Déficit hypophysaire combiné multiple : aspects … · La sélection du ou des facteurs à...

Castinettia F., Reynaud R., Saveanu A., Quentien M.-H, Albarel F., Barlier A., Enjalbert A., Brue T.. Dficit hypophysaire combin multiple : aspects cliniques et gntiques. Encyclopdie Orphanet. Mars 2008www.orpha.net/data/patho/Pro/fr/DeficitHypophysaireCombineMultiple-FRfrPro8680v01.pdf

Dficit hypophysaire combin multiple : aspects cliniques et gntiques

RsumDfinitionDescription clinique/critres diagnostiquestiologie/aspects gntiquesDiagnosticDiagnostic diffrentielPrise en charge/traitementConseil gntiquePronosticQuestions non rsoluesRfrences

Auteurs : F. Castinettia,c,e, R. Reynaudb,c,e, A. Saveanuc,d,e, M.-H. Quentienc,e, F. Albarela,c,e, A. Barlierc,d,e, A. Enjalbertc,d,e, T. Bruea,c,e,*

*Correspondance : [email protected]

Editeur scientifique : Professeur Philippe Chanson Date de cration : Mars 2008

Rsum

Dfinition clinique. Les insuffisances anthypophysaires dorigine gntique sont caractrises par lassociation de dficits hormonaux de plusieurs des lignes anthypophysaires : somatotrope (GH), thyrotrope (TSH), lacto-trope (PRL), corticotrope (ACTH), gonadotrope (LH et FSH). Ces dficits sont lis des mutations de facteurs de transcription impliqus dans lontognse hypophysaire.Epidmiologie. En comparaison avec les causes classiques (secondaires un processus expansif intracrnien ou iatrognes aprs chirurgie ou radiothrapie crbrale), lincidence des hypopituitarismes congnitaux est faible. Elle est estime une pour 3000 ou 4000 naissances, mme si ces valeurs sont probablement surestimes car certains dficits sont transitoires.Clinique. La prsentation clinique varie en fonction des lignes hormonales concernes ainsi que de la prcocit et de lintensit de latteinte.En labsence de traitement, les principaux symptmes sont le retard de croissance aboutissant un nanisme (en cas de dficit en GH), un retard psychomoteur (en cas de dficit en TSH), des anomalies de la pubert (en cas de dficit en gonadotrophines).Diagnostic. Le diagnostic de dficit anthypophysaire est clinique et biologique. Le diagnostic de dficit somato-trope ou corticotrope ncessite lutilisation de tests dynamiques de stimulation. Les causes classiques doivent tou-jours tre limines par la ralisation systmatique dune IRM crbrale et hypothalamohypophysaire. Le diagnostic gntique repose sur le squenage direct des zones codantes des gnes des facteurs de transcription impliqus. La slection du ou des facteurs squencer est fonde sur les donnes clinicobiologiques et radiologiques.tiologie. Les hypopituitarismes congnitaux sont dus des mutations des gnes codant pour des facteurs de transcription impliqus dans les premires tapes du dveloppement hypophysaire et qui sont associes divers phnotypes. Les facteurs de transcription les plus frquemment impliqus sont PROP1 (dficits somatolactotro-

a Service dendocrinologie, diabte et maladies mtaboliques, hpital de la Timone, 13385 Marseille, cedex 5, FrancebService de pdiatrie multidisciplinaire, hpital de la Timone, 13385 Marseille cedex 5, Francec Laboratoire ICNE, UMR 6544, facult de mdecine du Nord, institut fdratif Jean-Roche, 13014 Marseille, FrancedLaboratoire de biologie molculaire, hpital de la Conception, 13005 Marseille, FranceeCentre de rfrence des maladies rares dorigine hypophysaire, hpital de la Timone, 13385 Marseille cedex 5, France

http://www.orpha.net/" \o "Orphanet Homepagehttp://www.masson.fr/masson/portal/bookmark?Global=2&Page2=1&MenuIdSelected=102&MenuItemSelected=0&MenuSupportSelected=0&Product2=180&ProductCode2=180


pe, thyrotrope et gonadotrope, parfois associ un dficit corticotrope ; hyper puis hypoplasie hypophysaire), POU1F1 (dficits somatolactotrope et thyrotrope, hypoplasie hypophysaire), HESX1 (dficits hypophysaires va-riables, dysplasie septo-optique) et un degr moindre LHX3 (dficits somatolactotrope, thyrotrope et gona-dotrope ; limitation de la rotation de la tte et du cou) et LHX4 (dficits hypophysaires variables, posthypophyse ectopique, malformations crbrales).Prise en charge. Elle consiste substituer chacun des dficits anthypophysaires observs et duquer le pa-tient sur la ncessit de ces traitements au long cours. La surveillance porte sur ladaptation de ces traitements et le dpistage de la survenue de nouveaux dficits.Conseil gntique/diagnostic antnatal. Le type de transmission varie en fonction du facteur de transcription impliqu et de la mutation (rcessif pour PROP1 et LHX3, dominant pour LHX4, rcessif ou dominant selon les mutations pour POU1F1 et HESX1). Le conseil gntique est donc ncessaire afin de dpister les nouveau-ns risque et de pouvoir adapter la surveillance.Pronostic. Le pronostic est bon, avec un devenir identique celui dun patient non dficitaire si le traitement subs-titutif est pris ds le diagnostic pos et adapt correctement, avec un suivi par un mdecin spcialis.

Mots cls : Dficits hypophysaires combins multiples ; Hypopituitarismes congnitaux ; Hypophyse ; Facteurs de transcription hypophysaires ; Hormone de croissance

