Hormones impliquéesPTH, Vitamine D, Calcitonine

Régulation intégrée du calcium et phosphates

Sémiologies des désordres phospho-calciques

Désordres du magnésium

Séverine LEDOUX, Hôpital Louis Mourier

Métabolisme phosphocalcique

Calcium étroitement régulé (variations plasmatique max 10 %)

Taux intracellulaire très bas (10-7 à 10-8 M) variations aigues: Second messager

Accumulation osseuse (hydroxyapatite): maintien du squelette

Critique pour de nombreuses fonctions cellulaires-sécrétions hormonales et neurotransmetteurs,-excitabilité neuromusculaire,-coagulation

INTRODUCTION

ca ca

Phosphates

Concentration plasmatique variable

Concentrations intracellulaires élevés

Minéralisation de l’os

Fonctions cellulaires: Substrats phosphorylés (G6P)

Conduction nerveuse

INTRODUCTION (2)

PARATHORMONE

Parathormone :Hormone peptidique (84 AA)Fragment N-term actif (1-34), c-term inactifDemie-vie courte 15 min N : 10-60 pg/ml Sécrétion ↑ par la baisse du calcium (et Mg++, cathéco via AMPC )

↓ par élévation du Calcium (vit D)

PTH ↑Ca++

+

_

0

100

Sécrétion de PTH

Calcium ionisé1.15 1.35

Secrétion de parathormoneset point 1.10-1.15 mmol/l (Ca ionisé)

pente élevée, système sensible

50 %

Récepteur couplé protéine G7 domaines transmembranaires

Ca

PTH ↑Ca++

+

_calciumsensor

calciumsensor

Calcium sensor

dans le rein: régulation de la calciurie

dans les parathyroïdes: secrétion de PTH

calciumsensor

Calcium sensor reinSoupape de sécurité:Indépendant de PTHInhibe la réabsorption de calcium quand la calcémie est trop élevée

Ca

Mutations Ca sensor• Chez l’homme, Il existe des mutations

activatrices (hypocalcémie) ou inactivatrices (hypercalcémie) de ce récepteur.

• Les souris KO pour le CaSR ont une hypercalcémie sévère, une déminéralisation osseuse et une cyphoscoliose.

Récepteur à 7 domaines (second messager AMPc)

Récepteur PTH/PTHrp

Effets de la PARATHORMONE

PTH ↑Ca++

+

_

calciumsensor

Ca Ph

calciumsensor

tend à augmenter la calcémie

intestin: ↑ absorption du Ca (indirect synthèse de 1-25(OH)2D)

rein: ↑ réabsorption Ca et Mg (anse et TCD) ↓ reabs phosphates (TCP et TD), bicarbonates (TCP)

↑ synthèse 1-25(OH)2D

os: ↑ libération du Ca (par ↑activité ostéoclastique) Stimule secondairement l’ostéoformation (remodelage)

Effets de la PARATHORMONE

Ca++

Ca++

Pi

Vit D

CaPi

VITAMINE DHormone stéroïde, provenance peau et alimentation

Cholecalciférol (D3) 25OHD3 (TCP) 1-25(OH)2D3

24-25(OH)2D3

Foie ReinUV

Demi-vie 25OH = 15 jours (forme de réserve)1-25 (OH)2 = 5 heures (forme active)

1-25(OH)2D3 hypocalcémie, déficit vit DSynthèse stimulée par ↑ PTH(1α−hydroxylase) ↓ Phosphate intracellulaire, MgDépend de âge, masse néphronique

Deux détérminants:

25OHD3 Absorbée dans l’intestin grèleStockée dans tissu adipeux et foie

VITAMINE D (suite)

Récepteurs nucléaires

Intestin: ↑ absorption intestinale du Ca, Ph et Mg

(duodeno-jejuno-iléale) rôle des Ca BP

Rein: ↑ réabsorption Ca, (rôle des Ca BP) effet synergique avec PTH ↑ réabsorption Ph

Os: apport de calcium pour la minéralisation de la matrice collagène

En excès: ↑ la résorption ostéoclastique en synergie avec la PTH

↑ mobilisation du calcium de l ’os

ATP CaCa

CaBP

Vit DComposition

lipidique

VITAMINE D (suite)

Résultante: bilan du Ca positif, homéostasie du Ph

CALCITONINE

Hormone peptidique 32 aa

Sécrétion par cellules C de la thyroïde (parafolliculaires)

modulée par calcémie (↑ par hypercalcémie), hormones digestives (↑ par CCK, Glucagon, gastrine)

Os: ↓ résorption ostéoclastique ↓ mobilisation calcium

Rein: ↓ réabsorption Ca anse et TCD

Intestin:?

