Debray hépatite virale b et c du debray janvier 2015

Hépatite B et C chez l’enfant :histoire naturelle et traitement

Dominique DebrayHépatologie Pédiatrique

Hôpital Necker

Janvier 2015

Virus de l’Hépatite C

Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2015

Virus de l’Hépatite B

2

Virus de l’Hépatite B


En France chez l’enfant:Prévalence très faible Enfants adoptés

3

Hépatite B chez l’enfantTransmission

• PERINATALE : « verticale » de la mère à l’enfant

- Exceptionnel: Hépatite aiguë B pendant la grossesse (3ème trimestre)

- Le plus souvent: Mère Ag HBs +

- Pas de passage de la barrière intestinale donc pas de risque de transmission par le lait maternel (Zheng 2011, méta-analyse)

•PARENTERALE : post-transfusionnelle; piercing,..•INTRA-FAMILIALE

Transmission de la mère à l’enfant :

90% si mère est Ag Hbe +20% si mère est Ag Hbe -

Transmission de la mère à l’enfant :

90% si mère est Ag Hbe +20% si mère est Ag Hbe -

Transmission objet contondant:

30% si sujet est Ag Hbe +2% si sujet est Ag Hbe -

Transmission objet contondant:

30% si sujet est Ag Hbe +2% si sujet est Ag Hbe -


Hépatite chronique Hépatite aigue, parfois fulminante

90%

90%

10% 10%

Transmission mère-enfant (verticale)

Autres mode de transmission

Elisofon, 2006Chang 2008

Hépatite B : risques pour l’enfant


Hépatite aiguë

Le plus souvent asymptomatique : cytolyse de découverte fortuite ou dépistage

Rarement ictère

Hépatite fulminante

Manifestations extra hépatiques

Acrodermatite de Gianotti-Crosti(rare)

Hépatite B: présentation clinique


Durand et al., J Pediatr 2001

1986- 2000

IHA grave NRS < 1 an IHA grave NRS < 1 an


Hépatite chronique

Le plus souvent asymptomatique Manifestations extra hépatiques

- Rénales : Glomérulonéphrite EM Polyarthrite noueuse

Risques :- Cirrhose- HEPATOCARCINOME- Surinfection Delta

Hépatite B : présentation clinique


Ag HBs

Ac anti-HBc

Ag HBeADN

Ac anti-HBe

ALAT

ADN

ALAT

Tolérance« immune tolerant »

Active« immune

clearance »

Inactive« inactive carrier »

Réactivation

ALAT NAgHBe+ADN+Peu/pas de fibrose

Hépatite chronique B : 3 phases chronologiques


9

Ag HBs

Ac anti-HBc

Ag HBeADN

Ac anti-HBe

ALAT

ADN

ALAT

Réactivation

ALAT augmentéesADN faibleHCA +-Fibrose

Fibrose


Hépatite chronique B : phases de la maladie

10


Active« immune

clearance »


Ag HBs

Ac anti-HBc

Ag HBeADN

Ac anti-HBe

ALAT

ADN

ALAT

Réactivation

Ac Hbe+ADN (PCR) faibleALAT NSéquelles: fibrose, cirrhose


Hépatite chronique B : phases de la maladie

11


Active« immune

clearance »


Enfant: Histoire naturelle

Asian (n=75)

Other ethnic groups

Marx G , J Infect Dis 2002

Canada, 174 enfants Ag HBs+, AgHBe+Age au diag: moy 2 ans

Génotype A ou D


Japon, 205 enfants AgHBs +; age au diag moy 4 ansJapon, 205 enfants AgHBs +; age au diag moy 4 ans

85% génotype C85% génotype C

Immuno tolerant Immune clearance inactive


13

53 53 94 (46%)(2 AgHBs -)

102AgHBe+

95 (90 AgHBe+)