Dfinition

Les dficits hypophysaires ou hypopituitarismes se dfinissent par une insuffisance de synthse ou de scrtion dune ou plusieurs hormones anthypophysaires. Ces dficits peuvent tre secondaires des causes tumorales (adnome hypophysaire compressif, craniopharyngiome. . .) ou iatrognes (postchirurgie ou postradiothrapie crbrale). En labsence de cause lsionnelle, des formes plus rares dorigine congnitale peuvent tre mises en vidence.Les dficits hypophysaires multiples se dfinissent par le dficit dau moins deux lignes hypophy-saires, sopposant aux dficits isols portant sur un seul axe hypophysaire (comme le dficit isol en hormone de croissance par mutation du gne GH1, dficit corticotrope isol par mutation de TPIT. . .). Les dficits hypophysaires multiples associent le plus souvent un dficit somatotrope un autre dficit anthypophysaire (le plus frquemment gonadotrope et thyrotrope), mais toutes les associations de dficits hypophysaires sont envisageables.Les dficits hypophysaires multiples congnitaux sont lis aux mutations de facteurs de transcription dont le rle est essentiel dans lontogense hypophysaire, dans le dveloppement et dans la crois-sance des lignes cellulaires anthypophysaires (PROP1, POU1F1, HESX1. . .). Leur incidence est faible et variable selon le facteur de transcription impliqu : ainsi, les mutations du facteur de trans-cription hypophysaire PROP1 constituent actuellement la premire cause humaine identifie de dficit hypophysaire multiple congnital [7,8,45] ; en revanche, mme avec un phnotype compatible (dficits somatolactotrope et thyrotrope, sans anomalie IRM), les mutations de POU1F1 sont rares au sein des patients atteints de dficits hypophysaires congnitaux combins surtout en labsence dant-cdents familiaux (13 % des cas sporadiques, 1030% des cas familiaux selon les tudes) [9,25]. Cependant, la diffrence dincidence des mutations entre facteurs de transcription semble galement lie lorigine des patients : une tude japonaise et une tude australienne ont ainsi trouv un taux trs faible de mutations de PROP1 dans la population de leur pays o les mutations de POU1F1 sont moins rares [17,35]. Les mutations dHESX1 restent exceptionnelles, malgr leur recherche dans de larges tudes et sont classiquement rapportes dans des cas familiaux de dysplasie septo-optique [13,15,25]. Les mutations des autres facteurs de transcription hypophysaire (LHX3, LHX4. . .) font essentiellement lobjet de publications de cas isols, souvent dans un contexte familial. La prvalence des dficits hypophysaires congnitaux est estime une pour 3000 ou 4000 naissances ; cependant, ce chiffre est probablement surestim car il tient compte de dficits en GH parfois transitoires. De plus, la prvalence varie fortement en fonction des critres diagnostiques utiliss.

Outre les dficits anthypophysaires, la mutation de ces facteurs de transcription sassocie parfois des anomalies crbrales ou hypophysaires : hypoplasie hypophysaire, posthypophyse ectopique, dysplasie septo-optique, malformation de Chiari, atrophie du corps calleux. . . lments qui devront tre pris en compte lors de la dmarche diagnostique et thrapeutique.

http://www.orpha.net/" \o "Orphanet Homepage


Description clinique/critres diagnostiques

Le diagnostic est suspect devant lapparition progressive de dficits hypophysaires, survenant peu aprs la naissance ou de faon retarde, aprs avoir limin lensemble des causes, en particulier tumorales, pouvant tre lorigine dun hypopituitarisme. Les critres diagnostiques, qui vont orienter vers la recherche de la mutation dun facteur de transcription spcifique, sont cliniques, hormonaux et morphologiques: type de dficits prsents, ge dapparition des dficits, malformations ventuellement associes. . .[30]. On distingue ainsi diffrents tableaux cliniques vocateurs danomalies de plusieurs facteurs de transcription.

Description clinique en fonction du dficit hormonal suspect

Dficit somatotrope (dficit en GH)

La prsentation clinique varie en fonction de lge au diagnostic :en priode nonatale, le dficit somatotrope peut tre suspect devant des hypoglycmies r-

cidivantes avec sueurs et un ictre nonatal persistant ;

chez lenfant, le dficit somatotrope va se traduire par une cassure de la courbe de croissance partir de lge de quatre ans (ge partir duquel la scrtion dhormone de croissance influe sur la croissance) avec un retentissement statural prcdant un ventuel retentissement pond-ral. En cas de dficit svre, on observe classiquement un front bomb, un facis poupin avec ensellure nasale large. Des signes fonctionnels associant asthnie et sensations dhypoglycmie pourront galement tre retrouvs ;

chez ladulte, les signes sont aspcifiques avec asthnie, baisse de lactivit physique, fai-blesse musculaire et pisodes dhypoglycmie.

Les signes de dficit en hormone de croissance sont peu spcifiques, lexception de la cassure staturale survenant chez lenfant. Chez ladulte, le diagnostic de dficit somatotrope sera donc le plus souvent effectu lors dun dpistage de dficit hypophysaire multiple, voqu devant dautres dficits symptomatiques (dficit corticotrope ou thyrotrope, par exemple).

Dficit corticotrope (dficit en ACTH)

La prsentation clinique varie en fonction de lge au diagnostic :en priode nonatale, cest devant des hypoglycmies svres, rptes avec retentissement

fonctionnel majeur et un traitement symptomatique peu efficace, que devra tre voqu le dia-gnostic de dficit corticotrope. Un ictre nonatal prolong peut galement tre prsent. Le ta-bleau peut galement associer une hypotension artrielle svre avec syndrome de perte de sel ;

chez lenfant, le tableau clinique associe une asthnie avec hypotension artrielle, des hypogly-cmies et, en cas de dcompensation aigu, des douleurs abdominales avec dshydratation et tachycardie. La pleur retrouve lors de lexamen contraste avec la classique mlanodermie de linsuffisant surrnalien priphrique. Un retentissement statural peut galement tre observe ;

chez ladulte, le tableau est domin par lasthnie, lhypotension artrielle, la pleur et lamai-grissement.

Le diagnostic de dficit corticotrope doit tre recherch ds la moindre suspicion clinique, car il peut tre lorigine dune insuffisance surrnalienne aigu, retentissement svre, voire fatal. Les signes vocateurs dinsuffisance surrnalienne aigu associent une asthnie majeure, une hypoten-sion artrielle, des douleurs abdominales inconstantes, des signes de dshydratation avec nauses et vomissements, une tachycardie. La prise en charge est une urgence thrapeutique (cf. traitement et prise en charge).



Dficit thyrotrope (dficit en TSH)

Il a un retentissement variable en fonction de lge :en priode nonatale, le tableau classique est identique celui de lhypothyrodie congnitale :

petite taille, dme gnralis, ictre nonatal prolong, altration des capacits mentales. Il est ncessaire de rappeler que le dficit thyrotrope nest pas diagnostiqu par le test de dpistage nonatal de lhypothyrodie (car la TSH nest pas augmente contrairement lhypothyrodie priphrique) ;

chez lenfant, le dficit thyrotrope se traduit par une asthnie, une constipation avec une prise de poids et une cassure de la courbe staturale. Lge osseux est trs retard car les hormones thyrodiennes sont ncessaires la maturation osseuse ;

chez ladulte, le dficit thyrotrope se traduit par une asthnie, une constipation avec une prise de poids, parfois des troubles cognitifs voire une pseudodmence (en cas dhypothyrodie prolon-ge chez un sujet dge avanc).

Dficit gonadotrope (dficit en LH/FSH)

Il a un retentissement chez lenfant essentiellement en priode pubertaire et chez ladulte.chez lenfant, le dficit gonadotrope va tre lorigine dun retard pubertaire (avec amnorrhe

chez la fille et absence de dveloppement des caractres sexuels secondaires dans les deux sexes). Comme les hormones sexuelles amplifient la frquence et lamplitude des pics dhor-mone de croissance, un dficit fonctionnel en hormone de croissance va galement tre associ, le tout aboutissant un retard de croissance staturale, puis pondrale, avec absence de dvelop-pement des caractres sexuels secondaires. On peut aussi tre alert ds la naissance ou dans lenfance par la prsence dun micropnis ou de cryptorchidie ;

chez ladulte, le dficit gonadotrope va se traduire par une diminution de la libido, avec une asthnie et une diminution de la masse musculaire associes une dysrection chez lhomme et une amnorrhe chez la femme. Ce tableau sassocie une infertilit dorigine centrale.

