 Une dose d’attaque de quinine (20 mg/kg) est-elleplus intéressante que pas de dose d’attaque ?

Résumé

Un examen systématique et un essai contrôlé randomisé (ECR) ultérieurréalisé chez l’enfant n’ont permis de trouver aucune différence significative surle plan de la mortalité entre des schémas thérapeutiques comportant une fortedose initiale de quinine et d’autres sans dose d’attaque. Cependant, lesdurées d’élimination des plasmodies et de la fièvre étaient raccourcies dansle premier cas.

Avantages

Un examen systématique (date de recherche 2002, trois ECR, 92 personnes)(1). Un ECR ultérieur (2).

L’examen systématique n’a permis de trouver aucune différence significativedans les taux de mortalité entre un groupe recevant une forte dose initiale dequinine (20 mg de sel/kg ou 16 mg de base/kg administrés par voie intra-musculaire ou en perfusion intraveineuse) suivie d’une dose standard, et unautre groupe recevant la dose standard mais pas de dose d’attaque (deux ECR;2/35 (5,7%) sont décédés dans le groupe recevant une forte dose initiale, 5/37(13,5%) sont décédés dans le groupe sans dose d’attaque ; RR : 0,43 ; IC à 95% :0,09–2,15) (1). Dans l’un des essais (39 enfants) aucune différence significativen’a été retrouvée entre les deux groupes pour ce qui est de la durée moyennenécessaire pour reprendre conscience (14 h avec une forte dose initiale, 13 hsans dose d’attaque, différence moyenne pondérée (DMP) 1,0 h ; IC à 95% :–8,8 à +10,8) (3). Les durées nécessaires à l’élimination des plasmodies à ladisparition de la fièvre ont été plus courtes dans le groupe ayant reçu une fortedose initiale que dans le groupe sans dose d’attaque (durée d’éliminationparasitaire : deux ECR, 67 personnes, DMP 7,4 h ; IC à 95% : –13,2 à –1,6 ; duréenécessaire pour que la fièvre disparaisse, deux ECR, 68 personnes, DMP–11,1 h ; IC à 95%: –20,0 à –2,2). L’ECR ultérieur (72 enfants ayant entre 8 moiset 15 ans au Togo, 1999–2000) n’a mis en évidence aucune différence signifi-cative entre le groupe recevant une forte dose initiale de quinine par voie i.v.(20 mg de sel/kg en 4 h, puis 10 mg de sel/kg toutes les 12 h) et celui n’ayant


234

pas reçu de dose d’attaque (15 mg de sel/kg toutes les 12 h) sur le plan de lamortalité (2/35 (6%) avec forte dose initiale, 2/37 (5%) sans dose d’attaque,RR : 1,06 ; IC à 95% : 0,16–7,1) (2). Il n’a pas non plus montré de différencesignificative entre les deux groupes pour la durée nécessaire pour reprendreconscience (35,5 h avec une forte dose initiale, 28,6 h sans dose d’attaque,DMP : +6,9 h ; IC à 95% : –0,6 à +14,4), ni pour la durée nécessaire pour éliminerà 100% les plasmodies (48 h contre 60 h).

Inconvénients

L’examen systématique n’a mis en évidence aucune différence significative entreles groupes recevant une forte dose initiale de quinine et ceux ne recevant pasde dose d’attaque en ce qui concerne les taux d’hypoglycémie (deux ECR ; 4/35(11%) cas d’hypoglycémie avec une forte dose initiale, 3/37 (8%) sans dosed’attaque, RR : 1,39 ; IC à 95% : 0,32-6,00) (1). Dans un ECR (33 personnes)figurant dans l’examen, une surdité partielle transitoire a été significativementplus fréquente dans le groupe recevant une forte dose initiale (10/17 (59%)contre 3/16 (19%), RR : 3,14 ; IC à 95% : 1,05–9,38) (4). Dans un autre (39enfants), on n’a observé aucune différence significative entre les deux groupespour ce qui des séquelles neurologiques (1/18 (6%) avec une forte doseinitiale, 2/21 (10%) sans dose d’attaque, RR : 0,58 ; IC à 95% : 0,06–5,91) (3).

A9.2 La quinine par voie intramusculaire est-elle aussiefficace que la quinine par voie intraveineuse ?

Résumé

Un ECR effectué chez l’enfant n’a montré aucune différence significative entrela quinine en i.m. et la quinine en i.v. sur le plan du temps de guérison ou dela mortalité. Toutefois, l’étude n’a peut-être pas eu la puissance nécessaire pourdéceler des différences cliniquement importantes entre ces deux traitements.

Avantages

Pas d’examen systématique. Un ECR (59 enfants âgés de moins de 12 ans,Kenya, 1989–1990), ayant comparé la quinine en i.m. (dose d’attaque de20 mg de sel/kg immédiatement suivie de 10 mg de sel/kg toutes les 12 h) avecla dose classique de quinine administrée en perfusion i.v. (10 mg de sel/kgtoutes les 12 h) en cas de paludisme grave à falciparum (3). Cet essai n’a trouvéaucune différence significative sur le plan de la mortalité, de la durée moyenned’élimination des plasmodies, ni de la durée nécessaire pour que les enfantsrecommencent à boire ou à marcher, mais elle n’a peut-être pas eu la puissancenécessaire pour déceler une différence cliniquement importante (mortalité :


235

3/20 (15%) décès avec la quinine i.m., 1/18 (5,6%) avec la quinine i.v., RR : 2,7;IC à 95% : 0,3–23,7 ; durée moyenne d’élimination des plasmodies : 57 h contre58 h, DMP : –1,0 h ; IC à 95% : –12,2 à +10,2 ; durée moyenne écoulée avantque l’enfant puisse boire, 47 h contre 32 h, DMP : +15 h ; IC à 95% : –5, à +35,6 ;durée moyenne pour que l’enfant remarche : 98 h contre 96 h, DMP : +2,0 h ;IC à 95% : –24,5 à +28,5).

Inconvénients

Des séquelles neurologiques ont été signalées chez deux enfants du groupei.m., et un enfant du groupe i.v. a présenté des séquelles neurologiques tran-sitoires non précisées (2/20 (10%) contre 1/18 (5,6%), RR : 1,8 ; IC à 95% :0,2–18,2) (3).

A9.3 La quinine est-elle aussi efficace par voie rectaleque par voie intraveineuse ou intramusculaire ?

Résumé

Un examen systématique de 8 essais n’a permis de déceler aucune différenced’effet sur les plasmodies et la maladie clinique entre le groupe ayant reçu uneadministration rectale et les groupes i.m. ou i.v. Cependant, certaines étudesavaient exclu les malades atteints de paludisme grave.

Avantages

Un examen systématique (date de recherche 2005, 8 ECR, 1247 personnes) (5).Cinq essais ont comparé la quinine administrée par voie rectale à la perfusioni.v. de quinine, tandis que 6 ont comparé l’administration rectale à la voieintramusculaire. L’examen systématique n’a mis en évidence aucune différencesignificative entre la voie rectale et les voies i.v. ou i.m. concernant les décès,l’élimination des plasmodies au bout de 48 heures et de 7 jours, la duréed’élimination des plasmodies et de la fièvre, la durée nécessaire pour sortirdu coma, la durée de l’hospitalisation et le délai avant que la personne puisseboire. Toutefois, les essais faisant état de ces facteurs portaient sur de petitsnombres, ce qui a entraîné des intervalles de confiance importants pour tousles résultats.

Inconvénients

Aucune irritation rectale n’a été notifiée, mais des selles mucoïdes ont étésignalées chez 4 malades recevant de la quinine par voie rectale. Aucunedifférence statistiquement significative entre une tuméfaction douloureuse aupoint d’injection ou une douleur après administration (5).


236

A9.4 L’artésunate par voie intraveineuse est-il plusintéressant que la quinine par voie intraveineuse ?