Excès et déficit rarement pathologique chez l ’adulte

Thyroïdectomie: pas de symptomatologie

Marqueur des cancers médullaires de la thyroïde(flush, troubles digestifs, souvent pas de modification de calcémie)

Rôle chez le fœtus (apport de calcium)

traitement aigu des hypercalcémies (transitoire)

CALCITONINE (2)

100 unités/jIntramusculaire ou sous-cutané

Effets secondairesNausées bronchospasmeIrritation locale urticaireFlushs anaphylaxie

Résistance au traitementPrimaireSecondaire +++ > à 50 % des patients ont des AC à 6 mois

CALCITONINE (3)

PTH ↑ remodelage ↑réabs Ca effet indirect ↓ réabs Ph via vit D

Vit D minéralisation ↑réabs Ca ↑absorbtion↑ résorption ↑réabs Ph Ca et Ph (+ PTH)

CT ↓ résorption ↓ réabs Ca pas d’action

Os rein intestin

FGF 23: une nouvelle hormone impliquée dans le métabolisme phosphocalcique

32 KDSécrétée par les ostéocytes

Cible principale = rein- Inhibe la réabsorption de phosphates dans tube proximal-Inhibe la 1α−hydroxylase (↓ synthèse vitamine D active)

Regulée par: vitamine D, apports en phosphates(+ PTH, calcitonine)matrice osseuse

Impliquée dans certains rachitismes génétiques chez l’homme

Pi

25OHD 1-25OHD

Homéostasie du calcium• Le maintien de l'homéostasie calcique au long

cours dépend avant tout de l'adaptation de l'absorption intestinale du calcium aux besoins de l'organisme, et de l'équilibre entre accrétion et résorption osseuses et de l'excrétion urinaire de calcium.

• Chez l’adulte sain un bilan nul des entrées et sorties du calcium est contrôlé par un système endocrine puissant dont le but est double : – Maintenir la calcémie dans des limites normales très

étroites, – Conserver les stocks calciques du tissu osseux.

ETAT DU CALCIUM DANS LE PLASMA

Ca total

~ 2,4 mmoles/l

40% Ca lié (albumine) ~ 1,0 mmol/l

60% Ca UF ~ 1,4 mmol/l

50% Ca++ ionisé ~ 1,15 mmoles

10% Ca complexé(citrates) ~ 0,25 mmol/l

Alcalose et hyperphosphrémiediminue forme ionisée (spasmophilie)

2 mEq = 1 mmol = 40 mg

Répartition du calcium

Les besoins en calcium selon l ’âge

ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (1)

0

0.25

0.25 0.5 0.75

Absorption nette de Ca(mmoles/kg/j)

Apports alimentaires Ca(mmoles/kg/j)

Iléon : 35%

Duodénum-jejunum : 65%

20% des apports(Carences d’apport possible)

ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (2)

L PT

Ca2+

1 mMCa2+

ATP

ADP

~ 10-7M

flux passif d'absorption

↑[Ca] lumière intestinale

↓ Phosphates oxalates

Ca2+

CBP

RéguléeVit D ↑ absorption

Cortisol ↓ absorption

Non Régulée

CALCIUM ET REIN

Filtration : Ca UF : 60% du Ca plasmatique (- protéines)