Dficit lactotrope (dficit en prolactine)

Il na aucun retentissement clinique chez lhomme. Chez la femme, il se traduit par labsence de mon-te de lait aprs la grossesse. Les autres effets de la prolactine sont encore mal connus et ne permet-tent pas de dfinir dautres impacts cliniques de cette carence.

Dficits multiples

Plusieurs dficits peuvent tre associs, pouvant aboutir un tableau de panhypopituitarisme. Toutes les associations de dficits sont envisageables. Les patients prsentent une asthnie marque, une pleur, une peau fine et atrophique, avec des cheveux fins et peu de sourcils.

Exemples de tableau clinique en cas de mutation de certains facteurs de transcription hypophysaire

POU1F1

Association classique : dficits somatolactotrope et thyrotrope. Le phnotype du patient porteur dune mutation de POU1F1 est variable, principalement en terme dge dapparition du dficit thyrotrope. Lge au diagnostic schelonne en effet de la naissance lge de 25 ans, mais il est le plus souvent prcoce, avant lge de deux ans. Le dficit somatolactotrope est classiquement complet ; le dficit thy-rotrope peut tre complet ds la naissance ou saggraver progressivement avec lge [9,11,22,24,37]. Un seul cas a t dcrit avec absence de dficit thyrotrope lge de 20 ans [37]. Les fonctions go-nadotrope et corticotrope sont prserves. Lhypophyse est classiquement normale ou hypoplasique, sans anomalies de la posthypophyse ni section de tige.

PROP1

Association classique : dficits somatolactotrope, thyrotrope, gonadotrope et parfois corticotrope re-



tard. Le phnotype du patient porteur danomalies de PROP1 est variable, aussi bien en termes de type de dficit que dge dapparition des dficits. Aucune corrlation gnotype/phnotype na pu tre tablie y compris entre patients porteurs de la mme mutation au sein de la mme famille [28]. On ob-serve classiquement un dficit somatolactotrope prcoce (vers lge de huit ans), un dficit thyrotrope (vers lge de neuf ans) puis un dficit gonadotrope. Ce dficit gonadotrope est dexpression variable en fonction des individus porteurs de la mutation et nest pas retrouv chez la souris [39]. Quelques cas de dficit corticotrope ont galement t dcrits, parfois de survenue trs retarde (jusqu lge de 40 ans) sans que le mcanisme physiopathologique sous-jacent ait pu tre mis en vidence [38]. Enfin, si ce schma strotyp dapparition des dficits est le plus souvent observ, il faut galement souligner la prsentation phnotypique inhabituelle dcrite chez trois frres dont le diagnostic initial tait celui dhypogonadisme hypogonadotrope isol. Malgr la taille normale atteinte sans traitement, il existait lge adulte un dficit thyrotrope et somatotrope. Ce phnotype tait associ la pre-mire mutation de PROP1 dcrite dans le domaine de transactivation (mutation W194X) [27]. Cette prsentation clinique doit conduire raliser une recherche de mutation de PROP1 chez tout patient prsentant un hypogonadisme hypogonadotrope isol sans anosmie. Lhypophyse peut tre hyperpla-sique, normale ou hypoplasique [41] : lquipe de Camper a rcemment dmontr chez la souris que cette modification daspect hypophysaire pourrait tre due des anomalies de migration de cellules prognitrices anthypophysaires, bloques dans le lobe intermdiaire (hyperplasie initiale), avec d-gnrescence tardive (hypoplasie) [42,43].

HESX1

Association classique: dficit somatotrope, dysplasie septo-optique, posthypophyse ectopique. Le ta-bleau phnotypique peut comporter une dysplasie septo-optique, avec parfois une posthypophyse ectopique [4,6,32,36]. Une tude rcente a cependant dcrit une mutation de HESX1 avec aplasie hypophysaire et une posthypophyse non ectopique [31]. Les dficits hypophysaires sont variables lis une pntrance incomplte, tags du dficit isol en GH au panhypopituitarisme avec diabte insi-pide. Il faut toutefois prciser que des mutations de HESX1 ne sont trouves que dans moins de 5% des cas de dysplasie septo-optique [18].

tiologie/aspects gntiques

Mutations de POU1F1

POU1F1 est un facteur de transcription hypophysaire appartenant la famille des facteurs de trans-cription homodomaine POU. Il a t identifi pour la premire fois en 1988 par les groupes de Karin et Rosenfeld [12]. Chez la souris, Pit-1 (orthologue murin de POU1F1) est exprim partir de e14,5 (jour 14,5 de la vie embryonnaire de la souris), avec une expression persistant lge adulte au niveau du tissu hypophysaire. Pit-1 est ncessaire au dveloppement des lignes somatotrope, lactotrope et thyrotrope de lanthypophyse : ce point a t dmontr dans les modles murin Snell et Jackson, porteurs respectivement dune mutation W261C ou dun remaniement du gne de Pit-1 et prsentant un phnotype dficitaire somatotrope, lactotrope et thyrotrope [3]. Des lments de liaison de Pit-1 sont prsents sur les squences des promoteurs des gnes codant pour la GH, la prolactine, la -TSH, les rcepteurs de la GHRH et de la -TSH et sur son propre promoteur (autorgulation) [5]. Une tude rcente a galement retrouv un effet antiapoptotique de Pit-1 favorisant la croissance des cellules anthypophysaires [23].

Le gne POU1F1 codant pour une protine de 291 acides amins a t clon chez lhomme en 1996 [26]. Il est localis sur le bras court du chromosome 3 et comporte six exons et cinq introns. La premire mutation humaine de POU1F1 a t dcrite en 1992 chez un enfant prsentant un dficit triple somatolactotrope et thyrotrope et porteur dune mutation non-sens [34]. Mme si la majorit des mutations dcrites de POU1F1 sont de transmission rcessive (en particulier la mutation R271W, situe au niveau du codon 271 considr comme une zone de forte mutabilit chez lhomme [24]), quelques mutations htrozygotes, donc transmission autosomique dominante, ont t dcrites. ce jour, 27 mutations de POU1F1 ont t dcrites, 22 de transmission rcessive et cinq de transmis-



sion autosomique dominante.

