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1�

Diagnostiquer une Immunoglobuline monoclonale chez le sujet âgé !!

Pr Eric DECONINCK

INSERM UMR1098

Université de Franche-Comté / SFR FED 4234

Service d’hématologie – CHU BESANÇON

ELP G A M K L�

IMMUNOFIXATION NORMALE�

Dosage pondéral des Ig !!

•  Les Ig migrent essentiellement dans la zone des γ-globulines. La concentration en γ-globulines estimée à l’EP varie selon l’âge, physiologiquement elle est chez

l’adulte de � �6 à 13 g/l�•  Le dosage pondéral (quantitatif) des Ig (néphélémétrie) donne plus de précisions. Les concentrations en Ig varient en fonction de l’âge. Chez l’adulte sain, les concentrations sériques sont les suivantes : ��

IgG : 7,20 – 14,70 g/l �� IgA : 1,10 – 3,60 g/l� IgM : 0,48 – 3,10 g/l�

Electrophorèse normale

Electrophorèse des protides (1) ""Explorent : 1) Inflammation 2) Immunoglobulines 3) Foie 4) Etat nutritionnel 5) Syndrome néphrotique 6) Entéropathies 7) Cancers et hémopathies

Electrophorèse de protides (2) ""

• Une infection (parasites; leishmanies, paludisme,, virus; EBV, HIV , bactéries..)

• Hépatite chronique active • Maladie auto-immunes : Gougerot-Sjogren surtout, Lupus, PR etc…

• Lymphomes T (LDAI)

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IMMUNOFIXATION pic IgA lambda monoclonal�

ELP G A M K L�

IMMUNOFIXATION pic IgG kappa monoclonal�

ELP G A M K L�

IMMUNOFIXATION pic IgG lambda monoclonal�

IMMUNOFIXATION des protéines urinaires chaines légères lambda�

ELP G A M K L�

Circonstances de découverte�

Signes cliniques

•  altération de l’état général •  douleurs osseuses •  adénopathies périphériques •  neuropathie périphérique....

Signes biologiques

•  accélération de la VS (> 80 mm à 1 heure) sans augmentation des protéines de l’inflammation

Examen biologique systématique

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Types d ’Ig monoclonales

•  Ig monoclonale complète ( 95 %): deux chaînes lourdes de même classe et sous-classe et deux chaînes légères de même type;

•  IgG, IgM, IgA, plus rarement Ig D voir E

•  Ig monoclonale incomplète ( 5 %) chaînes légères libres monoclonales de type Kappa ou Lambda; pic monoclonal invisible à l ’électrophorèse chaînes lourdes monoclonales (rares) de type Alpha, Gamma ou Mu; pic monoclonal inconstant

Pic monoclonal!

1 % >50 ans 3 % >70 ans 10 % >80 ans""

3 critères obligatoires :

1. Faible taux d’Ig Ig G < 30 g/l, Ig A < 20 g/l, Urines k ou l < 1 g/24h 2. Moelle normale: plasmocytes < 10 % 3. Absence d’hypercalcémie, d’anémie, d’insuffisance rénale, de lésions osseuses d’amylose ou de maladie des dépôts de chaînes légères

Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI / MGUS)"

60 % des Ig monoclonales: IgG (70 %), IgA (15 %), ou IgM (15 %)"

Evolution des MGUS : Ig G, A, D Myélome 1 % / an IgM : Waldenström Risque relatif x 40

C R A B

Myélome et amyloses!!

•  Myélome (25% des Ig) Ig G > A > Chaînes légères > D

•  Standard 20% des Ig •  Formes rares (non sécrétant, leucémie, condensant) 3% des Ig •  Plasmocytomes solitaires 2% des Ig

•  Myélome IgM (Rarissime)

•  Amyloses (12% des Ig) •  Chaînes légères isolées

Amylose primitive AL Amylose AA (rare)

Autres hémopathies lymphoïdes!!