Résumé

Un grand essai multicentrique effectué en Asie du Sud-Est et ayant recruté 1461malades (dont 202 enfants de moins de 15 ans) a mis en évidence un avantagenet de l’artésunate sur la quinine en ce qui concerne la mortalité (15% contre22%). On a observé une réduction absolue de la mortalité de 34,7% (IC à 95% :18,5–47,6 ; p = 0,002) dans le groupe recevant l’artésunate. La quinine a étéassociée à une hypoglycémie (RR : 3,2, p = 0,009).

Avantages

Aucun examen systématique : deux ECR. Le premier (113 adultes atteints depaludisme grave, Thaïlande) comparant l’artésunate i.v. (2,4 mg/kg au début,1,2 mg/kg 12 heures après, puis 1,2 mg/kg par jour) à la quinine i.v. (20 mg/kg au début, puis 10 mg/kg toutes les 8 heures) (6). Il n’a mis enévidence aucune différence significative entre les traitements pour ce quiconcerne la mortalité au bout de 300 heures (7/59 (12%) avec l’artésunate,12/54 (22%) avec la quinine, RR : 0,53 ; IC à 95% : 0,23–1,26). En revanche,l’artésunate a sensiblement amélioré la durée d’élimination des plasmodies,mais il n’y a pas eu de différence significative dans la durée d’élimination dela fièvre, ni dans la durée nécessaire pour sortir du coma (disparition desplasmodies : 63 heures avec l’artésunate, 76 heures avec la quinine, p =0,0019; disparition de la fièvre : 41 heures contre 65 heures, p = 0,2 ; duréenécessaire pour sortir du coma : 17 heures contre 18 heures, p = 0,6).

Le deuxième ECR est un important essai multicentrique (groupe d’étudeSEAQUAMAT : Bangladesh, Inde, Indonésie et Myanmar) dans lequel 1461malades ont été recrutés (7). Il a établi que la mortalité de 15% (107/730)enregistrée dans le groupe artésunate était nettement inférieure aux 22%(164/731) du groupe quinine. Une réduction absolue de 34,7% (IC à 95% :18,5–47,6 ; p = 0,0002) dans le groupe artésunate. Toutefois, il n’y a passuffisamment de données concernant les enfants, en particulier dans leszones de forte transmission.

Inconvénients

Le premier ECR a établi que l’artésunate réduisait significativement l’hypo-glycémie par comparaison avec la quinine (6/59 (10%) contre 15/54 (28%),RR : 0,37 ; IC à 95% : 0,15–0,88) (6). Une personne traitée par l’artésunate aprésenté une éruption urticarienne. Un résultat analogue a été obtenu dansle second ECR, dans lequel le traitement par l’artésunate a été bien toléré tandis


237

que la quinine a été associée à une hypoglycémie (RR : 3,2 ; IC à 95% : 1,3–7,8;p = 0,009) (7).

A9.5 L’artéméther par voie intramusculaire est-il aussiefficace que la quinine par voie intraveineuse ?

Résumé

Deux examens systématiques et trois ECR ultérieurs n’ont permis de trouveraucune différence significative dans les taux de mortalité des deux groupesrecevant l’un de l’artéméther et l’autre de la quinine pour un paludisme grave.

Avantages

Deux examens systématiques (8, 9) et trois ECR ultérieurs (10–12). Le premierexamen (date de recherche non communiquée, sept ECR, 1 919 adultes etenfants) a analysé les données relatives à chaque participant (8). Il n’a établiaucune différence significative dans les taux de mortalité entre l’artémétheri.m. et la quinine administrée en perfusion i.v. ou par injection i.m. (cettedernière dans un ECR uniquement) en cas de paludisme grave à falciparum(mortalité 136/961 (14%) avec l’artéméther, 164/958 (17%) avec la quinine ;OR : 0,80 ; IC à 95% : 0,62–1,02). L’élimination des plasmodies a été plus rapideavec l’artéméther qu’avec la quinine (OR : 0,62 ; IC à 95% : 0,56–0,69).L’examen n’a mis en évidence aucune différence significative dans la vitesseavec laquelle les malades sont sortis du coma, dans la durée d’élimination dela fièvre, ni dans les séquelles neurologiques qu’ont conservées les malades,entre l’artéméther et la quinine (durée nécessaire pour sortir du coma, OR :1,09 ; IC à 95% : 0,97–1,22 ; durée d’élimination de la fièvre, OR : 1,01 ; IC à95% : 0,90–1,15 ; séquelles neurologiques, OR : 0,82 ; IC à 95% : 0,59–1,15).

Le second examen (date de recherche 1999, 11 ECR, 2 142 personnes) a permisde trouver une petite réduction significative de la mortalité associée àl’artéméther i.m. par comparaison avec la quinine i.v. (OR : 0,72 ; IC à 95% :0,57–0,91) (9). Toutefois, une analyse plus rigoureuse excluant trois essais dontla qualité était moins bonne n’a établi aucune différence significative concernantla mortalité (OR : 0,79 ; IC à 95% : 0,59–1,05). L’examen n’a mis en évidenceaucune différence significative dans les séquelles neurologiques enregistréeslors de la guérison entre les groupe artéméther et quinine (OR : 0,8 ; IC à 95%:0,52–1,25).

Le premier ECR ultérieur (105 personnes âgées de 15 à 40 ans atteintes deneuropaludisme au Bangladesh) a comparé l’artéméther i.m. (160 mg audébut, puis 80 mg/kg une fois par jour) à la quinine i.v. (dose d’attaque de


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20 mg/kg, puis 10 mg/kg toutes les 8 heures) (10). Aucune différencesignificative n’a été mise en évidence dans les taux de mortalité entre lesgroupes artéméther et quinine (9/51 (18%) contre 10/54 (19%), OR : 0,94 ; ICà 95% : 0,35–2,55). La durée moyenne d’élimination de la fièvre et la duréenécessaire pour sortir du coma ont été significativement plus longues avecl’artéméther qu’avec la quinine (disparition de la fièvre : 58 h contre 47 h, DMP :11,0 h, IC à 95% : 1,6–20,4 ; sortie du coma : 74 h contre 53 h, DMP : 20,8 h,IC à 95% : 3,6–38,0). Il n’y a pas eu de différence significative dans la duréemoyenne d’élimination des plasmodies entre les groupes artéméther etquinine (52 h contre 61 h, DMP : 8,6 h ; IC à 95% : 22,5 à +5,3).

Le deuxième ECR ultérieur (41 enfants atteints de paludisme grave au Soudan,dont 40 analysés) a comparé l’artéméther i.m. (3,2 mg/kg de dose d’attaque,puis 1,6 mg/kg une fois par jour) à la quinine i.v. (dose d’attaque de 20 mg/kg,puis 10 mg/kg toutes les 8 heures) (11). Il a établi que l’artéméther augmentaitsignificativement la durée d’élimination de la fièvre, mais ne trouvait aucunedifférence significative entre l’artéméther et la quinine pour ce qui concernela durée d’élimination des plasmodies (durée moyenne d’élimination de lafièvre : 30,5 h avec l’artéméther, 18 h avec la quinine, p = 0,02 ; durée moyenned’élimination des plasmodies : 16 h contre 22,4 h, p > 0,05). Il n’y a pas eu dedécès dans le groupe artéméther, tandis qu’un enfant est décédé dans legroupe quinine (0/20 (0%) contre 1/21 (5%), valeur de p non communiquée).

Le troisième ECR ultérieur (77 enfants comateux âgés de 3 mois à 15 ans etatteints de neuropaludisme) a comparé l’artéméther i.m. (1,6 mg/kg toutes les12 heures) à la quinine i.v. (10 mg/kg toutes les 8 heures) (12). Aucunedifférence significative n’a été établie dans les taux de mortalité entre lesgroupes artéméther et quinine (3/38 (8%) contre 2/39 (5%), valeur de p noncommuniquée). Il n’y a pas eu non plus de différence significative entre les deuxgroupes pour ce qui concerne la durée moyenne d’élimination de la fièvre, ladurée nécessaire pour sortir du coma et la durée d’élimination des plasmodies(disparition de la fièvre : 31 h contre 36 h ; sortie du coma : 21 h contre 26 h ;disparition des plasmodies : 36 h contre 41 h ; les valeurs de p n’ont été com-muniquées pour aucune de ces comparaisons).