Mutations de PROP1

PROP1 est un facteur de transcription homodomaine de type paired [33]. Chez la souris, PROP1, qui est exprim prcocement du dixime au quinzime jour embryonnaire, est ncessaire au dve-loppement des lignes somatolactrotropes, thyrotrope et gonadotrope [33]. Lexpression de PROP1 prcde ainsi celle de Pit-1 [1]. Il semble que PROP1 soit ncessaire lexpression de Pit-1 [21]. Le caractre transitoire de lexpression de PROP1 est galement important, puisque le maintien de son expression chez des souris conduit un retard de maturation gonadotrope et semble favoriser la ge-nse de tumeurs hypophysaires. La premire mutation de PROP1 chez la souris (souris Ames) a t mise en vidence par Sornson en 1996 (mutation S83P): elle est lorigine dun dficit somatolacto-trope, thyrotrope et gonadotrope de degr variable [10,33].

Le gne PROP1 codant pour une protine de 226 acides amins a t identifi chez lhomme pour la premire fois en 1998 [8,33,45]. Il est localis sur le chromosome 3 et comporte trois exons. La protine comporte trois hlices alpha, un domaine de transactivation en C-terminal et un homodo-maine central permettant linteraction dun homodimre PROP1 sur ses squences ADN cible [8]. Ces squences cibles ne sont toujours pas connues, mais on utilise pour les tudes fonctionnelles une s-quence consensus palindromique baptise Prdq9, commune aux facteurs de transcription homodo-maine de type paired (squence 5-AC TAAT TGA ATTA GC-3). PROP1 est ncessaire lexpression des lignes somatolactotrope et thyrotrope [33]. Une tude rcente a retrouv limplication dune inte-raction entre PROP1 et la -catnine au niveau du promoteur proximal de POU1F1 dans lexpression de ces trois lignes [21], mais ces mcanismes restent prciser chez lhomme.

La premire mutation humaine de PROP1 a t identifie en 1998 [8]. Depuis, 24 mutations ont t dcrites, de transmission autosomique rcessive. Toutes ces mutations concernent lhomodomaine, lexception dune dcrite dans notre laboratoire, qui concerne le domaine de transactivation [27].

Mutations de HESX1

HESX1 est galement un facteur de transcription hypophysaire homodomaine de type paired ; il est exprim au niveau de la poche de Rathke chez la souris entre le neuvime et le treizime jour embryonnaire [6,36]. Son inhibition est ncessaire lexpression du facteur de transcription PROP1 [21]. Les souris invalides pour HESX1 prsentent un phnotype proche de celui dune dysplasie septo-optique associant hypoplasie des nerfs optiques, hypoplasie hypophysaire et anomalies de la ligne mdiane (absence de corps calleux ou de septum pellucidum, posthypophyse ectopique). Chez lhomme, le gne HESX1 codant pour une protine de 185 acides amins a t identifi en 1998 [6]. ce jour, 12 mutations de HESX1 ont t rapportes, six de transmission autosomique dominante et six de transmission autosomique rcessive.

Mutations dautres facteurs de transcription hypophysaire

LHX3 est un facteur de transcription exprim partir du neuvime jour embryonnaire chez la souris dans la poche de Rathke [19]. Les mutations de LHX3 entranent un hypopituitarisme antrieur par-gnant la ligne corticotrope, transmission autosomique rcessive. Cliniquement, les patients atteints prsentent dans la majorit des cas une limitation de la rotation du cou. Lhypophyse est hypoplasique, hyperplasique ou pseudoglobuleuse avec un aspect vocateur de microadnome. ce jour, quatre mutations de LHX3 ont t dcrites [2,20].

LHX4 est un facteur de transcription domaine LIM, dont lexpression apparat chez la souris au neuvime jour embryonnaire au niveau de la poche de Rathke, pour steindre au quinzime jour [19]. Une seule mutation intronique a t dcrite dans une famille dont trois membres prsentaient un d-ficit somatotrope, thyrotrope et corticotrope avec des anomalies extrahypophysaires (interruption de tige, anomalies des amygdales crbelleuses et de la selle turcique) et une hypophyse hypoplasique [16,46]. La transmission est dominante probablement par mcanisme dhaploinsuffisance.

PITX2 est un facteur de transcription homodomaine bicode exprim depuis lembryogense jusqu lge adulte. Les mutations, de transmission autosomique dominante, concernent classique-



ment lhomodomaine et sont associes un phnotype de dficit hypophysaire variable (dficits com-bins en GH et TSH, GH et ACTH) avec prsence dun syndrome de Rieger : anomalies de la chambre antrieure de lil, hypoplasie dentaire, retard mental. . . [40].

Des anomalies du gne de SOX3, facteur de transcription impliqu dans la diffrenciation sexuelle, ont t mises en vidence chez des garons prsentant un dficit hypophysaire isol (dficit soma-totrope) ou multiple avec retard psychomoteur. Il sagit de mutations, dltions ou duplications, de transmission lie lX. Lhypophyse tait hypoplasique avec une posthypophyse ectopique et des anomalies du corps calleux [14,44].

Diagnostic

Critres diagnostiques

Aprs la suspicion clinique de dficits hypophysaires (cf. Diagnostic), le diagnostic est confirm sur le plan biologique par des dosages hormonaux statiques et des tests dynamiques (cf. C-diagnostic biologique). Le diagnostic de dficit dorigine gntique ne peut tre affirm quaprs avoir limin une cause organique : lIRM hypothalamohypophysaire est donc indispensable pour liminer un processus expansif intracrnien (adnome hypophysaire, mningiome, craniopharyngiome. . .), un processus infiltratif (sarcodose, histiocytose, hmochromatose. . .) ou auto-immun (hypophysite). De la mme faon, des antcdents de chirurgie intracrnienne ou de radiothrapie crbrale font voquer en pre-mier lieu une cause iatrogne.Les arguments suivants doivent faire voquer une cause gntique :

limination dautres tiologies ;

diagnostic chez le nouveau-n ou dans la petite enfance ;

caractre familial des dficits hypophysaires multiples ;

augmentation du nombre de dficits avec lge, avec tableau strotyp dapparition des dfi-cits (cf. Prsentation clinique) pour certaines mutations de POU1F1, PROP1 et HESX1;

prsence de malformations crbrales associes : par exemple, dysplasie septo-optique et mu-tations de HESX1, limitation de rotation de la tte et mutations de LHX3, malformation de Chiari et mutations de LHX4.

Cependant, des dficits hypophysaires congnitaux sporadiques lge adulte peuvent tre dcou-verts chez des patients ne prsentant pas de malformation crbrale associe. Cest donc un faisceau darguments (cliniques, biologiques et radiologiques) qui va orienter le clinicien vers la recherche dune cause gntique lorigine des dficits hypophysaires multiples. En rsum, tout dficit hypophysaire multiple sans cause organique vidente doit faire rechercher une tiologie gntique.