•  Waldenström ou Lymphome lymphoplasmocytaire 2% des Ig

Ig M > 5 g/l et présence d’un clone lymphoplasmocytaire médullaire ou sanguin

•  Autres proliférations lymphoïdes B 3% des Ig

Souvent Ig M = IgG > A •  LLC •  Autres lymphomes (manteau, zone marginale)

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Chasser le CRAB

Démarche diagnostique!!

Taux de progression vers un MM dans la population de 1384 patients ayant eu une MGUS diagnostiquée en 1960

Risque de progression à 10 ans en fonction

du taux initial de la gammapathie monoclonale <5 g/l : risque de 6%

10 g/l : risque de 7% 15 g/l : risque de 11 %

20 g/l : risque de 20 % 25 g/l : risque de 24 % 30 g/l : risque de 34 %

Le RR relatif de progression est directement proportionnel au taux initial de la gammaglobuline monoclonale

Taux de progression vers un MM dans la population de 1384 patients ayant eu une MGUS diagnostiquée en 1960

Risque de progression à 20 ans en fonction du taux initial de la gammapathie monoclonale

< 5 g/l : risque de 14 % 15 g/l : risque de 25 % 20 g/l : risque de 41 % 25 g/l : risque de 49 % 30 g/l : risque de 64 %

Le RR relatif de progression est directement proportionnel au taux initial de la gammaglobuline monoclonale

Probabilité cumulée au cours du temps d ’évolution maligne ou de progression

probabilité cumulée de progression vers une pathologie plasmocytaire maligne ou d ’augmentation du taux de la gammapathie monoclonale au delà de 30 g/l ou d ’augmentation du taux de la plasmocytose médullaire au delà de 10%

uniquement probabilité cumulée de progression vers une pathologie plasmocytaire maligne (MM,MW, plasmocytome, LLC, lymphome à IgM, amylose AL) (115 patients)

Nb de facteurs� Risque actuariel de progression à

20ans�0� 5%�1� 21%�2� 37%�3� 57%�

Ratio initial kappa/lambda anormal (< à 0,26 ou >1,65) = RR à 15 ans de 3.5

•  MGUS non Ig G

•  Ig monoclonale > 15 g/l

•  Ratio FLC anormal

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Surveillance des GMSI!!

Évolution possible vers un myélome multiple (IgG et IgA) une lymphopathie maligne (IgM) après parfois de très nombreuses années

Risque actuariel de transformation maligne

15 % à 10 ans 30 % à 20 ans

Surveillance Contrôle à 3 mois puis 6 mois puis 1 an

Clinique Biologique (EPP, NFS)

Calcémie, créatininémie, protéinurie ou excrétion urinaire de chaînes légères

CONCLUSION

• Risque évolutif: 1% par an • Profil évolutif : variable ++++ • Prédictibilité de la progression:

• suivi annuel, quel que soit l ’âge, la durée

• surveillance +++ du taux du pic

MYÉLOME MULTIPLE : GÉNÉRALITÉS

•  Le myélome multiple ou maladie de Kahler est une hémopathie maligne caractérisée par le développement d’un clone de plasmocytes tumoraux envahissant la moelle hématopoïétique

•  1% des cancers, 12% des maladies hématologiques malignes

•  Environ 3000 nouveaux patients par an en France

•  Age médian au diagnostic 65 ans dans séries hospitalières

DÉFINITIONS

Le myélome multiple (MM) ou maladie de Kahler est caractérisé par la prolifération au sein de la moelle osseuse de plasmocytes malins clonaux.

Cette prolifération tumorale s’accompagne :

- de la sécrétion d’une Immunoglobuline monoclonale complète ou bien seulement d’une chaîne légère - de lésions osseuses lytiques

MYÉLOME MULTIPLE EN FRANCE : ANNÉE 2000

3111 PATIENTS RÉPARTIS SELON ÂGE

≤ 39

44

1,5

40-49

169

5,5

50-59

410

13

60-79

1851

60

≥ 80

637

20

Age

Nb. patients

%

Trois types de manifestations sont donc associées pour un trépied diagnostique :

- hématologiques - biochimiques - et osseuses

Peut être précédé d ’un état nommé « dysglobulinémie » monoclonale de signification indéterminée (MGUS) ou d ’apparence bénigne.