8Ac antiHBe+

Suivi 0,9 – 37 ans (med 8,2 ans)Suivi 0,9 – 37 ans (med 8,2 ans)

Hépatite chronique B: Histoire naturelleHépatite chronique B: Histoire naturelle

Kamutsu et al. JPGEN 2014

3 HCC(13, 15 et 21 ans)

17/99 (17%) : négativation AgHBs (adulte)

Etude longitudinale sur 29 ans

Bortolotti F et al, Hepatoogy 2006

Enfant: clairance spontanée AgHBe/AgHBs

Principalement contamination horizontale


( délai 5.2 + 4 a)

Régression cirrhose (adulte)

Italie; Suivi moyen 14,5 ans +- 6

14

Hépatite chronique B: risque de cirrhose faible

Etude histologique chez 292 enfants

Ag HBs+ avec > ALAT

Bortolotti F et al, J Pediatr1986

Active Modérée

(43%)

Persistante(34%)

ActiveSévère(13%)

Cirrhose

Lobulaire

3%


CirrhoseCH

C

4% 2%

Etude longitudinale sur 29ans chez 99 enfants AgHBs+

Bortolotti F et al, Hepatology 2006

Transmission « horizontale »

15

• 665 enfants 8 CHC (1,2%)• le plus jeune : 3 ans• Cirrhose inconstante: 5/8

• 426 enfants étudiés , 2 CHC (0,4%)• sur cirrhose• 11 et 12,5 ans

• 185 enfants étudiés , 2 CHC (1%)• sur cirrhose• 9 et 16 ans

Bicêtre

Wen 2004

Bortolotti 1998

Hépatite chronique B : risque de CHC


• 136 CHC • 96 avec cirrhose; 39 sans cirrhose• 82 AgHBe -

Taiwan

Hépatite chronique B : particularités enfant

Transmission verticaleMajorité des enfants« immune tolerant »Phase prolongée:10 à 30 ansAsymptomatique

Séroconversion e 60 - 95% - Taux annuel de 25-30%Pic d’ALT pdt 6 à 12mois suivant la séroconversionClearance de l’AgHBs exceptionnelle Réactivation < 5%

Cirrhose chez l’enfant: 1,7 à 4,5% HCC chez l’enfant: 0,01-0,03% HCC (enfant +adulte): 9 -24%

WHO, WHEN, How

To treat?


18

Hépatite chronique B : traitement de l’enfant

interféron

Faut-il traiter ?

Bortolotti et al , Gut 2000Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201519

Pas de bénéfice à long termeTaux de séroconversion e

Evolution comparée avec et sans traitementClearance de l’Ag HBe

Faut-il traiter ?

Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2015

Untreated

IFN or lamivudine

20

Evolution comparée avec et sans traitementClearance de l’Ag HBs

Faut-il traiter ?

Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2015

Untreated

IFN or lamivudine

21

Faut-il traiter ?

Komatsu et al , JPGN 2014Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2015

Japon, 192 enfants AgHBe+ (1980-2012)78% transmission verticale

85% génotype C

N=149

N=43

Justification chez l’enfant

• Hâter l’arrêt de la replication virale dans les formes les plus graves

• Favoriser la clearance de l’AgHBs• Tenir compte du génotype ?

Faut-il traiter ?


Enfant : Réponse au traitement et génotype

Boxall E et al, J Med Virol 2012


65 enfants(England)

Comment traiter en 2014 ?Comment traiter en 2014 ?Faut il traiter?

Effets secondaires++Aucun n’a l’AMM en EuropePas d’études pédiatriques avec l’Entecavir

Comment traiter en 2014?