Corrlation cliniquegnotype

Elle est dfinie par le profil de dficits hypophysaires et par lexistence de malformations crbrales associes :

classiquement, labsence de malformations crbrales (posthypophyse en place, tige pituitaire normale) oriente vers une mutation de PROP1 ou POU1F1. Il nest donc pas ncessaire de re-chercher des anomalies de ces gnes en cas de syndrome dinterruption de la tige pituitaire. Un dficit gonadotrope est souvent prsent en cas de mutation de PROP1, jamais en cas de muta-tion de POU1F1;

lexistence de malformations crbrales oriente vers une mutation de HESX1 (dysplasie septo-optique), LHX4 (malformation de Chiari) ou LHX3 (anomalie de rotation de la tte et du cou). Cependant, dans ces deux derniers cas, le nombre de mutations rapportes est insuffisant pour dfinir un profil type de patients dpister. Pour ces trois facteurs de transcription, les dficits hypophysaires sont variables et ne permettent pas de guider le choix dcisionnel.



Ces critres phnotypiques ne sont cependant quun rsum des tableaux cliniques possibles et, en pratique, le choix des facteurs de transcription squencer est souvent plus difficile. linverse, au sein des mutations de chaque facteur de transcription hypophysaire, il ne semble pas exister de corrlation entre le type de mutation et le tableau clinique prsent.

Le Tableau 1 prsente un rcapitulatif des donnes cliniques en fonction des facteurs de transcrip-tion hypophysaires impliqus.

Diagnostic biologique

Dficit somatotrope

Le diagnostic est suspect devant un dosage bas dIGF1 corrl au sexe et lge. Le diagnostic de confirmation ncessite la mise en vidence dune absence de stimulation de laxe somatotrope (dter-mine par la valeur absolue du pic de GH sous stimulation) lors de tests dynamiques : hypoglycmie insulinique, test lornithine ou larginine, test la GHRH. . . Classiquement, le diagnostic de dficit en GH ncessite lutilisation dun test coupl chez lenfant: test glucagon-propanolol, arginine-insu-line. . . Malgr la reproductibilit imparfaite de ces tests et le caractre arbitraire des seuils, le dficit en GH est dit complet si le pic est infrieur 15 mUI/l (5ng/ml avec les facteurs de conversion actuels) et partiel si le pic est entre 15 et 30 mUI/l (5 10ng/ml). Le diagnostic est infirm si le pic est suprieur 30 mUI/l (10 ng/ml).

Dficit corticotrope

Le bilan biologique est vocateur en prsence dune hyponatrmie (hyponatrmie de dilution natriu-rse conserve). La kalimie est en gnral normale (pas de retentissement de la carence en ACTH sur la scrtion daldostrone). Le diagnostic est affirm par un test dynamique de stimulation de laxe corticotrope : en absence de stimulation de laxe corticotrope par lhypoglycmie insulinique (cortisol infrieur 500 nmol/l en cas dhypoglycmie infrieure 0,3 g/l), le diagnostic de dficit corticotrope est affirm. Les dosages biologiques de base pourront galement retrouver un dosage de cortisol libre urinaire effondr et des taux dACTH et cortisol bas huit heures du matin : le diagnostic de dficit cor-ticotrope est trs probable en cas de taux de cortisol plasmatique infrieur 300 nmol/l huit heures du matin.

Dficit thyrotrope

Le diagnostic est affirm devant un taux de TSH normal ou bas, inadapt par rapport des taux de T4 et T3 libres bas. Aucun test de stimulation nest ncessaire.



Dficit gonadotrope

Le diagnostic est affirm devant un dosage de gonadotrophines (LH et FSH) normales ou basses, en tout cas inadaptes par rapport un taux de testostrone ou estradiol bas. Chez lenfant avec un re-tard pubertaire, un test de stimulation par LHRH confirme le diagnostic en labsence de stimulation des gonadotrophines. Cependant, il nest pas possible avant lge de 16 18 ans de diffrencier le dficit gonadotrope du retard pubertaire simple (la diffrence entre les deux diagnostics tant faite en prati-que de faon rtrospective devant un dclenchement retard de la pubert dans le deuxime cas).

Dficit lactotrope

Le diagnostic est affirm par une valeur basse de la prolactine plasmatique et ventuellement par lab-sence de rponse aprs test de stimulation (mtoclopramide par exemple).

Diagnostic gntique

Le diagnostic de certitude est fait aprs squenage direct des zones codantes des gnes des facteurs de transcription hypophysaire. Ltape de slection des facteurs de transcription potentiellement im-pliqus est essentielle et doit tre faite partir des donnes cliniques, biologiques et morphologiques. Notre quipe a ainsi rcemment propos un algorithme daide dcisionnelle pour le choix des facteurs de transcription valuer en fonction du tableau clinique prsent par le patient [29]. Une reprsen-tation modifie de cet algorithme est fournie en Fig. 1. Cette stratgie de diagnostic gntique est videmment appele voluer en fonction des avances prvisibles au fur et mesure de lvolution des connaissances.

Il faut insister sur le fait que la ralisation dun diagnostic gntique peut apporter un bnfice direct au sujet concern : il permet notamment danticiper le devenir pubertaire (pas de pubert spontane en cas de mutation de PROP1 mais pubert normale en cas danomalie de POU1F1), de prvoir et surveiller le risque dapparition ultrieure, parfois trs retarde, de dficits associs (en particulier corticotrope en cas danomalie de PROP1) ; il aide lidentification dun syndrome de masse en cas dhyperplasie hypophysaire et rend possible le conseil gntique.



10

Diagnostic diffrentiel

Le clinicien devra, avant dvoquer une cause congnitale, liminer toutes les causes secondaires dhypopituitarisme, en particulier lexistence dune tumeur de la rgion hypothalamohypophysaire com-pressive (craniopharyngiome. . .) ou crbrale. Une IRM crbrale et hypophysaire devra donc tre systmatiquement ralise pour liminer ces diagnostics diffrentiels ; lIRM permettra galement de prciser les caractristiques hypophysaires (hypoplasie, hyperplasie. . .) et lexistence danomalies de la ligne mdiane (posthypophyse ectopique, interruption de tige, anomalies du corps calleux. . .) qui orienteront vers la recherche de mutations dun facteur de transcription spcifique.

La distinction entre retard pubertaire simple et dficit gonadotrope est difficile devant un retard pu-bertaire avec des taux bas de gonadotrophines et dhormones sexuelles. Le diagnostic peut tre orien-t par la prsence dautres dficits hypophysaires (en faveur dun dficit hypophysaire) ou de pubert retarde chez les ascendants directs (en faveur dun retard pubertaire simple). Le diagnostic sera le plus souvent confirm de faon rtrospective aprs 18 ans ou plus tt aprs induction par de faibles doses dandrognes chez le garon : en cas de dmarrage pubertaire il sagira dun retard pubertaire simple ; en labsence de dmarrage spontan, il sagira dun dficit gonadotrope traiter.

Un dficit fonctionnel en GH peut tre observ en cas de dficit thyrotrope ou de dficit gonado-trope. Ces axes doivent tre substitus avant de conclure de faon formelle au diagnostic de dficit en GH. Ainsi, en cas de retard pubertaire simple, les tests de stimulation de la GH devront tre rpts aprs un court traitement par faibles doses destradiol ou de testostrone pour affirmer de faon dfi-nitive le dficit somatotrope.

