Debray d hépatite virale b et c 2014

Hépatite B et C chez l’enfant :histoire naturelle et traitement

Dominique DebrayHépatologie Pédiatrique

Hôpital Necker

Janvier 2014

Particularités chez l’enfant

• Causes rares d’hépatite aiguë ou chronique de l’enfant

• Tolérance immunitaire particulière chez le NN/NRS

• Peu ou pas symptomatique; peu d’évolution vers la cirrhose

Debray D- DU hépatites virales-Janvier 20142

Virus de l’Hépatite C


Virus de l’Hépatite B

3

Virus de l’Hépatite B


En France chez l’enfant:Prévalence très faible Enfants adoptés

4

Hépatite B chez l’enfantTransmission

• PERINATALE : « verticale » de la mère à l’enfant- Exceptionnel: Hépatite aiguë B pendant la grossesse (3ème trimestre)- Le plus souvent: Mère Ag HBs + - Pas de passage de la barrière intestinale donc pas de risque de transmission par le lait maternel (Zheng 2011, méta-analyse)

•PARENTERALE : post-transfusionnelle; piercing,..•INTRA-FAMILIALE

Transmission de la mère à l’enfant :

90% si mère est Ag Hbe +20% si mère est Ag Hbe -

Transmission de la mère à l’enfant :

90% si mère est Ag Hbe +20% si mère est Ag Hbe -

Transmission objet contondant:

30% si sujet est Ag Hbe +2% si sujet est Ag Hbe +

Transmission objet contondant:

30% si sujet est Ag Hbe +2% si sujet est Ag Hbe +


Hépatite chronique Hépatite aigue, parfois fulminante

90%

90%

10% 10%

Transmission mère-enfant (verticale)

Autres mode de transmission

Elisofon, 2006Chang 2008

Hépatite B : risques pour l’enfant


Hépatite aiguë

Le plus souvent asymptomatique : cytolyse de découverte fortuite ou dépistage

Rarement ictère

Hépatite fulminante

Manifestations extra hépatiques

Acrodermatite de Gianotti-Crosti(rare)

Hépatite B: présentation clinique


Durand et al., J Pediatr 2001

1986- 2000

IHA grave NRS < 1 an IHA grave NRS < 1 an


Hépatite chronique

Le plus souvent asymptomatique : cytolyse de découverte fortuite ou dépistage

Manifestations extra hépatiques - Rénales : Glomérulonéphrite EM

Polyarthrite noueuse Risques :

- Cirrhose- HEPATOCARCINOME- Surinfection Delta

Hépatite B : présentation clinique


Ag HBs

Ac anti-HBc

Ag HBeADN

Ac anti-HBe

ALAT

ADN

ALAT

Tolérance Active inactive Réactivation

ALAT NAgHBe+ADN+Peu/pas de fibrose

Hépatite chronique B : phases de la maladie


10

Ag HBs

Ac anti-HBc

Ag HBeADN

Ac anti-HBe

ALAT

ADN

ALAT

Tolérance active(clearance)

inactive Réactivation

ALAT augmentéesADN faibleHCA +-Fibrose

Fibrose



11

Ag HBs

Ac anti-HBc

Ag HBeADN

Ac anti-HBe

ALAT

ADN

ALAT

Tolérance active inactive Réactivation

Ac Hbe+ADN (PCR) faibleALAT NSéquelles: HCP, fibrose, cirrhose



12

• TRANSMISSION VERTICALE =phase de « tolérance » très prolongée•L’évolution vers la cirrhose se fait en règle dès les premières années d’évolution et se constitue rarement au moment de la séro-conversion e / anti e• Les réactivations sont exceptionnelles en dehors d’un traitement immunosuppresseur• Les signes histologiques de cirrhose peuvent disparaître avec le temps.