Reste incurable. Médiane de survie environ 3 ans avec TT conventionnel, 4 à 5 ans avec TT intensif, sans doute supérieur actuellement…

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Les plasmocytes malins expriment tous la même chaîne légère et la même chaîne lourde à leur surface, et sécrètent dans le

sérum une Ig toujours identique qui donne l’aspect de pic monoclonal sur l’électrophorèse sanguine.

Chaîne lourde

Chaîne légère

Ig spécifique

Chaîne lourde: G,A,M,D,E Chaîne légère: kappa, lambda

=> d’une inhibition de l’hématopoièse normale, principalement l’érythropoièse, par un mécanisme qui vient récemment d’être élucidé : le contact entre les érythroblastes immatures et les plasmocytes tumoraux par l’intermédiaire des récepteurs Fas et TRAIL entraîne une cytotoxicité sur ces précurseurs érythrocytaires et une inhibition de leur maturation

=> d’une augmentation de la résorption osseuse responsable des fractures, douleurs et de l’hypercalcémie.

=> d’une inhibition de la lymphopoièse B normale avec diminution des Ig normales et donc une susceptibilité accrue vis-à-vis des infections bactériennes

La prolifération plasmocytaire s’accompagne :

CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE - Le plus souvent, le MM est découvert à l’occasion de manifestations osseuses : douleurs rebelles non mécaniques, fractures spontanées ou tassements vertébraux. Le MM doit être évoqué devant un aspect radiologique de déminéralisation osseuse ou de lyse localisée sans reconstruction. - Le syndrome anémique peut être au premier plan et entraîner la consultation. - Une complication infectieuse, surtout si elle est à répétition, doit attirer l’attention (cocci + encapsulés). - L’hypercalcémie peut être révélatrice, ou une autre complication métabolique comme l’insuffisance rénale. - A l’inverse, certains patients sont asymptomatiques et la découverte est fortuite, suspectée devant une accélération de la vitesse de sédimentation en rapport avec le pic monoclonal sérique, ou la découverte d’un pic sur l’électrophorèse, une protéinurie liée à l’excrétion de chaînes légères par le rein.

DIAGNOSTIC POSITIF Devant une suspicion de MM, un bilan hématologique, osseux et biochimique va confirmer le diagnostic.

- NFS + plaquettes (anémie) - Myélogramme (plasmocytose médullaire) avec analyse cytogénétique des plasmocytes (voire BOM) - Radios osseuses : lacunes, géodes, tassements, fractures - IRM osseuse - Electrophorèse des protides sg + urines des 24 h (pic) - Immunoélectrophorèse sg + urines des 24 h (caractérisation de l’isotype du pic) - Ionogramme sanguin (calcémie) - Urée et créatininémie (fonction rénale) - β2microglobuline sérique, CRP et LDH (reflet de la masse tumorale)

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MYÉLOME MULTIPLE SYMPTOMATIQUE : CRITÈRES DIAGNOSTIQUES

(INTERNATIONAL MYELOMA WORKING GROUP, 2003)

1. Présence d’une protéine monoclonale

2. Plasmocytose médullaire > 10%

3. Présence d’au moins un des éléments suivants

- anémie (Hb < 2 g/dL / N ou < 10g/dL) - calcémie (> 0,25 mmol/L /N ou > 2,75 mmol/L) - atteinte osseuse - insuffisance rénale (créat. > 20 mg/L ou 173 µmol/L) - hyperviscosité symptomatique - amylose - infections bactériennes récurrentes (>2 en 12 mois)

CRITÈRES DE MYÉLOME DU GROUPE SWOG 1 - Critères majeurs I - Plasmocytome sur biospie tissulaire II - Plasmocytose médullaire supérieure à 30% III - Composant monoclonal :

* supérieur à 35g/l s’il s’agit d’un IgG * supérieur à 20g/l s’il s’agit d’une IgA * supérieur ou égal a 1g/24H s’il s’agit de l’excrétion urinaire de chaine lambda ou

kappa en l’absence d’amylose 2 - Critères mineurs a - Plasmocytose médullaire comprise entre 10 et 30% b - Pic monoclonal présent, mais de niveau inférieur à III c - Lésions osseuses lytiques d - Baisse des autres immunoglobulines : IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG<6g/l Le diagnostic est confirmé, si sont associés au moins un critère majeur + un critère mineur, ou 3 critères mineurs dont au moins a + b.