Prise en charge/traitement

Il nexiste aucun traitement tiologique des dficits hypophysaires multiples congnitaux. Le traitement princeps est fond sur lhormonothrapie substitutive adapte en fonction des dficits prsents par le patient. Au vu des diffrents tableaux existants et surtout de lvolution chronologique des dficits, une surveillance de lensemble des lignes hypophysaires la recherche dun dficit de survenue tardive devra tre effectue intervalles rguliers et de faon prolonge.

Dficit somatotrope

Chez lenfant

Lobjectif est lobtention dune taille finale proche de la taille cible attendue. Le traitement doit tre d-but le plus prcocement possible. Il ncessite un traitement par GH humaine biosynthtique doses moyennes de 0,025 0,035 mg/kg par semaine, en injections sous-cutanes. Le traitement peut tre arrt quand lge osseux dpasse 15 18 ans, selon la taille finale atteinte.

Chez ladulte

Lobjectif est lamlioration de la qualit de vie et la normalisation de la composition corporelle. Le traitement est effectu selon les mmes modalits, mais des doses beaucoup plus faibles que chez lenfant et peut tre poursuivi de faon prolonge. Les modalits de la thrapeutique pendant la p-riode de transition de ladolescence lge adulte ne sont pas actuellement bien codifies. La mise en route du traitement peut ncessiter une adaptation des doses de L-thyroxine et dhydrocortisone. Ladministration destrognes par voie orale ncessite souvent laugmentation des doses de GH.

Dficit corticotrope

Le traitement ncessite une prise dhydrocortisone vie. La posologie moyenne est de 15 25 mg/j. En thorie, un traitement complmentaire par fludrocortisone nest pas ncessaire.

Lessentiel est lducation du patient : le traitement ne doit jamais tre arrt et un rgime normo-sod doit tre systmatiquement suivi (contre-indication un rgime sans sel). Les doses dhydrocor-tisone doivent tre doubles en cas de stress majeur ou dinfections. En cas dimpossibilit de prendre ses comprims (vomissements. . .), le patient doit consulter en urgence pour que lhydrocortisone lui



11

soit injecte et viter ainsi une insuffisance surrnalienne aigu. Le patient doit tre porteur dune carte spcifiant quil est insuffisant surrnalien, ainsi que le nom de son mdecin rfrent.

Dficit thyrotrope

Le traitement ncessite une substitution par L-thyroxine vie, initie en fonction du poids. Le traitement est primordial en priode nonatale pour viter un dficit intellectuel svre. Dans lenfance, la substi-tution en hormones thyrodiennes vitera la survenue dune petite taille avec retard osseux svre.

Dficit gonadotrope

Dans lenfance et en priode pubertaire

Le micropnis ou la cryptorchidie peuvent tre traits efficacement par testostrone ou hCG. Le traite-ment fait ensuite appel aux hormones sexuelles priphriques (testostrone ou compos estroproges-tatif) pour permettre lapparition des caractres sexuels secondaires. La dcision de traiter doit prendre en compte le vcu de la petite taille et du retard pubertaire par le patient, ainsi que le pronostic de taille finale (risque de soudure prmature des cartilages de conjugaison en cas de dficit somatotrope associ non trait).

Chez ladulte

Le traitement a pour but de permettre une vie sexuelle satisfaisante et dviter le retentissement os-seux des carences en strodes sexuels (visible galement chez lhomme par absence daromatisation de la testostrone). Il fait appel aux hormones sexuelles priphriques. En cas de projet parental, un traitement par gonadotrophines devra tre propos (en remplacement du traitement par hormones priphriques qui bloqueront laxe gonadotrope, donc la spermatogense ou lovulation) : par exem-ple, par injections dHCG (ou LH) et FSH recombinante, dans le cadre dune prise en charge par une quipe spcialise. Il faudra souvent plusieurs annes sous ce traitement combin pour obtenir une spermatogense satisfaisante.

Surveillance

Elle porte sur deux aspects.

Surveillance de lapparition de nouveaux dficits.

Un bilan annuel doit tre ralis la recherche de la survenue dun ou plusieurs nouveaux dficits hypophysaires comprenant selon les dficits dj prsents : IGF1, TSH, T4, T3, Prolactine, LH, FSH, estradiol ou testostrone, cortisol libre urinaire des 24 heures et ACTH cortisol plasmatiques huit heures du matin. La surveillance doit tre prolonge (bien que non codifie). Des patients porteurs de mutations de PROP1 ont ainsi prsent des dficits corticotropes retards lge de 40 ans avec un diagnostic de dficit des autres lignes hypophysaires dans lenfance.

Surveillance de ladaptation correcte du traitement

Axe somatotrope : la surveillance est clinique la recherche de signes de surdosage (gonflement ou paresthsies des extrmits, sueurs. . .) ou de sous-dosage (persistance des signes vocateurs de dficit somatotrope) ; lobjectif biologique est lobtention dun taux dIGF1 dans les normes. Ce taux doit tre contrl rgulirement linstauration du traitement, puis la surveillance peut tre espace.

Axe corticotrope : la surveillance est uniquement clinique la recherche de signes de surdosage (prise de poids, vergetures, hirsutisme, hypertension artrielle) ou de sous-dosage (signes vocateurs dinsuffisance surrnalienne). Aucun dosage biologique nest ncessaire.

Axe thyrotrope : la surveillance est clinique la recherche de signes de surdosage (signes dhy-perthyrodie avec tachycardie, sueurs, diarrhe, tremblements des extrmits. . .) ou de sous-dosage (prise de poids, constipation, troubles de la mmoire. . .) ; la surveillance biologique est base sur une normalisation des taux de T3 et T4, le taux de TSH tant non interprtable.

Axe gonadotrope :la surveillance est essentiellement clinique par la survenue dhmorragies de



12

privation (avec un traitement substitutif estroprogestatif) ou drections avec rapports sexuels satisfai-sants. Les dosages de testostrone ou destradiol en fin de dose de traitement substitutif ont un intrt limit.

Conseil gntique

Lenqute gntique doit tre faite dans lensemble de la fratrie dans un but de dpistage puis de trai-tement en cas de maladie transmission rcessive. Le conseil gntique peut tre effectu lorsque le diagnostic gntique est confirm. En cas de transmission autosomique dominante, le dpistage devra galement tre fait chez les ascendants du cas index, en particulier pour les dficits hypophysaires pntrance variable.

Seules les mutations des facteurs de transcription PROP1, LHX3 et LHX4 ont ce jour un mode de transmission unique : rcessif pour PROP1 et LHX3, dominant avec un mcanisme dhaplo-insuffi-sance pour LHX4. Dans ce cas, lenqute gntique est plus facile pour dterminer les sujets risque. Il faut cependant garder lesprit que les familles porteuses de ces mutations sont souvent issues de mariage consanguin. Les mutations de POU1F1 et HESX1 peuvent tre transmises selon un mode autosomique dominant ou rcessif. Les principaux modes de transmission en fonction des facteurs de transcription impliqus sont fournis dans le Tableau 1.

