Michel VillazSaint-Nazaire-les-Eymes, 3 octobre 2016

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Desmédicamentsdangereuxpourlaformationducerveau

Neurosciences: que nous disent-elles sur la nature biologique des processus mentaux ?

dépakine,médicamentdangereuxpourlaformationducerveau

alzheimer:fragilitécérébraleassociéeàungainévolutif?

deuxsujetsannoncéspourunplongeondanslecerveau:

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unespéculationquiservirad’introductionàunprochaincourssurlamaladied’Alzheimeretautrestroublesneurodégénératifs

lesujetdujour,traitédemanièreplusapprofondiequeprévu:avecaperçusurlesprincipalesétapesdudéveloppementcérébral,etcertainesmalformationsassociées.

massacreàladépakine,

unéchecchoquantdenotresystèmedesanté

unealertesurlamalformationmédicale

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acidevalproïqueouvalproate

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http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/serendipite.php

L'acide valproïque, est initialement appelé acide n-dipropylacétique, sa découverte comme médicament résulte d'un hasard heureux et de la sagacité de ses découvreurs grenoblois*: c'était le solvant dans lequel ils solubilisaient certaines molécules supposées actives mais peu solubles dans l’eau !

*descollèguesentrelelaboratoireBerthieretlafacdemédecine

lepremierdes16.769articlespubliésàcejoursurlevalproate!

unedécouvertegrenobloise…

synthèse en 1882 part Burton (chimiste américain)

acide acétique

1967:misesurlemarchéenFrance(laboratoiresLabaz-rachetésparSanofi,unecréationdeElf)1973:misesurlemarchéenGrande-Bretagne1978:misesurlemarchéauxEtats-Unis

PierreAllain,Angers

unanticonvulsivantnonbarbiturique,d’abordprescritdansle

traitementdel’épilepsie,puisdansd’autresindications

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lelaboratoireBerthiercélèbrepoursatisaneetsonbaumedesChartreuxdeDurbon

unelonguetraditiondelapubchezlespharmaciens!

http://social-sante.gouv.fr/ministere/documentation-et-publications-officielles/rapports/sante/article/rapport-d-etude-exposition-a-l-acide-

valproique-et-ses-derives-au-cours-de-la

ALD:AffectiondeLongueDuréeGEU:grossesseextra-utérineFCS:faussecouchespontanée

2007-2014

valproate/dépakine,uneétudeaccablante

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la période la plus à risque tératogène de l’exposition

http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/

dépakineouvalproate

http://www.lfce.fr/

hYp://www.apesac.org

AssociaZond’AideauxParentsd'EnfantssouffrantduSyndromedel'AnZ-Convulsivant

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surlesitele20septembre

surlesitele7septembre

desrecommandations

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hYp://www.apesac.org

AssociaZond’AideauxParentsd'EnfantssouffrantduSyndromedel'AnZ-Convulsivant

retarddedéveloppement(langage,communicaZon,..)a^eintescogniZves,troublesducomportementdetypeauZsZque

anomaliesdutubeneural:spinabifidaouanencéphalie

MATERNALVALPROIC

ACIDANDCONGENITAL

NEURALTUBEDEFECTS

ElisabethRobertetal.

TheLancet1982

cequelerapportnemeditpas:pourquoitantd’interruptionsdegrossesses(28%en2007et37%en2014)?desinterruptionsdegrossessemédicalesouvolontaires?pourquoitantdemorts-nés?…profilplusprécisdesprescripteurs?quellesmalformationsincriminées?….

dysmorphiesfaciales

embryofœtopathies ou

embryopathies

http://www.orpha.net

Dernière mise à jour : Novembre 2015

risqueetrisquerelatif

craniosynostose

troublesdel'a^enZonavecousanshyperacZvité

malformaZondesmembres,a^eintedesextrémités(‘mineures’)

INUTEROEXPOSURETOVALPROATEANDNEURALTUBEDEFECTS

LindhoutD&SmithD

TheLancet,1986

prévalenceinconnue-uneincidenced’anomaliesdutubeneuralassociéeàlaprisedevalproatedurantlagrossesse

estiméeàde10à30foisl’incidenceobservéedanslapopulationgénérale

épidermecrêteneuraletubeneural

peaucristallinetcornéeongles,cheveuxémaildentaire

systèmenerveuxpériphériquemédullosurrénaledentine

systèmenerveuxcentral(cerveauetmoelleépinière)rétine

ectoderme {

{{{

crêteneurale tubeneural

épiderme

développement embryonnaire du cerveau à partir de l’ectodermeles 3 feuillets embryonnaires fondamentaux

Mésoderme

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de la plaque neurale au tube neural

développement embryonnaire du cerveau à partir de l’ectoderme

puis du tube neural aux ventricules, à la prolifération et différenciation neurale, à la migration cellulaire, à la lamination du cortex, à la mise en place des territoires…

les 3 feuillets embryonnaires fondamentaux

une étape importante : la fermeture du tube neural

versle28èmejourembryonnaire

tubeneuralmalferméantérieur:anencéphaliepostérieur:spinabifida

mouvementsmorphogénétiques

sousladépendancedenombreuxfacteursmoléculaires,

facteursdetranscription,gèneshoméotiques,

hormonesthyroïdiennes,neurotransmetteurs

(ycomprisGABA,avantmêmelaformationdessynapses)