Réabsorption tubulaire du Ca 98 % EF ~ 2%

50 % TCP dépendante du Na

indépendante de la PTH

50 % Anse de Henlé (Br asc) et TCD indépendante du Na

stimulée par la PTH

Inhibée par le calcium sensor

L PT

Ca2+

Ca2+

ATP

ADP

Plasma9mmol

Calcémie 2.4 mMCai

++ 1.20 mM

Interst. 14 mmol

Bilan du Calcium

Excrétion urinaire 5 mmol/j

filtré 238 mmol/j

réabsorbé 233 mmol/j

98%PTHCalcium sensor

+

7

7

Vit D, GH, E2+

+ PTHCortisol FT3

10

5

5

25 mmol/j

20 mmol/j

20%Vit D

+

PTH

Phosphates oxalates

Os: 32500 mmol (99%)labile 125 mmol

Autres cellules 1350 mmol

Hypocalcémie/ baisse des apports en calcium

↑ Sécrétion de PTH

↓ excrétion rénale ↑ Mobilisation Ca++ os

Synthèse 1-25 OH

↑Absorbtion intestinale

↑ calcémie

Hypercalcémie/ augmentation des apports en calcium

↓ Sécrétion de PTH

↑ excrétion rénale ↓ Mobilisation Ca++ os

↓ Synthèse 1-25 OH

↓Absorbtion intestinale

↓ calcémie

Hypoparathyroidie primitive

↓ Sécrétion de PTH

↑ excrétion rénale ↓ Mobilisation Ca++ os

↓ Synthèse 1-25 OH

↓ Absorbtion intestinale

↓ calcémie

Hyperparathyroidie primaire

↑ Sécrétion de PTH

↑ excrétion rénale ↑ Mobilisation Ca++ os

↑ Synthèse 1-25 OH

↑ Absorbtion intestinale

↑ calcémie

(Calcium sensor)

REPARTITION DU PHOSPHATE

2. Liquide extracellulaire 1%

[Pi] plasma = 1,1 mM inorganique HP042-/ H2PO4 = 4

la concentration plasmatique est assez peu régulée

2. Cellules 3200 mMol 14%

[Pi] ~ 0,6 mM 90% organique

concentrat ions élevées

r elar gué dans le plasma si cellules lésées

3. Os 19 000 mMol 85 %

85% sous forme hydroxyapatite

15% sous forme de phosphate de calcium amorphe

Les phosphates sont principalement osseux

ABSORPTION DIGESTIVE DU PHOSPHATE

Absorption nette : 65-70% du phosphate ingéré

(≈ pas de carences d’apport)

Sites d'absorption : intestin grêle (jéjunum++)

Mécanismes

- paracellulaire passive: apports importants en Pi

- transcellulaire active: si apports faibles en Pi

entrée apicale cotransporteur Na-Pi

stimulée par 1,25(OH)2D3

l'hypophosphatémie

Inhibé par le calcium

Pi

HPO42-

2 Na+

COMPORTEMENT RENAL DU PHOSPHATE

Excrétion fractionnelle: 10-20% (80-90 % réabsorbé)

• Filtration [Pi] UF ~ 88% ( < [Pi] plasma car liaison protéines du plasma)

2. Réabsorption tubulaire

- TCP : 60-70% de la charge filtrée

régulé: Tm

- TCD: 5-10% de la charge filtrée

Na+

L PT

2 Na+

HPO42-

HPO42-

A-

K+2 Na+

HPO42-

REGULATION DE LA REABSORPTION TUBULAIRE DU Pi

1. Augmentation des besoins (grossesse, lactation, croissance GH) ↑ réabsorption Régime pauvre en Pi (excrétion de Pi <1%)

2. Vitamine D ↑ réabsorption

3. PTH ↓ réabsorption contre balance effet sur libération osseuse et absorption dig via vit D pour ↑ calcémie sans hyperphosphatémie

4. FGF 23 ↓ réabsorption

5. Acide baseacidose chronique ↓ réabsorption (AT)Alcalose métabolique chronique ↑ réabsorption

plasma 3.5 mmol/l

(1 mmol/l inorganique)

Interst. 10 mmol

Bilan des Phosphates

36

6

30

45 mmol/j

15 mmol/j

Vit D

+

Excrétion urinaire 30 mmol/j

filtré 175 mmol/j réabsorbé 145 mmol/j 80-90%TmPi

Vit DApports, A/B

+

PTH FGF 23

-

7

7

Vit D E2, GH+

PTH H thyrcortisol

+

Os: 19000 mmol

Autres cellules 3200 mmol

Hypophosphatémie/ baisse des apports en Pi

↑Calcémie ↑Synthèse 1-25 OH

↓ PTH ↑ mobilisation Pi os

↓ excretionPi ↑ Absorbtion intestinale

↑ Pi plasmatique

Hyperphosphatémie/ augmentation des apports en Pi

↓ Calcémie ↓ Synthèse 1-25 OH

↑ PTH mobilisation Pi os

↑ excretionPi Absorbtion intestinale

↓ Pi plasmatique

Explorations

calcémie (protidémie), calcium ionisé, Phosphorémie,créatinine P et U calciurie, phosphaturie des 24 h

ECG

dosage de PTH et de vitamine D (25OH et 1-25OH2)

Radiographies osseuses, osteodensitométrieéchographie, scintigraphie des parathyroïdes

Désordres du bilan phosphocalcique calcique

Calcémie > 2.6 mmol/l (attention à l ’hyperprotidémie)

Cai++ > 1.2 mmol/l

Met en jeu le pronostic vital au delà de 3 mmol/l

HYPERCALCEMIE

Signes d ’hypercalcémie:

