Foie et HormonesFoie et HormonesFoie et HormonesFoie et HormonesSébastien Dharancy, Alexandre Louvet, Valérie Canva, Philippe MathurinSébastien Dharancy, Alexandre Louvet, Valérie Canva, Philippe Mathurin

Maladies Appareil Digestif et de la Nutrition

Hopital Huriez CHRU Lille

Plan

• Bases fondamentales et épidémiologiques

• Hormones et maladie vasculaire du foie

• Hormones et Hépatite C

• Hormones et tumeurs du foie

• Hormones et transplantation hépatique

Récepteurs Stéroïdes = Facteurs de transcription

Expression hépatocytaire récepteurs androgènes et oestrogènes

ER AR

• Depuis 1960- Teneur en EE : 150 µg 15 µg- Progestatifs moins androgéniques

• > 100 millions femmes dans le monde

CO: Données factuelles évolutives

• > 100 millions femmes dans le monde

• France - Contraception = pilule dans 60 % cas- > 80% femmes utilisent au moins une x une CO- 13 millions : contraception progestative seule

Dose EE (µg)Dose EE (µg) ProgestatifProgestatif GénérationGénération

50 Norgestrel 2

30 Levonorgestrel 2

30 – 40 Levonorgestrel 2

35 Noréthisterone 1

Oestrogènesde synthèse

Pilules combinées

35 Noréthisterone 1

20 Gestodène 3

20 Desogestrel 3

30 Drosperinone 3

15 Gestodène 3

Valérate d’estradiol (mg)Valérate d’estradiol (mg) ProgestatifProgestatif

2 -3 DienogestOestrogènes

naturels

• Pilule combinée : risque thrombo-embolique x 2 à 4

• Risque maximal durant la 1ère année

• Facteurs :

CO et maladie veineuse thrombo -emboliqueThrombose porte aiguë

- Teneur en éthinyl-oestradiol

- Type de progestatif : risque +++

• Patch transdermique/anneau vaginal : risque idem

• Pilule microprogestative ?

Prévalence (%) OR

Anomalies héréditairesAnomalies héréditairesDéficit ATDéficit Protéine CDéficit Protéine SFacteur V LeidenMutation G20210A facteur II

5207

207

474

132

Anomalies acquisesAnomalies acquises

Syndrome de Budd Chiari

Anomalies acquisesAnomalies acquisesSyndrome myéloprolifératifSyndrome des antiphospholipidesBehcetHPN

Autres

5010525

Facteurs exogènesFacteurs exogènesCOAutres

5035

2.4

D’après Valla D Gut 2008 57:1469

• 10 à 40 % après greffe myéloablative de CSH

• Femmes +++

• Administration de noréthistérone fréquence du

Sydrome d’obstruction sinusoïdale(Maladie veino -occlusive)

• Administration de noréthistérone fréquence du

SOS (27 % vs 3 %)

(Hagglund H Blood 1998)

MVO - SBC - TP= CI à la contraception oestro -progestative

Hormones et Hépatite C

• Impact contraception orale ? • Impact contraception orale ?

• Impact Ménopause ?

• Impact THS ?

Stratégies de choix des méthodes contraceptives che z la femme Recommandations Décembre 2004

Données factuelles des cohortes VHC Données de PMA

Hépatite Chronique Cirrhose

CarcinomeHépato-cellulaire70% 20% 3-5%

Histoire naturelle de l’hépatite C

Prévalence en France : 0.8%

HépatiteAiguë

Guérison

Chronique cellulaire70%

30%10 à 50 ans

3-5%par an

Rôle hépatoprotecteur des estrogènes

- Sexe masculin facteur prédictif indépendant de progression de la fibrose- Modèles animaux de fibrognénèse

Evénements hormonaux

- Combinaison OP 94%30 g/d ethinylestradiol: 70%- Progesterone seule: 6%

CombinaisonEstrogene trasndermique progesterone orale

Impact de la grossesse sur vitesse de progression de la fibrose

nulli

pare

≥ 1

gro

sses

se

≥ 1

enf

ant

Di Martino V et al. Hepatology 2004

Impact bénéfique du T

HS

sur la vitesse de progression de la fibrose

Non ménopausée

Ménopause + THS

Ménopausée sans THS

Di M

artino V et al. H

epatology 2004

Non ménopausée

Ménopausée

Ménopause + THS

Ménopausée sans THS

Absence d’effet de la contraception sur vitesse de progression de la fibrose

Non

Oui

Di Martino V et al. Hepatology 2004

Hormones et hépatite C

Di Martino V et al. Hepatology 2004

Anomalies TFH et CO

• Décrit il y a plus de 50 ans

• Effet cholestatiques dose-dépendants des

oestrogènes

• Premier trimestre de traitement

CO et hépatites cholestatiques

• Premier trimestre de traitement

• Plus fréquent

- dans certaines régions : Chili, Scandinavie

- En cas d’ATCD de cholestase gravidique

• Exceptionnel aujourd’hui

Oestrog ènes et s écrétion biliaire

NtcpNtcpBsepBsep

Pôle Pôle basolatéralbasolatéral

Pôle Pôle canaliculairecanaliculaire

EE

OatpOatp EE Mrp2Mrp2

E = oestrogènes

Ntcp : transporteur sodium-dépendant acides biliaires, bilirubineOatp : transporteur sodium indépendantBSEP (ABCB11) transport ATP-dépendant acides biliairesMRP2 (ABCC2) transport bilirubine conjuguée