Sokal E et al; J Hepatol 2013

Recommandations actuelles chez l’enfantJonas MM et al , Hepatology 2010


Sokal et al. J hepatol 2013

ESPGHAN Guidelines

Enquête familiale et vaccination de l’entourage Dépistage du CHC : AFP + Echo /6- 12 mois Vacciner contre l’hépatite A

Quelque soit la décision ……


28

Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs Vaccination universelle Vaccination de l’entourage familial

Le meilleur traitement est la prévention de la contamination par le virus B

Traitement de l’hépatite B


29

Virus de l’Hépatite C


Gerner P et al. J Infect 2006

0,8% (16 / 2000) HCV + 0,05% (1/16) ARN +

2000 enfants: 0.5 -18 a

Etats-UnisEtats-Unis

Alter MJ et al. N Engl J Med 1999

5000 pts: 6-19A

0,3% HCV + 0,07% ARN +

AllemagneAllemagne

``Prévalence de l’hépatite C chez l’enfant


TransfusionParentéraleVerticale mère-enfantIntra familialeAutre

Hépatite C chez l’enfant

Etude de 806 enfants sur une période de 15 ans en Italie

Bortolotti F e al. J Hepatol 2007

< 1990 1991-1994 1995-1999 2000-2004

Modes de transmission

Transmission quasi exclusivement VERTICALE PERINATALE


Transmission PERINATALE du VHC

Risque faible : 3% globalement ≈ 0% si ARN – ≈ 5% si ARN+ (HIV-)

Co-infection HIV

- +

Allaitement maternel

- + - +

Césarienne

Gibb et al; Lancet 2000


Seules les mères virémiques (ARN +) exposent leur enfant à une contamination

Evolution du profil sérologique des NN non infectés de mère HCV+

Transmission PERINATALE : Diagnostic

Gibb DM et al, Lancet 2000


Hépatite aiguë quasi toujours asymptomatique (1 cas d’IHA )

Dépistage : Sérologie après 18 mois +++ ARN viral après 1 mois

Hépatite chronique le plus souvent asymptomatique

Evolution114 enfants; Hôpital Bicêtre; 2-18 ans

ARN VHC ALAT ENFANTS

< 0 N 20 (17%)

> 0 N 36 (31%)

> 0 1-2 x N 42 (37%)

> 0 > 2 x N 16 (14%)



Transmission du virus de l'hépatite C de la mère à son enfantEvolution des transaminases chez l'enfant (94 porteurs chroniques;Bicêtre 93-05)

0

20

40

60

80

100

120

140

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

AGE (années)

Mé

dia

ne

de

s A

LA

T (

UI/L

)


Amel, mère anti VHC+, PCR+, VIH-

0

2

4

6

8

10

12

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

AGE (mois)

Tra

nsa

min

ases

AL

AT

(xN

)

+ - + + - - --ARN-VHC

Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2015 37

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1 2 3 4 5 6 7 ….. 16Age (années)

TR

AN

SA

MIN

AS

ES

AL

AT

(u

i/l)

ARN VHC: + + + + + +

OUR… Za.. Mère PCR+ anti VHC+ VIH-


Histologie (Goodman et al, Hepatology 2008)

121 enfants (94 mère-enfant)Âge moyen: 10 ansIMC > 95%: 1 sur 4ALAT normale: 1 sur 3

Inflammation (Ishak) Fibrose (métavir)0-1 2-4

4.7 / 18 114 enf 7 enf 11-16 ans tous obèses


Hépatite C chez l’enfant


•Guérison spontanée espérée dans 20% des cas jusqu’à 2-3 ans•Ne parler d’ hépatite chronique qu’après 2-3 ans•Bénignité à court, moyen (et long?) terme dans la grande majorité des cas


Conclusion (1)

Devenue exceptionnelle Asymptomatique Dépistage sérologique obligatoire (4 à 6 mois

après la transfusion) Hépatite chronique fréquente Gravité histologique variable

Hépatite C post-transfusionnelle


41

N >N NON OUI 36/37 1 14 3 (8%)

Vogt et al (NEJM 1999)458 enfants CEC avant 1991

67 anti VHC+Recul: 12-27 ans (m: 20ans)