Inconvénients

Les deux examens systématiques (8, 9) et un des ECR ultérieurs (3) n’ont permisde trouver aucune différence significative sur le plan des séquelles neuro-logiques entre les groupes artéméther et quinine (examens systématiques, voirle paragraphe “Avantages” ; essai ultérieur 3/51 (6%) avec l’artéméther, 1/54(2%) avec la quinine, RR : 3,18 ; IC à 95% : 0,34–29,56). Cependant, dans lepremier examen, les taux relatifs à l’issue combinée décès ou séquelles


239

neurologiques ont été plus bas pour l’artéméther que pour la quinine (OR : 0,77 ;IC à 95% : 0,62–0,96, p = 0,02) (8).

Le deuxième ECR ultérieur a permis de constater qu’un enfant traité par laquinine avait présenté une hypoglycémie (0/20 (0%) avec l’artéméther, 1/21(5%) avec la quinine) (11). Il n’a fait état d’aucun problème neurologiquedans aucun des groupes de traitement au bout de 28 jours de suivi.

Dans le troisième ECR ultérieur aucune différence significative dans lesséquelles neurologiques transitoires observées n’a été retrouvée entre lesgroupes artéméther et quinine (2/38 (5%) contre 1/39 (3%)) (12).

Observations

Le troisième essai contrôlé randomisé ultérieur ne comportait pas l’utilisationde doses d’attaque d’artéméther ou de quinine au début du traitement (12).Il y a eu un quatrième ECR ultérieur (52 personnes) (13). Toutefois, on ignoresi les participants présentaient un paludisme grave et les résultats n’ont pasété bien rapportés.

A9.6 L’artémotil par voie intramusculaire est-il aussiefficace que la quinine par voie intraveineuse ?

Revue Cochrane (date de recherche août 2004). Deux petits essais (n = 194)ont satisfait aux critères d’inclusion (14). Ces deux essais ont comparé l’arté-motil i.m. à la quinine administrée en perfusion i.v. chez des enfants atteintsde neuropaludisme et ont fait état de résultats analogues. On n’a observéaucune différence statistiquement significative dans le nombre de décès (RR :0,75 ; IC à 95% : 0,43–1,30, n = 194, 2 essais), de complications neurologiques(RR : 1,18 ; IC à 95% : 0,31–4,46, n = 58, 1 essai), ni dans les autres résultats,notamment la durée nécessaire pour reprendre conscience, les duréesd’élimination des plasmodies et de la fièvre. Les méta-analyses n’ont pas lapuissance statistique voulue pour déceler les différences importantes.

A9.7 L’artémisinine par voie rectale est-elle aussiefficace que la quinine par voie intraveineuse ?

Résumé

Un examen systématique de petits ECR n’a pas permis de mettre en évidenceune différence significative sur le plan de la mortalité entre l’artémisinine admi-nistrée par voie rectale et la quinine administrée en perfusion intraveineuse.


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Avantages

Un examen systématique (date de recherche 1999, trois ECR) comparantl’artémisinine rectale avec la quinine i.v. dans les cas de paludisme grave (9).Deux ECR ont été effectués en 1996–1997. La méta-analyse a montré uneplus faible mortalité avec l’artémisinine et un délai plus court pour reprendreconscience, mais la différence n’était pas significative (mortalité, trois ECR, 9/87(10%) avec l’artémisinine, 16/98 (16 avec la quinine, RR : 0,73 ; IC à 95% :0,35–1,50 ; sortie du coma, deux ECR, 59 personnes, DMP : –9,0 h ; IC à 95% :–19,7 à +1,7). Les durées d’élimination de la fièvre ne montraient pas dedifférences importantes (aucun chiffre fourni).

Inconvénients

Dans un ECR effectué chez l’enfant, on s’est aperçu que l’artémisinine diminuaitnettement le risque d’hypoglycémie par comparaison avec la quinine (3/30(10%) avec l’artémisinine, 19/30 (63%) avec la quinine, RR : 0,16 ; IC à 95% :0,05–0,48)(15).

A9.8 Traitement pré-transfert par l’administrationrectale d’artésunate : faut-il l’utiliser de préférenceà la quinine ?

Résumé

On ne dispose d’aucune donnée provenant d’essais cliniques ayant la puissancestatistique voulue pour évaluer les différences dans la mortalité à la suite d’untraitement par l’artésunate et la quinine par voie rectale chez des personnesprésentant un accès palustre modéré à grave. L’objectif des essais qui ont étéeffectués était d’établir l’innocuité et l’efficacité de l’artésunate rectal commetraitement avant transfert lorsqu’il n’y a pas d’accès à un traitement parentéral.Les comparaisons entre l’artésunate rectal et l’artésunate i.v. ou la quinine i.v.ou i.m. ont été effectuées pour évaluer la réponse parasitologique et cliniquedans les 12 ou 24 heures suivant immédiatement le traitement (16, 17).

Avantages

Deux essais randomisés ouverts de phase II et trois essais randomisés ouvertsde Phase III ont été menés chez des sujets présentant un paludisme modéré-ment grave, c’est-à-dire chez des malades ne pouvant prendre des médicamentspar la bouche, mais qui ne présentaient pas les caractéristiques du paludismegrave et de ses complications (16, 17). Les malades du groupe artésunate del’essai de Phase III ont été secourus lorsque leur parasitémie n’a pas baissé


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au-dessous de 60% de la parasitémie de départ ou si leur état s’est détériorésur le plan clinique et qu’ils ont présenté des caractéristiques du paludismegrave, des convulsions ou un coma dans les 24 heures suivant le traitement.

L’artésunate a eu un meilleur effet dans toutes les mesures de l’efficacitéimmédiatement après le traitement. Chez les enfants traités par l’artésunate,80/87 (92%) ont eu une densité parasitaire inférieure à 60% de la densité dedépart, contre 3/22 (14%) chez ceux ayant reçu de la quinine (RR : 0,09 ; ICà 95% : 0,04–0,19, p<0,0001). Chez l’adulte, la parasitémie à 12 heures étaitinférieure à 60% de la parasitémie de départ chez 26 malades sur 27 (96%)dans le groupe artésunate, contre 3/8 (38%) dans le groupe quinine. (RR : 0,06;IC à 95% : 0,01–0,44, p<0,001). Ces différences étaient plus importantes aubout de 24 heures ; de l’artésunate et/ou de la dihydroartémisinine ont étédétectés dans le plasma dans les 12 heures suivant l’administration chezl’ensemble des adultes et chez 84 enfants sur 87.

Inconvénients

Une administration unique de suppositoire d’artésunate à raison de 10 mg/kga été bien tolérée chez les enfants comme chez les adultes. Il n’y a pas eu dedifférence significative dans la fréquence des manifestations indésirables(définies comme tout nouveau symptôme, toute aggravation d’un symptômeexistant, tout nouveau signe ou tout résultat de laboratoire anormal) entre lesgroupes de traitement. En dehors des réactions locales au point d’injectioni.m. de la quinine chez trois adultes, les quelques manifestations indésirablesqui se sont produites auraient pu être attribuées au paludisme à falciparumou à une maladie préexistante.

A9.9 Faut-il administrer en routine de la dexaméthasone ?

Résumé

Un examen systématique n’a permis de mettre en évidence aucune différencesignificative sur le plan de la mortalité entre la dexaméthasone et un placebo,mais un saignement gastro-intestinal et des convulsions étaient plus fréquentsavec la dexaméthasone.

