Foie et HormonesFoie et HormonesFoie et HormonesFoie et HormonesSébastien Dharancy, Alexandre Louvet, Valérie Canva, Philippe MathurinSébastien Dharancy, Alexandre Louvet, Valérie Canva, Philippe Mathurin
Maladies Appareil Digestif et de la Nutrition
Hopital Huriez CHRU Lille
Plan
• Bases fondamentales et épidémiologiques
• Hormones et maladie vasculaire du foie
• Hormones et Hépatite C
• Hormones et tumeurs du foie
• Hormones et transplantation hépatique
Récepteurs Stéroïdes = Facteurs de transcription
Expression hépatocytaire récepteurs androgènes et oestrogènes
ER AR
• Depuis 1960- Teneur en EE : 150 µg 15 µg- Progestatifs moins androgéniques
• > 100 millions femmes dans le monde
CO: Données factuelles évolutives
• > 100 millions femmes dans le monde
• France - Contraception = pilule dans 60 % cas- > 80% femmes utilisent au moins une x une CO- 13 millions : contraception progestative seule
Dose EE (µg)Dose EE (µg) ProgestatifProgestatif GénérationGénération
50 Norgestrel 2
30 Levonorgestrel 2
30 – 40 Levonorgestrel 2
35 Noréthisterone 1
Oestrogènesde synthèse
Pilules combinées
35 Noréthisterone 1
20 Gestodène 3
20 Desogestrel 3
30 Drosperinone 3
15 Gestodène 3
Valérate d’estradiol (mg)Valérate d’estradiol (mg) ProgestatifProgestatif
2 -3 DienogestOestrogènes
naturels
• Pilule combinée : risque thrombo-embolique x 2 à 4
• Risque maximal durant la 1ère année
• Facteurs :
CO et maladie veineuse thrombo -emboliqueThrombose porte aiguë
- Teneur en éthinyl-oestradiol
- Type de progestatif : risque +++
• Patch transdermique/anneau vaginal : risque idem
• Pilule microprogestative ?
Prévalence (%) OR
Anomalies héréditairesAnomalies héréditairesDéficit ATDéficit Protéine CDéficit Protéine SFacteur V LeidenMutation G20210A facteur II
5207
207
474
132
Anomalies acquisesAnomalies acquises
Syndrome de Budd Chiari
Anomalies acquisesAnomalies acquisesSyndrome myéloprolifératifSyndrome des antiphospholipidesBehcetHPN
Autres
5010525
Facteurs exogènesFacteurs exogènesCOAutres
5035
2.4
D’après Valla D Gut 2008 57:1469
• 10 à 40 % après greffe myéloablative de CSH
• Femmes +++
• Administration de noréthistérone fréquence du
Sydrome d’obstruction sinusoïdale(Maladie veino -occlusive)
• Administration de noréthistérone fréquence du
SOS (27 % vs 3 %)
(Hagglund H Blood 1998)
MVO - SBC - TP= CI à la contraception oestro -progestative
Hormones et Hépatite C
• Impact contraception orale ? • Impact contraception orale ?
• Impact Ménopause ?
• Impact THS ?
Stratégies de choix des méthodes contraceptives che z la femme Recommandations Décembre 2004
Données factuelles des cohortes VHC Données de PMA
Hépatite Chronique Cirrhose
CarcinomeHépato-cellulaire70% 20% 3-5%
Histoire naturelle de l’hépatite C
Prévalence en France : 0.8%
HépatiteAiguë
Guérison
Chronique cellulaire70%
30%10 à 50 ans
3-5%par an
Rôle hépatoprotecteur des estrogènes
- Sexe masculin facteur prédictif indépendant de progression de la fibrose- Modèles animaux de fibrognénèse
Evénements hormonaux
- Combinaison OP 94%30 g/d ethinylestradiol: 70%- Progesterone seule: 6%
CombinaisonEstrogene trasndermique progesterone orale
Impact de la grossesse sur vitesse de progression de la fibrose
nulli
pare
≥ 1
gro
sses
se
≥ 1
enf
ant
Di Martino V et al. Hepatology 2004
Impact bénéfique du T
HS
sur la vitesse de progression de la fibrose
Non ménopausée
Ménopause + THS
Ménopausée sans THS
Di M
artino V et al. H
epatology 2004
Non ménopausée
Ménopausée
Ménopause + THS
Ménopausée sans THS
Absence d’effet de la contraception sur vitesse de progression de la fibrose
Non
Oui
Di Martino V et al. Hepatology 2004
Hormones et hépatite C
Di Martino V et al. Hepatology 2004
Anomalies TFH et CO
• Décrit il y a plus de 50 ans
• Effet cholestatiques dose-dépendants des
oestrogènes
• Premier trimestre de traitement
CO et hépatites cholestatiques
• Premier trimestre de traitement
• Plus fréquent
- dans certaines régions : Chili, Scandinavie
- En cas d’ATCD de cholestase gravidique
• Exceptionnel aujourd’hui
Oestrog ènes et s écrétion biliaire
NtcpNtcpBsepBsep
Pôle Pôle basolatéralbasolatéral
Pôle Pôle canaliculairecanaliculaire
EE
OatpOatp EE Mrp2Mrp2
E = oestrogènes