Pronostic

Le pronostic est bon et la qualit de vie est sensiblement identique celle dun sujet non dficitaire si le traitement substitutif est instaur ds le diagnostic pos et adapt correctement. En cas de dficits survenant pendant lenfance ou de retard pubertaire, le pronostic de taille finale est bon, gnralement lgrement infrieur la taille cible prvue. Le pronostic de fertilit est variable mais, en gnral, une grossesse est possible aprs stimulation par les gonadotrophines. Il faut insister sur lducation du patient et sur la ncessit pour celui-ci dtre suivi par un mdecin spcialis qui assurera une sur-veillance adapte.

Questions non rsolues

dterminer limplication des facteurs de transcription hypophysaire dans les tumeurs hypophy-saires dveloppes chez lenfant et ladulte et, plus gnralement, dterminer le rle de ces facteurs de transcription hypophysaires chez ladulte, la plupart continuant tre exprims aprs la naissance ;

dterminer les mcanismes physiopathologiques lorigine des diffrences de tableau phno-typique chez lhomme et la souris en cas de mutation de PROP1 (dficits gonadotrope et corti-cotrope) ;

rechercher dautres facteurs gntiques ou environnementaux lorigine des dysplasies septo-optiques (les mutations de HESX1 ne sont retrouves que dans 5 % des cas) ;

dune faon globale, amliorer la comprhension des mcanismes dadressage nuclaire et la physiologie des facteurs de transcription hypophysaire ;

les facteurs de transcription hypophysaire dcrits ne reprsentent quune faible partie des cau-ses dhypopituitarismes congnitaux. Dautres facteurs ou voies de synthse inconnus ce jour, doivent donc tre impliqus dans ces dficits hypophysaires.



13

Rfrences

[1] Andersen B, Pearse 2nd RV, Jenne K, Sornson M, Lin SC, Bartke A, et al. The ames dwarf gene is required for Pit-1 gene activation. Dev Biol 1995;172:495503.

[2] Bhangoo AP, Hunter CS, Savage JJ, Anhalt H, Pavlakis S, Walvoord EC, et al. Clinical case seminar: a novel LHX3 mutation presenting as combined pituitary hormonal deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: 74753.

[3] Camper SA, Saunders TL, Katz RW, Reeves RH. The Pit-1 transcription factor gene is a candidate for the murine Snell dwarf mutation. Genomics 1990;8:58690.

[4] Carvalho LR, Woods KS, Mendonca BB, Marcal N, Zamparini AL, Stifani S, et al. A homozygous mutation in HESX1 is associated with evolving hypopituitarism due to impaired repressorcorepressor interaction. J Clin Invest 2003;112:1192201.

[5] Chen RP, Ingraham HA, Treacy MN, Albert VR, Wilson L, Rosenfeld MG. Autoregulation of Pit-1 gene expression mediated by two cis-active promoter elements. Nature 1990;346:5836.

[6] Dattani MT, Martinez-Barbera JP, Thomas PQ, Brickman JM, Gupta R, Martensson IL, et al. Muta-tions in the homeobox gene HESX1/HESX1 associated with septo-optic dysplasia in human and mouse. Nat Genet 1998;19:12533.

[7] DeladoeyJ,FluckC,BuyukgebizA,Kuhlmann BV, EbleA,Hindmarsh PC, et al. Hot spot in the PROP1 gene responsible for combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:164550.

[8] Duquesnoy P, Roy A, Dastot F, Ghali I, Teinturier C, Netchine I, et al. Human prop-1: cloning, mapping, genomic structure. Mutations in familial combined pituitary hormone deficiency. FEBS Lett 1998;437:21620.

[9] Fofanova OV, Takamura N, Kinoshita E, Yoshimoto M, Tsuji Y, Peterkova VA, et al. Rarity of Pit-1 involvement in children from Russia with combined pituitary hormone deficiency. Am J Med Genet 1998;77:3605.

[10] Gage PJ, Brinkmeier ML, Scarlett LM, Knapp LT, Camper SA, Mahon KA. The ames dwarf gene, df, is required early in pituitary ontogeny for the extinction of rpx transcription and initiation of lineage-specific cell proliferation. Mol Endocrinol 1996;10:157081.

[11] Gat-Yablonski G, Klar A, Hirsch D, Eliakim A, Lazar L, Hurvitz H, et al. Three novel mutations in POU1F1 in Israeli patients with combined pituitary hormone deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18:38593.

[12] Ingraham HA, Chen RP, Mangalam HJ, Elsholtz HP, Flynn SE, Lin CR, et al. A tissue-specific trans-cription factor containing a homeodomain specifies a pituitary phenotype. Cell 1988;55:51929.

[13] Kim SS, Kim Y, Shin YL, Kim GH, Kim TU, Yoo HW. Clinical characteristics and molecular analysis of Pit-1, PROP1, LHX3, and HESX1 in combined pituitary hormone deficiency patients with abnormal pituitary mr imaging. Horm Res 2003;60:27783.

[14] Laumonnier F, Ronce N, Hamel BC, Thomas P, Lespinasse J, Raynaud M, et al. Transcription fac-tor SOX3 is involved in x-linked mental retardation with growth hormone deficiency. Am J Hum Genet 2002;71: 14505.

[15] Lebl J, Vosahlo J, Pfaeffle RW, Stobbe H, Cerna J, Novotna D, et al. Auxological and endocri-ne phenotype in a population-based cohort of patients with PROP1 gene defects. Eur J Endocrinol 2005;153:38996.

[16] Machinis K, Pantel J, Netchine I, Leger J, Camand OJ, Sobrier ML, et al. Syndromic short stature in patients with a germline mutation in the lim homeobox LHX4. Am J Hum Genet 2001;69:9618.

[17] Mclennan K, Jeske Y, Cotterill A, Cowley D, Penfold J, Jones T, et al. Combined pituitary hormone deficiency in Australian children: clinical and genetic correlates. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58:78594.



14

[18] Mcnay DE, Turton JP, Kelberman D, Woods KS, Brauner R, Papadimitriou A, et al. HESX1 muta-tions are an uncommon cause of septo-optic dysplasia and hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab 2006.

[19] Mullen RD, Colvin SC, Hunter CS, Savage JJ, Walvoord EC, Bhangoo AP, et al. Roles of the LHX3 and LHX4 lim-homeodomain factors in pituitary development. Mol Cell Endocrinol 2007.

[20] Netchine I, Sobrier ML, Krude H, Schnabel D, Maghnie M, Marcos E, et al. Mutations in LHX3 result in a new syndrome revealed by combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet 2000;25:1826.