1 - I + b, I + d (I + a non suffisant) 2 - II + b, II + c, II + d 3 - III + a, III + c, III + d 4 - a + b + c, a + b + d

FACTEURS PRONOSTIQUES La survie des patients porteurs de MM peut varier de 1 à 10 ans. Ceci est à rattacher à des caractéristiques propres à l’individu et à la tumeur. L’identification de facteurs associés à un meilleur ou à un moins bon pronostic est un élément primordial de la décision thérapeutique. Ces facteurs peuvent être classés en 3 groupes : liés à l’hôte, liés à la masse tumorale, liés au clone plasmocytaire. Liés à l’hôte : - Jeune âge : meilleure survie - Bon performans status : idem Liés à la masse tumorale : - Stade dans la classification de Durie et Salmon - Béta2microglobuline : variable pronostique linéaire (reflet à la fois de la masse tumorale et de la fonction rénale) - Taux de LDH : idem - Pourcentage de plasmocytes médullaires (< ou > 50%)

CLASSIFICATION DE DURIE ET SALMON (CANCER, 1975;36:842) Stade I - Myélome de faible masse tumorale (< 0,6.10E12 cellules/m2)

Tous les critères suivants sont présents : 1 - Hémoglobine > 100g/l 2 - Calcémie < 120mg/l (3 mmol/l) 3 - Absence de lésion osseuse, ou un plasmocytome osseux. 4 - Taux d’Ig monoclonale faible : * IgG < 50g/l * IgA < 30g/l * BJ urines < 4g/24H

Stade II - Myélome en masse tumorale intermédiaire (entre 0,6 et 1,2.10E12 cellules /m2). Ne répond pas à la définition ni du stade I ni du stade III. Stade III - Myélome de forte masse tumorale (> 1,2.10E12 cellules/m2)

Présence d’au moins un des critères suivants : 1 - Hémoglobine < 85g/l 2 - Calcémie > 120mg/l (3 mmol/l) 3 - lésions osseuses multiples 4 - Taux élevé d’Ig monoclonale : * IgG > 70g/l * IgA > 50g/l * BJ urines > 12g/24H

Sous - classification - Stade A : fonction rénale préservée (créatininémie < 20mg/l) - Stade B : insuffisance rénale (créatininémie > 20mg/l)

Tableau 2 – International staging system for multiple myeloma Greipp et al. J Clin Oncol 2005;23:3412-3420.

Stade

Critère

Survie médiane (mois)

I

β2m < 3,5mg/L et albumine ≥ 35g/L

62

II

β2m < 3,5mg/L et albumine < 35g/L, ou β2m ≥ 3,5mg/L et < 5,5mg/L

44

III

β2m ≥ 5,5mg/L

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TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE

Est essentiel, quelque soit le traitement antitumoral choisi

- Atteinte osseuse / Douleur

- Epidurite et compressions médullaires

- Episodes hypercalcémiques

- Infection

- Insuffisance rénale

- Anémie

- Syndrome d ’hyperviscosité

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TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE L’anémie. Dès le début de la chimiothérapie, elle nécessite un traitement par Epo selon les modalités habituelles. Les lésions osseuses. Associées aux douleurs qui justifient des thérapeutiques antalgiques utilisées en cancérologie, elles nécessitent parfois de la radiothérapie en cas de fractures ou de lésions lytiques menaçantes. Un geste chirurgical décompressif sur la moelle épinière est parfois nécessaire. Les biphosphonates administrés au long cours diminuent significativement la fréquence des complications osseuses. L’hypercalcémie se traite par les biphosphonates IV, pamidronate ou zolédronate. Les infections. Il est possible de donner un traitement préventif des infections à pneumocoque. La vaccination anti-pneumococcique est efficace chez environ un tiers des patients. L’insuffisance rénale. Multifactorielle, une hydratation suffisante peut en prévenir l’origine fonctionnelle. Dans les formes graves une dialyse peut être indiquée selon le terrain et le caractère inaugural ou non de l’insuffisance rénale, et donc des chances de stabiliser la maladie par une chimiothérapie.