Avantages

Un examen systématique (date de recherche 1999, deux ECR, 143 personnesprésentant un neuropaludisme grave traité par la quinine), a comparé ladexaméthasone et un placebo sur 48 heures (18). Un ECR a été effectué en


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Indonésie, l’autre en Thaïlande. Un examen n’a relevé aucune différencesignificative dans la mortalité (14/71 (20%) avec la dexaméthasone, 16/72 (25%)avec le placebo, RR : 0,89 ; IC à 95% : 0,47–1,68). Un ECR a relevé une duréemoyenne entre le début du traitement et la sortie du coma plus longue avecla dexaméthasone (76,0 h contre 57,0 h, p<0,02) (18), mais l’autre n’a relevéaucune différence significative (83,4 h contre 80,0 h, DMP : +3,4 h ; IC à 95%:–31,3 à +38,1) (20).

Inconvénients

L’examen a permis de constater que la dexaméthasone augmentait signi-ficativement les saignements gastro-intestinaux et les convulsions parcomparaison avec le placebo (saignements gastro-intestinaux 7/71 (10%)avec la dexaméthasone, 0/72 (0%) avec le placebo, RR : 8,17 ; IC à 95% :1,05–63,6 ; convulsions 1/71 (1,4%) contre 3/72 (4%), RR : 3,32 ; IC à 95% :1,05–10,47) (18).

Observations

Aucun effet du corticoïde sur la mortalité n’a été mis en évidence, mais cesessais étaient petits. Les effets de la dexaméthasone sur l’incapacité n’ont pasété rapportés.

A9.10 Une transfusion sanguine initiale est-elle efficacepour traiter l’anémie palustre ?

Résumé

Un examen systématique n’a pas permis de trouver suffisamment de donnéespour être certain que l’administration systématique de sang à des enfantscliniquement stables (pas de détresse respiratoire ni d’insuffisance cardiaque)souffrant d’anémie sévère dans les zones d’endémie palustre réduise lenombre de décès ou permette d’obtenir une valeur supérieure de l’hématocriteau bout d’un mois. L’examen n’a mis en évidence aucune différence significativeentre le fait de pratiquer une transfusion ou non sur l’issue combinée décèsou manifestations indésirables graves. Aucune transmission du virus del’hépatite B ou du VIH n’a été rapportée. Il n’y a pas eu d’ECR examinant leseffets de la transfusion chez les adultes impaludés.

Avantages

Un examen systématique (date de recherche 1999, ECR, 230 enfants souffrantd’anémie palustre ; valeur de l’hématocrite 12–17%) (21). Le premier ECR (116enfants, République-Unie de Tanzanie) a comparé la transfusion sanguine


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initiale à un traitement conservateur, et le second (114 enfants en Gambie) latransfusion sanguine à la supplémentation martiale. Ces deux essais ontexclu les enfants qui étaient cliniquement instables avec une détresserespiratoire ou des signes d’insuffisance cardiaque. La méta-analyse a permisde constater qu’il y avait moins de décès chez les enfants transfusés, mais ladifférence n’était pas significative (1/118 (1%) avec la transfusion, 3/112 (3%)chez les témoins, RR : 0,41 ; IC à 95% : 0,06–2,70). Aucun ECR n’a examiné leseffets de la transfusion chez les adultes impaludés.

Inconvénients

L’examen systématique a permis de constater qu’un coma et des convulsionsse produisaient plus souvent après une transfusion (8/118 (6,8%) avectransfusion, 0/112 (0%) sans, RR : 8,6 ; IC à 95% : 1,1 à 66,0), sept des huitmanifestations indésirables s’étant produites dans l’un des essais. La méta-analyse combinant les décès et manifestations indésirables graves n’a permisde relever aucune différence significative entre les enfants ayant reçu destransfusions et les autres (8/118 (7%) avec transfusion, 3/112 (3%) sans, RR :2,5 ; IC à 95% : 0,7–9,3). Aucune transmission du virus de l’hépatite B ou duVIH n’a été rapportée (21).

Observations

Ces études étaient petites et les sujets perdus de vue dépassaient 10% ; cesdeux facteurs constituent des sources potentielles d’erreur. Dans le premierECR, un enfant du groupe ayant reçu une transfusion et un enfant du groupeayant reçu un traitement conservateur ont nécessité une transfusion sup-plémentaire après évaluation clinique. Dans le second, 10 enfants affectés augroupe recevant des suppléments martiaux ont eu besoin d’une transfusionpar la suite lorsque leur hématocrite est tombé au-dessous de 12% ou qu’ilsont montré des signes de détresse respiratoire.

A9.11 Faut-il administrer du phénobarbital aux malades ?

Revue Cochrane, date de recherche 2004 (22). Trois ECR regroupant un totalde 573 participants ont satisfait aux critères d’inclusion. Tous trois ont comparéle phénobarbital avec un placebo ou l’absence de traitement. Dans les deuxessais dans lesquels l’affectation dans des groupes avait été bien cachée, lesdécès ont été plus fréquents dans le groupe ayant reçu l’anticonvulsivant(RR : 2,0 ; IC à 95% : 1,20–3,33, modèle à effets fixes). Dans ces trois essais,le phénobarbital a été associé à un moins grand nombre de convulsions quele placebo ou l’absence de traitement (RR : 0,30 ; IC à 95% : 0,19–0,45,modèle à effets fixes).


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A9.12 Hyperparasitémie dans des populations nonimmunes ou semi-immunes

Généralités

Depuis l’article classique de Field et Niven paru en 1937 (23), on sait que lesmalades présentant une forte parasitémie sont exposés à un risque accru dedécès. Ayant travaillé dans la péninsule malaisienne, ces auteurs ont montréque des numérations parasitaires de P. falciparum > 100 000/μl de sang (2%)étaient associées à un risque de mortalité accru, tandis que les maladesprésentant des numérations >500 000/μl avaient plus de 50% de risque demourir. Ils sont souvent classés dans la catégorie paludisme grave et, de cefait, traités par des antipaludiques administrés par voie parentérale chaquefois que possible.

De nombreux sujets hyperparasitémiques montrent des signes de dysfonction-nement des organes vitaux, mais il existe un sous-groupe de sujets chez quiaucune autre manifestation du paludisme grave ne s’observe. Ces malades ontdes symptômes et des signes compatibles avec un diagnostic d’accès palustresimple associé à une forte parasitémie.

Ils présentent en général une prédominance des formes annulaires jeunes dansles frottis de sang périphérique, ce qui laisse à penser que la biomasseséquestrée est relativement faible comparée au nombre des hématozoairescirculants. A la frontière entre la Thaïlande et la Birmanie, la mortalité dupaludisme à falciparum chez les sujets dont le nombre d’hématies parasitéesest < 4% était d’environ 0,1%, tandis que lorsque ce nombre dépassait 4% sansqu’il y ait de dysfonctionnement des organes vitaux, la mortalité était de 3%(24). Dans une autre étude effectuée dans l’est de la Thaïlande, 48 sujetshyperparasitémiques ont été inclus par inadvertance dans une cohorte de 224malades (principalement des hommes adultes) ayant été suivis après untraitement par la méfloquine pour un cas de paludisme simple, de façon à mettreen évidence les déterminants de l’échec thérapeutique. Le jeune âge, un tauxd’hémoglobine bas lors de l’admission, des antécédents de diarrhée au débutdu traitement ou peu après, au moins trois traitements par la méfloquine aucours de l’année précédente et une hyperparasitémie diagnostiquée sur unétalement de sang lors de l’admission ont tous constitué des facteurs prédictifsd’un échec thérapeutique ultérieur (25). L’étude a eu lieu à une période où larésistance à la méfloquine commençait à être bien établie. Les auteurs en ontconclu que, dans les régions de multirésistance, la charge parasitaire initialedevient un déterminant critique de l’échec thérapeutique parce que lessouches ont une sensibilité intermédiaire aux médicaments. Les maladespeu ou pas immunisés contre le paludisme (c’est-à-dire les enfants) sont


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exposés à un risque accru d’échec thérapeutique. Lors de l’examen desfacteurs prédictifs de l’échec thérapeutique effectué chez un grand nombre demalades sur la frontière ouest de la Thaïlande, le risque relatif d’échecthérapeutique était augmenté chez les sujets dont la numération parasitaireétait > 10 000/μl (RR : 1,36 ; IC à 95% : 1,12–1,66) (25). En Ouganda, on s’estaperçu qu’une parasitémie avant traitement >100 000/μl était associée à unéchec thérapeutique chez l’adulte (OR pour l’échec : 2,26 ; IC à 95% : 1,30–3,92)mais les auteurs ont déclaré que c’était dû à une forte association avec latempérature corporelle dans une analyse multivariée (26).