[21] Olson LE, Tollkuhn J, Scafoglio C, Krones A, Zhang J, Ohgi KA, et al. Homeodomain-mediated bta-catenin-dependent switching events dictate cell-lineage determination. Cell 2006;125:593605.

[22] Pellegrini-Bouiller I, Belicar P, Barlier A, Gunz G, Charvet JP, Jaquet P, et al. A new mutation of the gene encoding the transcription factor Pit-1 is responsible for combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:27906.

[23] Pellegrini I, Roche C, Quentien MH, Ferrand M, Gunz G, Thirion S, et al. Involvement of the pi-tuitary-specific transcription factor Pit-1 in somatolactotrope cell growth and death: an approach using dominant-negative Pit-1 mutants. Mol Endocrinol 2006;20:321227.

[24] Radovick S, Nations M, Du Y, Berg LA, Weintraub BD, Wondisford FE. A mutation in the pou-ho-meodomain of Pit-1 responsible for combined pituitary hormone deficiency. Science 1992;257:11158.

[25] Rainbow LA, Rees SA, Shaikh MG, Shaw NJ, Cole T, Barrett TG, et al. Mutation analysis of pouf-1, prop-1 and hesx-1 show low frequency of mutations in children with sporadic forms of combined pituitary hormone deficiency and septo-optic dysplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62:1638.

[26] Raskin S, Cogan JD, Summar ML, Moreno A, Krishnamani MR, Phillips 3rd JA. Genetic mapping of the human pituitary-specific transcriptional factor gene and its analysis in familial panhypopituitary dwarfism. Hum Genet 1996;98:7035.

[27] ReynaudR,Barlier A,Vallette-Kasic S, SaveanuA,Guillet MP, Simonin G, et al. An uncommon phe-notype with familial central hypogonadism caused by a novel PROP1 gene mutant truncated in the transactivation domain. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:48807.

[28] Reynaud R, Chadli-Chaieb M, Vallette-Kasic S, Barlier A, Sarles J, Pellegrini-Bouiller I, et al. A fa-milial form of congenital hypopituitarism due to a PROP1 mutation in a large kindred: Phenotypic and in vitro functional studies. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:577986.

[29] Reynaud R, Gueydan M, Saveanu A, Vallette-Kasic S, Enjalbert A, Brue T, et al. Genetic screening of combined pituitary hormone deficiency: Experience in 195 patients. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: 332936.

[30] Reynaud R, Saveanu A, Barlier A, Enjalbert A, Brue T. Pituitary hormone deficiencies due to trans-cription factor gene alterations. Growth Horm IGF Res 2004;14:4428.

[31] Sobrier ML, Maghnie M, Vie-Luton MP, Secco A, Di Iorgi N, Lorini R, et al. Novel HESX1 mutations associated with a life-threatening neonatal phenotype, pituitary aplasia, but normally located posterior pituitary and no optic nerve abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: 452836.

[32] Sobrier ML, Netchine I, Heinrichs C, Thibaud N, Vie-Luton MP, Van Vliet G, et al. Alu-element inser-tion in the homeodomain of HESX1 and aplasia of the anterior pituitary. Hum Mutat 2005;25:503.

[33] Sornson MW, Wu W, Dasen JS, Flynn SE, Norman DJ, Oconnell SM, et al. Pituitary lineage deter-mination by the prophet of Pit-1 homeodomain factor defective in ames dwarfism. Nature 1996;384:32733.

[34] Tatsumi K, Miyai K, Notomi T, Kaibe K, Amino N, Mizuno Y, et al. Cretinism with combined hormone deficiency caused by a mutation in the Pit-1 gene. Nat Genet 1992;1:568.

[35] Tatsumi KI, Kikuchi K, Tsumura K, Amino N. A novel PROP1 gene mutation (157dela) in Japanese siblings with combined anterior pituitary hormone deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61:63540.



15

[36] Thomas PQ, Dattani MT, Brickman JM, Mcnay D, Warne G, Zacharin M, et al. Heterozygous HESX1 mutations associated with isolated congenital pituitary hypoplasia and septo-optic dysplasia. Hum Mol Genet 2001;10:3945.

[37] Turton JP, Reynaud R, Mehta A, Torpiano J, Saveanu A, Woods KS, et al. Novel mutations within the POU1F1 gene associated with variable combined pituitary hormone deficiency (cphd). J Clin Endo-crinol Metab 2005.

[38] Vallette-Kasic S, Barlier A, Teinturier C, Diaz A, Manavela M, Berthezene F, et al. PROP1 gene screening in patients with multiple pituitary hormone deficiency reveals two sites of hypermutability and a high incidence of corticotroph deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:452935.

[39] Vesper AH, Raetzman LT, Camper SA. Role of prophet of Pit-1 (PROP1) in gonadotrope differenti-ation and puberty. Endocrinology 2006;147:165463.

[40] Vieira V, David G, Roche O, De La Houssaye G, Boutboul S, Arbogast L, et al. Identification of four new PITX2 gene mutations in patients with axenfeld-rieger syndrome. Mol Vis 2006;12:144860.

[41] Voutetakis A, Argyropoulou M, Sertedaki A, Livadas S, Xekouki P, Maniati-Christidi M, et al. Pituitary magnetic resonance imaging in 15 patients with PROP1 gene mutations: Pituitary enlargement may originate from the intermediate lobe. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: 22006.

[42] Ward RD, Raetzman LT, Suh H, Stone BM, Nasonkin IO, Camper SA. Role of PROP1 in pituitary gland growth. Mol Endocrinol 2005;19:698710.

[43] Ward RD, Stone BM, Raetzman LT, Camper SA. Cell proliferation and vascularization in mouse models of pituitary hormone deficiency. Mol Endocrinol 2006;20:137890.

[44] Woods KS, Cundall M, Turton J, Rizotti K, Mehta A, Palmer R, et al. Over- and underdosage of SOX3 is associated with infundibular hypoplasia and hypopituitarism. Am J Hum Genet 2005;76:83349.

[45] Wu W, Cogan JD, Pfaffle RW, Dasen JS, Frisch H, Oconnell SM, et al. Mutations in PROP1cause familial combinedpituitary hormonedeficiency. Nat Genet 1998;18:1479.

[46] Yamashita T, Moriyama K, Sheng HZ, Westphal H. LHX4, a lim homeobox gene. Genomics 1997;44:1446.

Annales dEndocrinologie 2008 , 69 : 7-17


Dficit hypophysaire combin multiple : aspects cliniques et gntiquesRsumDfinitionDescription clinique/critres diagnostiques Etiologie/aspects gntiques DiagnosticDiagnostic diffrentiel Prise en charge/traitement Conseil gntique PronosticQuestions non rsolues Rfrences

Déficit hypophysaire combiné multiple : aspects … · La sélection du ou des facteurs à...

Documents

Transcript of Déficit hypophysaire combiné multiple : aspects … · La sélection du ou des facteurs à...