- digestifs douleurs abdominales, anoréxie, vomissement, ralentissement du transit, ulcère gastrique

- neurologiques faiblesse musculaire, asthénie psychique, dépression, convulsions, coma

- cardiaques ECG: QT court, T amples, bradycardieTDR+++: risque de TV (danger digitaliques)

- rénaux sd polyuropolydipsique, hypokaliémie

alcalose métabolique (sauf hyperparathyroïdie)

insuffisance rénale, lithiases

- Chondrocalcinose (pseudo-goutte)

- Autres calcifications métastatiques

peau avec prurit, pancréas avec pancréatites, cornée, rein, vaisseaux

Signes d ’hypercalcémie (suite):

1) Hyperparathyroidie Adénome (90%) ou hyperplasieformes familiales, tertiaire (IRC)

Signes cliniques:

- Souvent asymptomatique

- Signes d ’hypercalcémie

- calcifications ectopiques (cornée, pseudo-goutte, paroi des gros vx)

- Calculs rénaux (coliques néphrétiques), IRC (néphrocalcinose)

-Signes osseux (ostéite fibrokystique, résorption sous-périosté) kystes, douleurs, fractures

Causes:

Biologie ↑ PTH↑ Ca++ ↓ Ph

↑CaU (alors que EF ↓), ↑PhU

acidose hyperchlorémique rare

↑ 1-25 (OH)2D

↑ Phosphatases alcalines, hydroxyprolinurie

Imagerie localisation des adénomeséchographiescintigraphie au MIBI

retentissementRx osseuses, ASPostéodensitométrie

Dg≠ hyperparathyroïdie secondaire (Ca bas)

scintigraphie des parathyroïdes

Résorption sous-périostée particulièrement visible sur le bord radial des phalanges et les houppes ; calcinose extra-osseuse (métacarpo-phalangienne de l'index)

Ostéite fibrokystique : un signe d'hyperparathyroïdie devenu exceptionnel

2) Anomalies du calcium sensor

- hypercalcémie familiale bénigne (mutation inactivatrice )- Hyperparathyroïdie néonatale sévère (homozygotes)- Acquises (Autoimmune)

- Hypercalcémie par absence de freination de la sécrétion de PTHPTH inappropriée à la calcémie

- Hypocalciurie par absence d’inhibition de la réabsorption rénaleQui est également inappropriée à la calcémie

3) Cancers

Fréquent ( 50 % des hypercalcémies)types: myelome, bronches, sein, rein, lymphomesnon synonyme de métastases oseuses

mécanisme: ↑ résorption osseuse par- cellules tumorales (métastases lytiques)- facteur activant les ostéoclastes (cytokines)- secrétion de PTH rp

Autres causes: PTH ↓

Biologie ↑ Ca++, ↑CaU↓ PTH(↑ PTHrp, Ph ↓ ) ↑ hydroxyprolinurie

PTHrp: facteur paracrine, sécrété par cartilage et nombreux tissusNon régulé par calcémie, développement fœtal de l’os, dents..

Récepteur commun, mêmes effets, mais régulation différente

- immobilisation prolongée (apesenteur) ↑ résorption osseuse (↑ hydroxyprolinurie)

-maladies endocriniennes: hyperthyroïdie ( I.surrénale, acromégalie)

-syndrome de Burnett (maladie des buveurs de lait)

- médicaments: sels de calcium, diurétiques thiazidiques, Vit A

4) autres

- hypervitaminoses D↑Ca, ↑ CaU, Ph ≅ normal, ↑↑vitamine D, +↑1-25(OH)2D3, ↓ PTH, Exogène ou endogène (granulomatoses de type sarcoïdose)

Calcémie élevée

Vérifier Ca ionisé

↑PTH ou « normale » ↓PTH

hyperparathyroïdie

↑ calciurie ↓ calciurie

Anomalies Ca sensor

↑ PTHrp

hypoPhosphorémie

↑ Vit D

Autres(contexte)

Phosphorémie normale

CaU élevéeSauf TZD

HYPOCALCEMIE

Calcémie < 2.2 mmol/l

A interpréter en fonction de l'albuminémie

Si albumine basse: [Ca++] plasma normal

Si albumine normale: [Ca++] plasma diminué

calcium en mg/l + 40 – albumine en g/l

ou doser le calcium ionisé

Signes d ’hypocalcémie:

Aigus: Crise de tétanie = troubles neuromusculaires:

-paresthésies, hypoesthésies

- hyperexcitabilité: contractions involontaires, fassiculations (main, bouche),

- convulsions

- EMG: baisse du seuil d ’excitabilité

- cardiaque (QT long, Torsade ) hypotension

Dg≠ spasmophilie

Σ chroniques: cataracte

troubles trophiques peau et phanères,

T. psychiques (dépression, démence)

Signes d ’hypocalcémie (suite):

Causes:

1) Déficit en Vitamine D

Défaut d ’apport ou d ’absorption digestiveDéfaut d ’exposition solaireDéfaut de synthèse 1-25OH2: barbiturique, maladie rénale

Bio: ↓ Ca++, ↓ Ph ↓ Ca U (↑ Ph U) ↑ PTH↓ Vitamine D plasmatique

Os: défaut de minéralisation- enfant : rachitisme- adulte : ostéomalacie

Strie de looser milkmanRachitisme

2) HypoparathyroïdieChirurgieidiopathique (AI)hypomagnésémie sévère↓ Ca++, ↑Ph ↓ Ca U ↓ Ph U ↓ PTH

3) Anomalies du calcium sensorHypocalcémie hypercalciurique

familiale (mutation activatrice) ou acquise (AC) Inhibition de la sécrétion de PTH et la réabsorption de Ca Hypercalciurie inappropriée, PTH inappropriée

4) Rachitisme vitaminorésistant (pseudohypopara)Défaut de réponse os ou rein (anomalies du récepteur PTH)↓Ca++, ↑ Ph, ↑ PTH

5) Autres

- IRC: ↑ Ph, ↓ Ca++, ↓ 1-25(OH)2D3 ↑ PTH secondaire

- tubulopathies avec hypercalciurie- néonatales- carences d ’apport - défaut d’absorption (chirurgie digestive, anions complexants, GC..)- pancréatites aiguës- K médullaire thyroïde- méta osseuses condensantes (prostate)- Accrétion osseuse post hyper para ou hyperthyroidie (hungry bone)- Diurétiques de l’anse

Calcémie basse

Vérifier alb, Ca ionisé

↓ PTH ou normale ↑ PTH

Hypoparathyroïdie

↓ calciurie ↑ calciurie

Anomalies Ca sensor

IRChyperPhosphorémie

pseudohypopara

↓ Vit D

Autres(contexte)

Phosphorémie basse

CaU basse sauf si pertes rénales

HYPERPHOSPHOREMIES

Signes cliniques > 1.45 mmol/l

calcifications ++ rein, pancréas, peau, vaisseaux, articulations..

Causes

- augmentation des apports

hypercatabolisme (infection, effort musculaire intense)

administration excessive de vitamine D

fractures multiples

- baisse de l'excrétion urinaire

hypoparathyroidie, acromégalie

insuffisance rénale

HYPOPHOSPHOREMIES

Conséquences (déplétion cellulaire en ATP) <0.77 mmol/l

- SNC: paresthésies, tremblements, irritabilité,

Encéphalopathie avec confusion et convulsions

- faiblesse musculaire

- cardiaques: atteinte de la contractilité myocardique

- respiratoire: diminution de la contractilité du diaphragme

- atonie intestinale

- os: augmentation de la résorption osseuse, ostéomalacie

- rein : acidose par diminution de l’excrétion acide (AT)

- anémie hémolytique

Causes - transfert: alcalose respiratoire aiguë, acidocétose…

- augmentation de l'excrétion urinaire:

hyperparathyroidie

déficit en vitamine D

syndrome de Fanconi (anomalies TCP)

diurétiques

- diminution de l'absorption intestinale de Pi:

diminution de l'apport, diarrhée

(rare car absorption efficace, abondant)

antiacides contenant du magnesium ou de l'aluminium

MAGNESIUM

[Mg] = 0.85 mmol/lLibre = 0.60 mmol/lCellules = 30 mM

Entrées 10 mmol/jAbsorption 50 %

Excrétion rénale réguléeRéabsorption (henlé 80 %) stimulée par PTH, glucagon, TCT

Hypomagnésémie fréquente

[Mg] < 0.70 mmol/l

Défaut d’apport (dénutrition)Défaut d’absorption (malabsorption)↑Excrétion urinaire (diurétiques)

Signes de tétanieTroubles du rythme cardiaque (TV, FV)hypoPTH

Hypermagnésémie fréquente

[Mg] > 0.95 mmol/l

Insuffisance rénaleInsuffisance surrénaleMyxoedèmeIatrogène (sels de Mg)

Souvent latentTroubles de conduction cardiaque (allongement PR, QRS)

Pour plus d ’infos:

severine.ledoux@lmr.aphp.fr