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développement embryonnaire du cerveau

uneétapemalfranchieadesconséquencessurlasuiteduprogramme

destemposimposésparl’horlogebiochimiquedescyclescellulaires

chaqueétapeseréalisantparlacombinaisond’expressiondegènesetd’activitéspontanée

desfenêtresdetempspourchaqueétape

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anticonvulsivant:favoriserl’actionréputéeinhibitriceduneurotransmetteurGABA

Levalproateprolongel’effetduGABA(entreautres,entantqu'inhibiteurdelaGABAtransaminase,unedesenzymesdedégradationduGABA)

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autreactionidentifiéeplusrécemmentduvalproate:inhibiteurdeHDAC(histonedeacetylase)

etdoncinfluesurlareprogrammationépigénétiqueEpigenetic modifications in valproic acid-induced teratogenesis. Tung, Emily W.Y & Winn, Louise M. Toxicology & Applied Pharmacology. 2010

Précurseur ProduitdedégradationX

Enzyme1 Enzyme2

cible

unemoléculeXbiologiquementactivetravailleavecsespartenaires

leneurotransmetteurGABAsursonrécepteurR-GABA

R-GABA-A ionotrope il est sélectif Cl- les ions passent selon leur gradient de concentration

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note : un autre récepteur R-GABA-B métabotrope

immature adulteforte[Cl-]

ifaible[Cl-]

i

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GABA inhibiteur chez la mère, excitateur chez l’embryonlamiseenplaced’uncotransporteurencoursd’embryogenèsepermetd’expulserdesCl-etainsid’abaisserla[Cl-]iainsichezl’adulteleGABAauratendanceàfaireentrerdesCl-danslesneurones(etdedéplacerlepotentieldemembraneversdesvaleursplusnégatives,rendantlacellulemoinssusceptibledes’exciter)

excitationpossibleinhibition

ainsileneurotransmetteurGABAréputéinhibiteurestexcitateursurdesneuronesimmatures

connudequelques-unsdepuis1978

etparmoidepuis1991

troublesneuro-dévelopmentauxidentifiésdès1982L'APESACnéeen2011

noussommesen2016

ainsilevalproateadministréàunemèreenceintecontrarieencoursdeneurogenèse

l’équilibredesneurotransmetteursutileaubondéveloppementembryonnaire

Excitatory and inhibitory actions of GABA and glycine on embryonic chick spinal neurons in culture. Obata K, Oide M, Tanaka H. Brain Res. 1978 GABA: an excitatory transmitter in early postnatal life. Cherubini E1, Gaiarsa JL, Ben-Ari Y. Trends Neurosci. 1991 The K+/Cl- co-transporter KCC2 renders GABA hyperpolarizing during neuronal maturation. Rivera C, Voipio J, Payne JA, Ruusuvuori E, Lahtinen H, Lamsa K, Pirvola U, Saarma M, Kaila K. Nature. 1999

MATERNALVALPROIC

ACIDANDCONGENITAL

NEURALTUBEDEFECTS

ElisabethRobertetal.

TheLancet1982

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(APESAC:AssociaZondesParentsd'EnfantssouffrantduSyndromedel’AnZ-Convulsivant)

etonsaitquecesneurotransmetteurssontprésentset

utilespourorchestrerledéveloppementneuronal

avantmêmelaformationdessynapses-exemple:

développement embryonnaire du cerveau

uneétapemalfranchieadesconséquencessurlasuiteduprogramme

destemposimposésparl’horlogebiochimiquedescyclescellulaires

chaqueétapeseréalisantparlacombinaisond’expressiondegènesetd’activitéspontanée

desfenêtresdetempspourchaqueétape

échangesmère-fœtusvialeplacenta,untissufœto-maternel,pasunebarrièreétanche

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ouilesperturbateursendocriniensetautres

moléculesoumétauxlourds

sontsusceptiblesd’altérerledéveloppement

embryonnaireneurologique,

viaounonlaglandethyroïde.

BarbaraDemeneix

BiologisteDirectricedudépartement‘Régulations,DéveloppementetDiversitéMoléculaire’ProfesseurauMuséumnationald’histoirenaturelle(Paris)

ouilavigilances’impose.maisattentionàl’interprétationdeschiffresd’estimationdelaprévalencedetelleoutellemaladie,surtoutsilavigilanceetlescritèresdiagnostiquesontévoluéaufildesans.

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https://leblogdebenari.com

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alors?…

desconclusionsbiologiques

desconclusionsmédicales

desconclusionspourlapolitiquedesanté

reconnaîtrelespatientsetleursreprésentantscommeexpertsdeleurpathologie

contraindrelesthérapeutesàseformerenpermanence

entrouverlesmodalitéspositives

desautoritésrégulatricesindépendantes,capablesdesynthèseetdécision

avoiruneformationmédicaleadaptée

commentfairepourquedesdisciplinesdifférentessebonifientmutuellement?

exercernostalentsdecitoyensjoyeuxetactifssanshypochondrie