TRAITEMENT ANTITUMORAL

•  MM symptomatiques (stades II/III) Les MM asymptomatiques, à faible masse tumorale (Stade I) ne justifient pas chimiothérapie immédiate (surveillance attentive)

•  L’âge avancé n’est pas en soi un motif d’abstention de chimiothérapie

Patients concernés

Médicaments essentiels

•  Alkylants (melphalan, cyclophosphamide) •  Dexaméthasone •  Thalidomide •  Bortezomib (Velcade) •  Lenalidomide (Revlimid) •  Radiothérapie

TRAITEMENT ANTITUMORAL - Il n’y a pas de preuve que le traitement intensif améliore la survie des patients de plus de 65 ans. - La double autogreffe (2 intensifications réalisées à 3 mois d’intervalle) améliore la survie des patients de moins de 65 ans. - Pour les patients dont l’âge est > à 65 ans, ou pour les patients qui présentent une contrindication à l’intensification thérapeutique, le traitement de référence est l’association de chimiothérapie orale MP : melphalan prednisone donné 4 jours de suite toutes les 6 semaines (M : 0.25 mg/kg/j x 4, P : 2 mg/kg/j x 4 ; Alexanian JAMA 1969;208:1680) en y ajoutant du thalidomide (Essais français et italien 2006).

Pour les patients dont l’âge est > à 65 ans, ou pour les patients qui présentent une contrindication à l’intensification thérapeutique, le traitement de référence est l’association de chimiothérapie orale MP : melphalan prednisone donné 4 jours de suite toutes les 6 semaines (M : 0.25 mg/kg/j x 4, P : 2 mg/kg/j x 4 ; Alexanian JAMA 1969;208:1680) en y ajoutant du thalidomide (Essais français et italien 2006).

PROGRESSION-FREE SURVIVAL ACCORDING TO TREATMENT

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 12 24 36 48 60

Time from inclusion (months)

Proportion

O/N Survival time median ± se (month)

MP 67/191 17.1 ± 1.4 MP+Thal 26/124 27.6 ± 3.6 Int. 38/121 19.0 ± 1.2

191 132 96 69 39 22 9 4 2 0 MP 124 102 82 63 47 31 22 11 4 0 MP+Thal 121 88 69 50 27 18 8 5 3 3 Int.

# at risk

TRAITEMENT DES RECHUTES •  Il reste non codifié

•  Thalidomide, Velcade et Revlimid obtiennent, en monothérapie, une réponse chez # 30% des patients

•  L’adjonction de Dexaméthasone est habituelle, d’emblée ou secondairement, avec des taux de réponse de 40 à 50%

•  Très nombreux essais d’association, avec des molécules anciennes (anthracyclines), des Ac monoclonaux (anti-IL-6), d’autres molécules innovantes (Velcade-Revlimid)

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REVLIMID®, THALIDOMIDE, VELCADE® DES PROFILS DE TOLÉRANCE EN PARTIE

DIFFÉRENTS •  Neuropathies périphériques pour Thalidomide et

Velcade •  Somnolence et toxicité neurologique centrale pour

Thalidomide •  Toxicité hématologique pour Revlimid et Velcade •  Complications thrombotiques pour Thalidomide et

Revlimid •  Rareté des neutropénies fébriles •  Utilisation mal codifiée en cas d’insuffisance rénale

QUESTIONS • Quels examens permettent d’explorer

les anomalies des Ig ?

• Quels critères sont indispensables pour retenir le diagnostic de DMSI ?

• Quelle surveillance proposer à un patient présentant une DMSI ?

Questions • Quels sont les critères diagnostiques

du myélome multiple ?

• Quelles sont les 3 complications majeures des patients atteints de myélome ?

• Le traitement antitumoral modifie-t-il la survie des patients âgés atteints de myélome ?