Définition

Il n’existe pas de définition uniformément admise de l’hyperparasitémie.Certaines publications utilisent une numération > 100e sang. D’autres seservent d’une proportion des hématies parasitées > 4%, > 5% ou > 10%.Dans les zones de forte transmission palustre, les taux de mortalité chez lessujets présentant des parasitémies de 4 ou 5% sont considérablement plusfaibles que dans les zones de faible transmission à cause de l’effet del’immunité de l’hôte.

Etudes des traitements

Le traitement parentéral est-il meilleur ?

Il existe très peu d’études s’intéressant spécifiquement à l’échec thérapeutiqueen tant que résultat chez des sujets hyperparasitémiques. Une étude ayantporté sur des malades hyperparasitémiques (> 4%) dans une région de faibletransmission a comparé le traitement oral (artésunate pendant 3 jours +méfloquine le deuxième jour) au traitement i.v. (schéma comportant une dosed’attaque de quinine pendant 24 heures, suivie par de la méfloquine). Lesmalades du groupe ayant reçu un traitement par voie orale ont montré unedisparition des plasmodies et de la fièvre significativement plus rapides et unséjour à l’hôpital plus court que ceux du groupe ayant reçu un traitementintraveineux. Aucun malade n’a évolué vers un paludisme grave. Toutefois, lestaux de guérison à 28 jours dans le groupe ayant reçu le traitement oral ontété moins bons que chez des témoins non hyperparasitémiques ayant reçu lemême traitement (70% contre 96%). On en a conclu que les maladeshyperparasitémiques des régions de multirésistance ont besoin d’un traitementplus long pour pouvoir éliminer la biomasse parasitaire plus importante (27).

Dans une étude effectuée dans un endroit de forte transmission, 84 enfantshyperparasitémiques (> 5%) âgés de 1 à 10 ans se sont vu attribuer au hasardsoit un traitement de 5 jours par l’artéméther i.m., soit une dose orale uniquede méfloquine. Les taux de guérison évalués au 14e jour étaient analogues dans


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les deux groupes (98% au 14e jour pour l’artéméther, 100% au 28e jour pourla méfloquine), même si la disparition des plasmodies a été plus rapide dansle groupe artéméther. Quatre malades du groupe méfloquine ont été exclusà cause de vomissements, mais aucun n’a évolué vers un paludisme grave. Lesauteurs en ont conclu que le traitement oral peut être administré en toutesécurité aux sujets hyperparasitémiques en Afrique, à condition qu’ils letolèrent et que les plasmodies soient totalement sensibles au médicament (28).

Une autre étude effectuée dans une région de transmission stable a montréune disparition rapide des plasmodies chez les 32 malades ayant desparasitémies comprises entre 5% et 35% (moyenne 10,8%) suite à un traitementpar l’amodiaquine par voie orale. Le suivi n’a été effectué que jusqu’au 14e jouret il n’y a pas eu de comparaison avec un autre traitement. Les auteurs en ontconclu que les sujets hyperparasitémiques peuvent être traités en toutesécurité par voie orale s’ils n’ont aucune des caractéristiques du paludismegrave et s’ils peuvent être étroitement surveillés pendant les 3 premiers jours(29). Les auteurs d’une autre étude de cohorte dans une région de transmissionstable sont parvenus à la même conclusion (30).

La durée du traitement est-elle importante ?

Une étude portant sur 100 adultes et enfants hyperparasitémiques (> 4%)effectuée à la frontière entre la Thaïlande et la Birmanie a comparé le traitementpar l’artésunate oral administré seul pendant 5 jours et l’artésunate administrépendant 5 jours + méfloquine au 2e jour. Les taux de recrudescence (c’est-à-dire d’échec thérapeutique) ont été respectivement de 36% et 6%. Deuxautres groupes de traitement d’une hyperparasitémie ont ensuite été étudiés :34 malades présentant une recrudescence palustre suite à un traitement parl’artésunate +méfloquine, qui ont alors reçu de l’artésunate pendant 7 jours ;et 132 malades d’une étude sur un vaccin antipaludique présentant des primo-infestations qui ont reçu de l’artésunate pendant 7 jours + de la méfloquineau 2e jour. Dans ces deux groupes, qui n’étaient pas randomisés et passtrictement comparables, les taux de recrudescence ont été respectivementde 26% et 7%. Les auteurs en ont conclu que la durée du traitement estimportante, en particulier lorsqu’on utilise des dérivés de l’artémisinine ayantdes demi-vies courtes ; que l’adjonction de méfloquine améliore les taux deguérison ; et qu’il est important que les numérations parasitaires soient mas-sivement diminuées par l’artésunate avant d’utiliser la méfloquine, de façonà réduire au minimum la pression de sélection de la résistance à la méfloquine (31).


247

Malades présentant une hyperparasitémie sévère (>20%)

Aucune étude sur les traitements ne s’est intéressée spécifiquement à cesmalades. Ils sont souvent traités comme s’ils avaient un paludisme grave, mêmes’ils peuvent prendre un traitement par voie orale. Dans les zones de faibletransmission, ce groupe de malades a été exclu des études sur l’hyperpara-sitémie à cause des risques de détérioration clinique. La pratique actuelle pourles malades présentant des parasitémies >20% dans ces zones consiste àadministrer de l’artésunate par voie parentérale (ou de la quinine parentéralesi l’artésunate n’est pas disponible), mais c’est une approche qui n’est pasbasée sur des faits concrets (E. Ashley, communication personnelle). AuNigéria, où les taux de transmission sont plus élevés, on n’a pas utilisé de limitesupérieure de l’hyperparasitémie, mais les malades présentant des hyperpara-sitémies extrêmes n’ont pas été analysés comme un groupe séparé, de sortequ’aucune donnée particulière à ce groupe n’est disponible.

Conclusions et recommandations

L’hyperparasitémie comporte un risque accru de mortalité dans le paludismeà falciparum. L’activité des dérivés de l’artémisinine contre les hématozoairescirculants les rend particulièrement efficaces chez les sujets hyperparasi-témiques ne présentant aucun autre signe de gravité. Les taux d’échecthérapeutique sont plus élevés chez les sujets hyperparasitémiques, ce quiconstitue également une source potentielle de nouvelles pharmacorésistances.

Les sujets hyperparasitémiques ne présentant aucun signe de paludisme gravepeuvent être traités par les dérivés de l’artémisinine par voie orale à condition que:

• les malades soient surveillés étroitement au cours des 48 premières heuressuivant le début du traitement ;

• qu’ils tolèrent bien le médicament, c’est-à-dire sans diarrhée ni vomissements;

• pour les schémas contenant de la méfloquine, celle-ci doit être administréeau 2e jour, moment où elle est le mieux tolérée et où l’incidence des vomis-sements précoces est plus faible, plutôt qu’au jour 0 ;

• si possible, un dérivé de l’artémisinine supplémentaire doit être administrépar voie orale de façon que le traitement total dure 5 à 7 jours. Cela n’a étéétudié que pour l’artésunate + méfloquine (artésunate 4 mg/kg immédiate-ment, puis 2 mg/kg/jour pendant encore 4 à 6 jours + méfloquine 25 mg/kgadministrée sous forme de dose fractionnée après le 2e jour). Autrement,la première dose de dérivé de l’artémisinine peut être administrée par voieparentérale ou rectale pour s’assurer de son absorption complète.