44%=30 ARN VHC<0 TGP N

55%=37 ARN VHC >0

TGP Fibrose

Hépatite C post-transfusionnelle de l’enfant

Debray D- DU hé/37patites virales-Janvier 2015

42

<1,5N >1,5N F0-F1 F3-F4 14 2 9 2 (12%)

Casiraghi et al (Hepatologie 2004)31 NN transfusés

18 anti VHC+Recul: 30 ans

2 ARN VHC<0 TGP N

89%=16 ARN VHC >0

TGP Fibrose



43

Histologie du foie (150 enfants)(littérature)

Hépatite Enfants %

Persistante 71 47Active modérée 64 42Active sévère 5 3Cirrhose 10 6



44

Clairance spontanée du virus chez 332 enfants selon le génotype viral

Bortolotti 2008

Clairance spontanée du virus C

30%


504 enfants(périnatale et post transfusionnelle)

7,5%

Evolution comparée enfants-adultes

Murray KF et al. J Pediatr Gastrenterol Nutr 2005

Modes de contaminationAdultes:-Toxicomanie 52%-Piercing, tattoos 12%-Transfusion 33% Enfants:-Transfusion 48%-Mère-enfant 48%-? 1 cas

Hépatite chronique C de l’enfant


46

• Taux de clearance virale spontanée non négligeable• Cirrhose < 1 % dans l’enfance• CHC: jamais observé chez l’enfant

Maladie peu sévère sur le plan histologique

Hépatite C: histoire naturelle chez l’enfant


47

Conclusion (2)

Mohan 2010

• Efficacité du traitement chez l’enfant •Excellents résultats pour les génotypes 2 et 3

Faut-il traiter ?


Abdel-Hady M, et al, 2014

Faut-il traiter ?


UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverin (48s G 1 et 4; 24s G2 et 3) résultats à 2 ans

84% transmission vericale; 76%

52%

(n=60)

13%


Faut-il traiter ?


UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverin (48s G 1 et 4; 24s G2 et 3) résultats à 2 ans

84% transmission vericale;

Effets secondaires du traitement

Mohan 2010



Faut-il traiter ?


UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverinEvènements indésirables

76%


Faut-il traiter ?


UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverinEvènements indésirables

• « There is no clear indication for antiviral therapy in the majority of children with HCV infection ». Robinson JL, Doucette K. Liver Int 2012

• « Treatment cannot be recommended as standard of care until more effective treatment options will become available for genotype 1 patients ».

Wirth S. World J Gastroenterol 2012

• « Detailed indications and guidelines are needed, preferably tailored to the characteristics of each subgroup of pediatric patients infected with HCV.

Guido M, Bortolotti F. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2011Debray D- DU hépatites virales-Janvier

201554

Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus de l’hépatite C ?

Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus de l’hépatite C ?

*Mère: anti VHC +, ARN VHC+*Preuve de la contamination: ARN + > 1 mois ou antiVHC + > 18 m*A 2 ans: sérologie VHC, ARN VHC, Transaminases ALAT

Sérologie + Sérologie +ARN <0 ARN >0ALAT: N ALAT variable

Guérison? Hépatite chronique

Surveiller ARN VHC Génotype ; ALAT 1 / an 1 / an pendant 3 ans Si très élevées: histologie

discuter traitement après 5 ans


En pratique …Transmission périnatale du virus C

Virémie + persistante

Transaminases normales Transaminases augmentées

ALAT > 3N > 3 ans

Ne pas traiter

Rechercher autre cause de cytolyse

Co-infection VHB ou VIHGénotype Ia

> 3 ans

ALAT FluctuanteALAT < 3N

Biopsie non indispensable, Fibroscan?

Génotype 1,4,6> 7 ans

Génotype 2,3> 5 ans

TRAITEMENT

Envisager biopsie de foie

Hépatite C: autre modes de contamination


Quelquesoit la décision….


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