• Cholestase gravidique est associée à des variants

des gènes codant pour BSEP (ABCB11) ,

donn ées récentes =Prédisposition g énétique aux effets

cholestatiques des CO

MDR3(ABCB4) et MRP2 (ABCC2)

• Polymorphisme du gène ABCB11 (BSEP) dans 4

cas de cholestase induites par la CO

Meier Y et al. World J Gastroenterol 2008Meier Y et al. World J Gastroenterol 2008

Hormones et tumeurs du foie

Cancer primitif du foie CHC

Hyperplasie Nodulaire FocaleHyperplasie Nodulaire Focale

Adenome hépatocytaire

Stratégies de choix des méthodes contraceptives che z la femme Recommandations Décembre 2004

• Données épidémiologiques

>Prévalence : 3/100

Hémangiome h épatique

• Observations anecdotiques

Récidive après résection chez 3 femmes sous

prémarin (Conter RL Ann Surg1988 207:115)

• Rationnel physiopathologique faible

• Pas de relation entre la présence d’un hémangiome et CO

Etude cas (n=40)-témoin (n= 109) rétrospective

• Suivi prospectif 94 femmes avec hémangiomes

CO et hémangiome h épatique

dont 22 trt hormonal

- Durée moyenne : 7,3 ans

- Progression >0.5 cm: 13 %, > 1 cm: 6 %

- Lien faible avec trt hormonal en univarié

Pas de CI à la COPas de CI à la COPas de surveillance particulièrePas de surveillance particulière

• Prévalence : 3/1000

• Réponse hyperplasique à une malformation artérielle

Hyperplasie nodulaire focale

• Complications exceptionnelles

• Diagnostic d’imagerie :80 %

• Association à un hémangiome 1/3

• Femmes +++ (H=1/F= 9), jeunes

Hyperplasie Nodulaire Focale

Nom

bre d’HNF/ pa

tien

t

NS

NS

Pas de CO Pilule progestative

HNF et COEthinylestradiol > 30 µg

Ethinylestradiol < 30 µg

75

Nom

bre d’HNF/ pa

tien

t

Taille (m

m)

NS

D. Mathieu et al. Gastroenterology 2000 ; 118 : 560

0

25

50

Relation HNF/CO

Mathieu D et al.Gastroenterology 2000

216 HNF (188 sous CO)Rétrospectif

Pas de relation entre CO et nombre et taille HNFStabilité à l’arrêt de CO

Scalori A et al. Cas (23 HNF) Relation faible

HNF et CO

Scalori A et al.Am J Obstet Gynecol 2002

Cas (23 HNF)Témoin (n=94)

Relation faible HNF/durée de CO

Heinemann LA et al.Eur J Reprod Health Care 1998

Cas (143 HNF) Témoin (n= 240)

Relation faible entre HNF/durée de CO

En l’absence de doute diagnostique (imagerie caractéristique), pas de CI à la CO ni de surveillance

Adénome• 8 F / 1 H

1970 -1980 Pop générale F sous CO

Prévalence 3/1 000 000 3 / 100 000

• Complications : Hémorragie, CHC

• Facteurs de risque d’adénome : - Teneur en oestrogènes

- Durée de CO

• Pilules microdosées : incidence

• Complications : Hémorragie, CHC

Bioulac Sage 2009 n=128 1984-2008

Formak 2009n=122

1990-2004

Deneve 2009n=124

1997-2006

90% 88% 94%

CO 90% 88% 60%

CO > 2 ans 78%CO > 2 ans 78%

hémorragie/CHC 18%/5% 21%/8% 25%/4%

aprèsarrêt CO

22% (5/22) 9% (4/45) ND

CO récente = facteur de risque indépendant de CO récente = facteur de risque indépendant de complication complication hémorragique Deneve et al 2009Deneve et al 2009

Tamoxifene

Augmentation incidence du CHC

Altekruse et al., J Clin Oncol 2009

Contraception orale et CHCLa méta -analyse

Maheshwari S et al. J Hepatol 2007

Contraception orale et CHCLa méta -analyse

Maheshwari S et al. J Hepatol 2007

Contraception orale et CHC suite…

Beaucoup de biais….

Test exposition courte OP (<5 ans)

Schéma/combinaison ancienne

Etudes antérieures à la découverte du VHC

Facteurs de risque indépendants non considérées

- Diabète

- Obésité

Contraception orale et Transplantation Hépatique

Système transdermique (n=6)Norelgestromine 150/etinyl estradiol 20

Voie orale (n=9)Etinyl estradiol 20/dezogestrel 0.15Etinyl estradiol 20/gestodene 75

Jabiry-Zieniewicz Z et al. Transplant Proc 2007

Points forts

• L’incidence des complications hépatiques de la CO a

diminué avec les pilules microdosées

• La CO doit être interrompue en cas d’adénome ou de CHC

• La CO peut être poursuivie en cas d’HNF • La CO peut être poursuivie en cas d’HNF

• Les cholestases induites par les CO sont aujourd’hui

exceptionnelles et s’observent principalement en cas de

prédisposition génétique

• Le risque thrombotique hépatique n’a pas disparu avec les

pilules de dernière génération