Les sujets non immuns ayant des parasitémies >20% doivent continuer à recevoirun traitement parentéral dans la mesure du possible et rien ne permet de conclurepour ou contre un traitement oral dans ce groupe dont les risques sont élevés.


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Annexe 10. Traitement des infestations à P. vivax, P. ovaleet P. malariae 253

Annexe 10 – Traitement des infestations à P. vivax, P. ovale et P. malariae

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ANNEXE 10

TRAITEMENT DES INFESTATIONS À P. VIVAX,

P. OVALE ET P. MALARIAE

A10.1 Introduction

P. vivax, la deuxième grande espèce de plasmodies infestant l’homme, repré-sente près de 41% des cas de paludisme dans le monde (1, 2) et est l’espècedominante dans bien des régions en dehors de l’Afrique. Elle domine au Moyen-Orient, en Asie, dans le Pacifique occidental et en Amérique centrale et du Sud.Elle est plus rare en Afrique et presque absente en Afrique de l’Ouest (2). Dansla plupart des région où P. vivax domine, les taux de transmission du paludismesont faibles et les populations touchées n’acquièrent donc que peu d’immunitécontre ce parasite. En conséquence, les gens de tous âges, adultes commeenfants, sont exposés au risque d’infestation à P. vivax (2). Lorsque P. falciparumet P. vivax coexistent, les taux d’incidence de P. vivax ont tendance à montrerun pic chez des sujets plus jeunes que pour P. falciparum (3). Les deux autresespèces de plasmodies infestant l’homme, P. malariae et P. ovale, sontgénéralement beaucoup moins répandues dans le monde.

Parmi les quatre espèces de Plasmodium qui infestent l’homme, seuls P. vivaxet P. ovale forment des hypnozoïtes, stades parasitaires se développant dansle foie qui peuvent entraîner des rechutes des semaines, voire des mois, aprèsla primo-infestation. P. vivax envahit de préférence les réticulocytes, ce quipeut entraîner une anémie. Les infestations répétées entraînent une anémiechronique qui peut porter atteinte au bien-être personnel, altérant ainsi ledéveloppement humain et économique des populations touchées. Le poidsrésiduel du paludisme à P. vivax est probablement sous-estimé et augmente danscertaines régions du monde (2). Une bonne prise en charge de l’accès palustreà P. vivax permettra de réduire au minimum le poids mondial du paludisme.

Bien que P. vivax soit connu pour être à l’origine d’un paludisme bénin, ilprovoque une maladie fébrile grave et débilitante. Le paludisme à vivax peutégalement occasionnellement entraîner une maladie grave touchant lesorganes vitaux et engageant le pronostic vital, semblable au paludisme graveà falciparum. Les manifestations grave du paludisme à vivax sont les suivantes :neuropaludisme (4), anémie sévère (5), ictère (5), syndrome de détresserespiratoire aiguë (6), rupture de la rate (7), insuffisance rénale aiguë (8–10),trombopénie (7, 11) et pancytopénie (5) sévères. Les mécanismes sous-jacentsdes manifestations graves ne sont pas complètement élucidés et pourraient


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être ceux d’une pathologie inflammatoire semblable à celle observée dans lepaludisme à falciparum. Au cours de la grossesse, l’infestation à P. vivaxentraîne une réduction du poids de naissance du nourrisson, comme celle àP. falciparum. Chez les primigestes, cette réduction de poids représenteenviron les deux tiers de celle associée à P. falciparum (110 g contre 170 g),mais l’effet ne disparaît pas au cours des grossesses ultérieures ; en effet, dansune étude portant sur de grands nombres où ce phénomène a été étudié, il avaittendance à être plus marqué (12). L’anémie chronique, la séquestration deshématies et la présence de cytokines pro-inflammatoires dans le placentaconduisent à abaisser le poids de naissance (12, 14), augmentant le risque defaible poids de naissance (< 2500 g) et donc de décès néonatal.

A10.2 Diagnostic

Le diagnostic du paludisme à vivax est basé sur l’examen microscopique.Des tests de diagnostic rapide basés sur des méthodes immuno-chromato-graphiques sont disponibles pour la détection du paludisme autre quefalciparum. Cependant, leur sensibilité pour détecter des parasitémies ≤ 500/μlest faible (15–21). Le coût relativement élevé de ces tests est un obstaclesupplémentaire à leur généralisation dans les zones d’endémie. Des marqueursmoléculaires servant au génotypage des plasmodies sont disponibles pour legène dhfr de P. vivax et ceux de la résistance à la chloroquine sont à l’étude.

A10.3 Traitement

Les objectifs du traitement de l’accès palustre à vivax sont de guérir l’infestationaiguë et d’éliminer également les hypnozoïtes du foie pour éviter des rechutesfutures. C’est ce qu’on appelle un traitement radical.

Il existe relativement peu d’études sur le traitement des infestations à P. vivax.Seuls 11% des 435 essais d’antipaludiques publiés concernaient l’accès palustreà P. vivax (22).

A10.3.1 Schéma thérapeutique oral standard

La monothérapie par la chloroquine (25 mg de base/kg de poids corporel en3 jours) est le traitement standard recommandé pour l’accès palustre à vivax,les plasmodies restant sensibles à la chloroquine dans la plus grande partiedu monde. La primaquine (0,25 ou 0,5 mg de base/kg de poids corporel enune dose quotidienne unique pendant 14 jours) est utilisée en plus dutraitement standard dans l’intention d’éradiquer les parasites à l’état quiescent


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présents dans le foie et d’éviter les rechutes. La dose optimale de primaquinediffère selon les régions géographiques en fonction des rechutes provoquéespar la souche infestante et elle reste difficile à préciser chez les sujets dontle poids corporel est très important (23). Cette association de chloroquine etde primaquine constitue le traitement permettant d’obtenir une guérisonradicale de l’accès palustre à vivax.

La primaquine a également une légère activité contre les stades sanguins. Leschéma de traitement radical du paludisme à vivax par la chloroquine et laprimaquine est donc conforme à la définition d’un traitement associé.L’association de n’importe lequel des antipaludiques utilisés contre lesinfestations à P. vivax et de primaquine a amélioré les taux de guérison (24,28) et est par conséquent utile pour le traitement des infestations à P. vivaxchloroquinorésistantes.

A10.3.2 Traitement de l’accès palustre à P. vivaxpharmacorésistant

Les données relatives à l’efficacité thérapeutique disponibles à ce jourindiquent que P. vivax reste sensible à la chloroquine dans la majeure partiedu monde (26, 29–43). L’Indonésie fait exception avec des taux d’échecsthérapeutiques élevés, allant de 5% à 84%, rapportés au 28e jour de suivi (25, 26,44–49). Il existe des rapports faisant état d’échecs avec la chloroquine aussibien pour la prophylaxie que pour le traitement contre les accès palustres àP. vivax, en provenance de plusieurs pays et régions où l’espèce est endémique(50–53). Certaines de ces études n’ont pas mesuré les concentrations dechloroquine, de sorte que rien ne garantit que ces résultats représentent unechloroquinorésistance répondant à la définition stricte (34, 38, 39, 41, 43,54–57).

Les antipaludiques efficaces contre P. falciparum sont généralement égalementefficaces contre les autres souches de plasmodium infestant l’homme.L’exception à cette règle est constituée par la sulfadoxine-pyriméthamine àlaquelle P. vivax est fréquemment résistant. Etant donné la forte prévalencedes mutations dhfr (pvdhfr) chez P. vivax, la résistance à la sulfadoxine-pyri-méthamine se développe plus rapidement dans cette espèce que chez P.falciparum et les P. vivax résistants deviennent dominants dans les régions où cemédicament est employé pour le traitement du paludisme à falciparum (37,58–66).