Ntcp : transporteur sodium-dépendant acides biliaires, bilirubineOatp : transporteur sodium indépendantBSEP (ABCB11) transport ATP-dépendant acides biliairesMRP2 (ABCC2) transport bilirubine conjuguée
• Cholestase gravidique est associée à des variants
des gènes codant pour BSEP (ABCB11) ,
donn ées récentes =Prédisposition g énétique aux effets
cholestatiques des CO
MDR3(ABCB4) et MRP2 (ABCC2)
• Polymorphisme du gène ABCB11 (BSEP) dans 4
cas de cholestase induites par la CO
Meier Y et al. World J Gastroenterol 2008Meier Y et al. World J Gastroenterol 2008
Hormones et tumeurs du foie
Cancer primitif du foie CHC
Hyperplasie Nodulaire FocaleHyperplasie Nodulaire Focale
Adenome hépatocytaire
Stratégies de choix des méthodes contraceptives che z la femme Recommandations Décembre 2004
• Données épidémiologiques
>Prévalence : 3/100
Hémangiome h épatique
• Observations anecdotiques
Récidive après résection chez 3 femmes sous
prémarin (Conter RL Ann Surg1988 207:115)
• Rationnel physiopathologique faible
• Pas de relation entre la présence d’un hémangiome et CO
Etude cas (n=40)-témoin (n= 109) rétrospective
• Suivi prospectif 94 femmes avec hémangiomes
CO et hémangiome h épatique
dont 22 trt hormonal
- Durée moyenne : 7,3 ans
- Progression >0.5 cm: 13 %, > 1 cm: 6 %
- Lien faible avec trt hormonal en univarié
Pas de CI à la COPas de CI à la COPas de surveillance particulièrePas de surveillance particulière
• Prévalence : 3/1000
• Réponse hyperplasique à une malformation artérielle
Hyperplasie nodulaire focale
• Complications exceptionnelles
• Diagnostic d’imagerie :80 %
• Association à un hémangiome 1/3
• Femmes +++ (H=1/F= 9), jeunes
Hyperplasie Nodulaire Focale
Nom
bre d’HNF/ pa
tien
t
NS
NS
Pas de CO Pilule progestative
HNF et COEthinylestradiol > 30 µg
Ethinylestradiol < 30 µg
75
Nom
bre d’HNF/ pa
tien
t
Taille (m
m)
NS
D. Mathieu et al. Gastroenterology 2000 ; 118 : 560
0
25
50
Relation HNF/CO
Mathieu D et al.Gastroenterology 2000
216 HNF (188 sous CO)Rétrospectif
Pas de relation entre CO et nombre et taille HNFStabilité à l’arrêt de CO
Scalori A et al. Cas (23 HNF) Relation faible
HNF et CO
Scalori A et al.Am J Obstet Gynecol 2002
Cas (23 HNF)Témoin (n=94)
Relation faible HNF/durée de CO
Heinemann LA et al.Eur J Reprod Health Care 1998
Cas (143 HNF) Témoin (n= 240)
Relation faible entre HNF/durée de CO
En l’absence de doute diagnostique (imagerie caractéristique), pas de CI à la CO ni de surveillance
Adénome• 8 F / 1 H
1970 -1980 Pop générale F sous CO
Prévalence 3/1 000 000 3 / 100 000
• Complications : Hémorragie, CHC
• Facteurs de risque d’adénome : - Teneur en oestrogènes
- Durée de CO
• Pilules microdosées : incidence
• Complications : Hémorragie, CHC
Bioulac Sage 2009 n=128 1984-2008
Formak 2009n=122
1990-2004
Deneve 2009n=124
1997-2006
90% 88% 94%
CO 90% 88% 60%
CO > 2 ans 78%CO > 2 ans 78%
hémorragie/CHC 18%/5% 21%/8% 25%/4%
aprèsarrêt CO
22% (5/22) 9% (4/45) ND
CO récente = facteur de risque indépendant de CO récente = facteur de risque indépendant de complication complication hémorragique Deneve et al 2009Deneve et al 2009
Tamoxifene
Augmentation incidence du CHC
Altekruse et al., J Clin Oncol 2009
Contraception orale et CHCLa méta -analyse
Maheshwari S et al. J Hepatol 2007
Contraception orale et CHCLa méta -analyse
Maheshwari S et al. J Hepatol 2007
Contraception orale et CHC suite…
Beaucoup de biais….
Test exposition courte OP (<5 ans)
Schéma/combinaison ancienne
Etudes antérieures à la découverte du VHC
Facteurs de risque indépendants non considérées
- Diabète
- Obésité
Contraception orale et Transplantation Hépatique
Système transdermique (n=6)Norelgestromine 150/etinyl estradiol 20
Voie orale (n=9)Etinyl estradiol 20/dezogestrel 0.15Etinyl estradiol 20/gestodene 75
Jabiry-Zieniewicz Z et al. Transplant Proc 2007
Points forts
• L’incidence des complications hépatiques de la CO a
diminué avec les pilules microdosées
• La CO doit être interrompue en cas d’adénome ou de CHC
• La CO peut être poursuivie en cas d’HNF • La CO peut être poursuivie en cas d’HNF
• Les cholestases induites par les CO sont aujourd’hui
exceptionnelles et s’observent principalement en cas de
prédisposition génétique
• Le risque thrombotique hépatique n’a pas disparu avec les
pilules de dernière génération
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