Le traitement recommandé contre P. vivax chloroquinorésistant est la quinine(10 mg de sel/kg de poids corporel 3 fois par jour pendant 7 jours) (67).Cependant, il ne s’agit pas là d’un traitement idéal à cause de la toxicité de la


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quinine et de la mauvaise adhésion à ce traitement. Une étude effectuée enThaïlande a permis d’établir que le traitement du paludisme à vivax par la qui-nine conduit à des rechutes précoces. La raison en est peut-être que la quininea une courte demi-vie d’élimination et aucune activité antihypnozoïte (37).

Les autres traitements qui ont été testés pour le traitement de l’accès palustreà P. vivax avec divers degrés d’efficacité sont les suivants :

L’amodiaquine (25–30 mg de base/kg de poids corporel administrés en 3 jours)a été utilisée avec efficacité pour le traitement du paludisme à vivax chloro-quinorésistant (67) et a été bien tolérée (68–70). La primaquine doit êtreajoutée à ce traitement pour obtenir une guérison radicale. Les réactionsindésirables communément rapportées comprennent des nausées, desvomissements et des douleurs abdominales bénignes (70).

La méfloquine (15 mg de base/kg de poids corporel en une dose unique) s’estavérée extrêmement efficace avec 100% de réussite du traitement (37).

L’halofantrine (24 mg de base/kg de poids corporel en 12 heures en 3 prises)a montré une efficacité variable contre le paludisme à vivax (24, 25, 36, 37),mais n’est pas recommandée à cause de sa cardiotoxicité bien connue.

La doxycycline seule (100 mg 2 fois par jour pendant 7 jours) n’est pas recom-mandée pour le traitement du paludisme à vivax du fait de son efficacité trèsmédiocre (46).

Les dérivés de l’artémisinine en monothérapie pendant 3 à 7 jours ont montréune efficacité médiocre contre le paludisme à vivax, avec des taux de guérisonau 28e jour de 47 à 77% (27, 37, 55). L’adjonction de primaquine à ces schémasaméliore les taux de guérison au 28e jour, qui passent alors à 100% (27, 71).

Les associations de chloroquine (25 mg de base/kg de poids corporel admi-nistrés en plusieurs prises sur 3 jours) et de sulfadoxine-pyriméthamine (baséesur un dosage de la pyriméthamine de 1,25 mg/kg de poids corporel, en une doseunique) ou de chloroquine (25 mg de base/kg de poids corporel en plusieursprises sur 3 jours) et de doxycycline (100 mg 2 fois par jour pendant 7 jours)ont montré une efficacité modeste (71–82%) et n’ont pas sensiblement amé-lioré le taux de guérison par comparaison avec la chloroquine seule (46, 70).

D’autres associations d’artésunate (4 mg/kg de poids corporel en une dosequotidienne unique pendant 3 jours) et de sulfadoxine-pyriméthamine (baséesur une dose de la pyriméthamine de 1,25 mg/kg de poids corporel, en unedose unique), utilisées dans des zones de forte chloroquinorésistance de P. vivax (Papouasie de l’Ouest) ont permis d’obtenir des taux de guérison à28 jours de moins de 90% (64).


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L’artéméther-luméfantrine (cette dernière anciennement connue sous le nomde benflumétol) (16 comprimés pour 3 jours ou 20 comprimés pour 5 joursadministrés 2 fois par jour en plusieurs prises) a permis d’obtenir des duréesd’élimination des plasmodies significativement plus courtes qu’avec le schémastandard de chloroquine + primaquine. Cependant, ces schémas ont étéassociés à des taux de rechute plus élevés qu’avec le schéma chloroquine +primaquine au cours des 9 mois de suivi (72). Dans une autre évaluation del’efficacité de l’artéméther-luméfantrine contre P. falciparum, la populationétudiée comprenait des malades qui étaient également infestés par P. vivax.Si en 42 heures on a noté des taux élevés d’élimination des plasmodiesappartenant à P. vivax chez 6 malades sur 16, elles sont réapparues avant le28e jour (73).

Les meilleures associations pour le traitement des accès palustres à P. vivaxsont celles contenant de la primaquine administrée à des doses antihypnozoïtes(24, 29, 37, 39, 56, 70, 74, 75). L’adjonction de primaquine à la chloroquine,à la dose standard de 0,25 mg/kg de poids corporel une fois par jour pendant14 jours a amélioré les taux de guérison des accès palustres à vivaxchloroquinorésistants (25, 39, 54, 56). En outre, à des doses plus élevées(0,5–0,6 mg/kg, une fois par jour pendant 14 jours), la primaquine semble êtreefficace dans les régions où il existe des infestations à hypnozoïtes présuméesrésistantes à la primaquine (27, 76).

Contrairement à P. falciparum, P. vivax ne peut être cultivé en permanence invitro, de sorte qu’il est plus difficile de déterminer sa sensibilité aux anti-paludiques in vitro. Les évaluations in vivo de l’efficacité thérapeutique desmédicaments contre le paludisme à P. vivax sont rendues plus complexes parles difficultés rencontrées pour distinguer les recrudescences dues à desinfestations pharmacorésistantes des rechutes. L’intervalle séparant la primo-infestation de la rechute peut servir d’indication générale. Si l’infestationréapparaît dans les 16 jours suivant le début du traitement d’une primo-infestation, il s’agit presque certainement d’une recrudescence due à unéchec thérapeutique. Une réapparition entre le 17e et le 28e jour peut être duesoit à une recrudescence de plasmodies chloroquinorésistantes, soit à unerechute. Au-delà du 28e jour, toute réapparition représente probablementune rechute d’une infestation à P. vivax chloroquinosensible (77, 78). Unerécurrence de la parasitémie à vivax en présence de concentrations sanguinesde chloroquine dépassant 100 ng/ml et un génotype parasitaire identique àcelui trouvé lors de la primo-infestation (par PCR) sont davantage évocateursd’une chloroquinorésistance de la primoinfestation que d’une rechute.


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A10.3.3 Traitement préventif des rechutes (accès de revivescence)

La primaquine est le seul médicament commercialisé disponible qui permetted’éliminer les réservoirs d’hypnozoïtes latents de P. vivax et P. ovale qui sont àl’origine de rechutes. Rien ne permet de penser que des traitements de moinsde 14 jours soient efficaces pour prévenir les rechutes (39, 56, 79, 80). Lestaux de rechute et la sensibilité à la primaquine varient selon les régions dumonde. Les incidences rapportées pour les rechutes vont de 11%–26,7% en Inde(56, 81) à 49–51% en Afghanistan (79). Des rechutes peuvent se produire uneà quatre fois après un premier traitement radical (80, 82). Chez les sujets traitéspar la chloroquine, la première rechute est souvent supprimée par des concen-trations de chloroquine pharmacologiquement actives et ne se manifeste doncpas sur le plan clinique ou parasitologique. La première rechute cliniquementvisible a été rapportée à un moment quelconque après le 16e jour et jusqu’à quatreans suivant la primo-infestation (83, 85). On estime également que l’immunitéde l’hôte est un facteur majeur de la réponse thérapeutique contre les rechutes(86). Les facteurs de risque associés aux rechutes sont le sexe féminin, uneparasitémie élevée au départ, un nombre de jours avec symptômes plus réduitavant le début du traitement et une dose de primaquine plus faible (83).

Les hypnozoïtes de nombreuses souches de P. vivax sont sensibles à une dosetotale de 210 mg de primaquine (24, 37, 54, 75, 79, 83, 87). Les infestationspar la souche Chesson ou par des souches primaquinorésistantes répanduesdans les régions méridionales de l’Asie du Sud-Est et de l’Océanie exigent desdoses de primaquine plus élevées (22,5 mg ou 30 mg par jour pendant 14 jourspour une dose totale de 315 mg ou 420 mg, respectivement) pour prévenir lesrechutes (56, 74, 76). La primaquine est contre-indiquée chez les sujetsprésentant des variantes sévères du déficit héréditaire en G6PD (88, 89) (voirsection ci-dessous relative aux effets indésirables).

Bien que la longueur du traitement de 14 jours par la primaquine soit uninconvénient certain, on a montré que la mauvaise adhésion à un tel traitementadministré sans supervision peut être surmontée sans problème par l’éducationdes malades (90). Les traitements et périodes de suivi prolongés rendentdifficile l’évaluation de l’efficacité de la primaquine. Ainsi, l’identification dessouches de P. vivax qui sont résistantes à la chloroquine et/ou à la primaquinese heurte à des difficultés importantes.

D’autres médicaments sont grandement nécessaires pour le traitement radicalde l’accès palustre à P. vivax résistant à la chloroquine et/ou à la primaquine.Un nouveau médicament, la tafénoquine, est actuellement évalué commesolution de remplacement de la primaquine dans la prévention des rechutes(91). Cependant, elle est également potentiellement hémolytique chez les sujetsprésentant un déficit en G6PD.


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A10.3.4 Traitement du paludisme grave et compliqué à P. vivax

La prise en charge rapide et efficace doit être la même que pour le paludismegrave et compliqué à falciparum (exposé à la section 8 du texte principal).

A10.3.5 Traitement des accès palustres à P. ovale et P. malariae

La résistance de P. ovale et P. malariae aux antipaludiques n’est pas bien carac-térisée et ces infestations sont considérées comme étant généralementsensibles à la chloroquine. Seule une étude effectuée en Indonésie a rapportéune résistance de P. malariae à la chloroquine (63). Le traitement recommandépour obtenir la guérison radicale en cas d’infestation à P. ovale, un autrepaludisme comportant des accès de reviviscence, est le même que pour P. vivax,c’est-à-dire à base de chloroquine et de primaquine. La forte prévalence dudéficit en G6PD dans les zones d’endémie de P. ovale nécessite la mêmeprudence dans l’utilisation de la primaquine que celle indiquée à la sectionA10.3.3. P. malariae ne forme pas d’hypnozoïtes et n’exige donc pas une cureradicale par la primaquine.

A10.3.6 Effets indésirables et contre-indications

La chloroquine est généralement bien tolérée. Parmi les effets indésirablescourants on peut citer de légers vertiges, des nausées, des vomissements, desdouleurs abdominales et des démangeaisons (3, 67, 86).

La primaquine peut induire une hémolyse engageant le pronostic vital chezles personnes présentant un déficit en G6PD (voir la section A10.3.3). Untraitement complet par la primaquine, administré à la dose quotidienne de0,25 mg de base/kg de poids corporel pendant 14 jours, est considéré commesans danger dans les populations où le déficit en G6PD est absent ou facileà diagnostiquer, mais pourrait induire une hémolyse spontanément résolutiveen cas de déficit en G6PD léger (34, 54, 56). Pour réduire le risque d’hémolysechez ces sujets, un schéma intermittent de 0,75 mg de primaquine base/kgpar semaine pendant 8 semaines peut être administré sous supervision médicale.Ce schéma est sûr et efficace (89). Chez les sujets ne présentant pas undéficit en G6PD, une dose plus forte de primaquine (30 mg/jour) s’est avéréesûre et efficace contre la souche Chesson de P. vivax en Asie du Sud-Est aucours d’un suivi de 28 jours (27, 74, 76). Dans les régions où la prévalence dudéficit en G6PD est relativement élevée, on dépistera ce dernier avant d’adminis-trer de la primaquine. Celle-ci n’est pas recommandée pendant la grossesseni au cours de la petite enfance, car les données relatives à son innocuité dansces groupes sont limitées (67). Une douleur ou des crampes abdominales sontfréquemment rapportées lorsque la primaquine est ingérée sur un estomac


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vide. Sa toxicité gastro-intestinale est liée à la dose et est abaissée lorsqu’onassocie sa prise à celle d’aliments. La primaquine peut provoquer une faiblesse,une gêne thoracique, une anémie hémolytique, une méthémoglobinémie (quisurvient dans les hématies non hémolysées), une leucopénie et une suppressiondes éléments de la série myéloïdes. Par conséquent, elle est à proscrire dansles affections prédisposant à la granulopénie, notamment la polyarthriterhumatoïde et le lupus érythémateux.

A10.4 Surveillance de l’efficacité thérapeutique

Il est nécessaire de surveiller la sensibilité de P. vivax aux antipaludiques pourpouvoir améliorer le traitement du paludisme à vivax, en particulier comptetenu de sa résistance nouvelle à la chloroquine. Un système de tests in vitroa été mis au point pour évaluer la sensibilité des plasmodies aux antipaludiques(92, 93). Une version modifiée du microtest in vitro standard de l’OMS pourla détermination de la sensibilité de P. falciparum aux antipaludiques a étéutilisée avec succès pour évaluer la sensibilité des populations de P. vivax auxantipaludiques et déterminer l’efficacité des nouveaux antipaludiques enmesurant la concentration inhibitrice minimale (CIM) et les concentrationsassurant 50% et 90% d’inhibition (CI50, et CI90) (87, 89). L’OMS a égalementrécemment introduit un protocole révisé pour la surveillance in vivo del’efficacité thérapeutique de la chloroquine sur les accès palustres à P. vivax(95). Ce protocole révisé comprend la mesure des concentrations sanguinesde chloroquine, le génotypage des plasmodies par PCR et l’utilisation de marqueursmoléculaires (uniquement disponibles pour le gène dhfr) pour aider à préciseret à compléter la vue d’ensemble de la pharmacorésistance. Une meilleurecompréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la pharmaco-résistance chez P. vivax est nécessaire pour améliorer la surveillance de lachloroquinorésistance.

A10.5 Conclusions et recommandations

• Le schéma thérapeutique standard administré par voie orale, qui est de 25 mgde chloroquine base/kg de poids corporel en 3 jours + de la primaquine àfaible dose (0,25 mg de base/kg de poids corporel par jour pendant 14 jours)ou à forte dose (0,5–0,75 mg de base/kg de poids corporel pendant 14 jours),est efficace et sans danger pour obtenir la guérison radicale des accèspalustres à P. vivax chloroquinosensibles chez des sujets ne présentant pasde déficit en G6PD.


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• Parmi le nombre limité d’autres traitements ayant été évalués, l’amodiaquineconstitue une monothérapie prometteuse et l’on a montré qu’elle étaitefficace pour le traitement de l’accès palustre à P. vivax chloroquinorésistant(taux de guérison > 90%).

• Dans les zones où les infestations à P. falciparum et/ou P. vivax pharmaco-résistantes sont fréquentes, des schémas thérapeutiques visant à traiter avecefficacité ces deux infestations doivent être employés. Une associationmédicamenteuse à base d’artémisinine ne comportant pas de sulfadoxine-pyriméthamine constituerait un bon choix.

• L’utilisation de la primaquine à forte dose (0,5–0,75 mg de base/kg de poidscorporel par jour pendant 14 jours) en association avec de la chloroquineou un autre antipaludique efficace est indispensable pour essayer deprévenir les rechutes en cas d’infestations à P. vivax résistantes ou sensiblesà la primaquine.

• Un schéma posologique de 0,75 mg de primaquine base/kg de poidscorporel une fois par semaine pendant 8 semaines est recommandé commetraitement antirechute pour les accès palustres à P. vivax et P. ovale chezles sujets présentant un déficit léger en G6PD.

• Des efforts accrus sont nécessaires pour évaluer d’autres traitements contreles souches de P. vivax résistantes à la chloroquine. Il est urgent de mettreau point la culture in vitro de P. vivax pour pouvoir évaluer sa pharmaco-sensibilité, de mener des recherches afin de mieux comprendre lesmécanismes moléculaires de la pharmacorésistance et de développer demeilleurs outils pour le génotypage de P. vivax.


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DIRECTIVES POUR LE TRAITEMENT DU PALUDISME · Un accès palustre comportant un épisode de coma...

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