Hépatite chronique B: particularités chez l’enfant

Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014 13

Hépatite chronique B: risque de cirrhose faible

Etude histologique chez 292 enfants

Ag HBs+ avec > ALAT

Bortolotti F et al, J Pediatr1986

Active Modérée

(43%)

Persistante(34%)

ActiveSévère(13%)

Cirrhose

Lobulaire

3%


CirrhoseCH

C

4% 2%

Etude longitudinale sur 29ans chez 99 enfants AgHBs+

Bortolotti F et al, Hepatology 2006

Transmission « horizontale »

14

• 665 enfants 8 CHC (1,2%)• le plus jeune : 3 ans• Cirrhose inconstante: 5/8

• 426 enfants étudiés , 2 CHC (0,4%)• sur cirrhose• 11 et 12,5 ans

• 185 enfants étudiés , 2 CHC (1%)• sur cirrhose• 9 et 16 ans

Bicêtre

Wen 2004

Bortolotti 1998

Hépatite chronique B : risque de CHC


• 136 CHC • 96 cirrhose; 39 sans cirrhose• 82 AgHBe -

Taiwan

17/99 (17%) : négativation AgHBs

Etude longitudinale sur 29 ans

Bortolotti F et al, Hepatoogy 2006

Enfant: clairance spontanée AgHBe/AgHBs

Principalement contamination horizontale


( délai 5.2 + 4 a)

Régression cirrhose (adulte)

Italie; Suivi moyen 14,5 ans +- 6

16

Enfant: clairance spontanée AgHBe

Asian (n=75)

Other ethnic groups

Marx G , J Infect Dis 2002

174 enfants Ag HBs+Séroconversion e174 enfants Ag HBs+Séroconversion e


Clairance de l’AgHBs : 2,3% (et de 0,6%/an) Facteurs prédictifs :- Séroconversion HBe avant 6 ans- Pic ALAT > 100- Anomalies histologiques plus sévères- Contamination horizontale

420 enfants AgHBS+ suivi 12 ans

Hsu, 1992

Enfant: clairance spontanée AgHBs


TYPE interféron lamivudine

DOSE 6MU/m2 3 mg/kg/j 3/sem s/c per os

DUREE 6 mois 1 an ou +

Traitement de l’Hépatite chronique B


Seule la lamivudine a l’AMM chez l’enfant pour le traitement de l‘hépatite chronique B

Faut il traiter ?


Evolution comparée avec et sans traitement par l ’interféron

Faut-il traiter ?

Bortolotti et al , Gut 2000Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

Evolution comparée avec et sans traitementClearance de l’Ag HBe

Faut-il traiter ?

Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

Untreated

IFN or lamivudine

Evolution comparée avec et sans traitementClearance de l’Ag HBs

Faut-il traiter ?

Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

Untreated

IFN or lamivudine

« Drug therapy is usually not recommended for children…. »

LIAW YF and CHU CM, Hepatitis B virus infection, Seminar, Lancet, 373;2009:582-92

Faut-il traiter ?

Justification chez l’enfant

• Hâter l’arrêt de la replication virale dans les formes les plus graves

• Tenir compte du génotype• N‘élimine pas l’ADN-HBV du foie

Traitement de l’Hépatite chronique B


Enfant : Réponse au traitement et génotype

Boxall E et al, J Med Virol 2012


65 enfants

Indications de traitement chez l’enfantJonas MM et al , Hepatology 2010


Autres Indications (très rares)

• Traitement immunosuppresseur /chimiothérapie chez un porteur chroniqueLamivudine

• Traitement d’une glomérulopathie sévèreIFN

• Prévention de la réinfection post transplantationLamivudine

Traitement de l’hépatite chronique B

Enquête familiale et vaccination de l’entourage Dépistage du CHC :

- Si pas de cirrhose : bilan / 6 mois comprenant AFP + Echo /6-12 mois

- Si cirrhose : bilan / 3 à 6 mois avec AFP et Echo / 6 mois

Vacciner contre l’hépatite A

Quelque soit la décision thérapeutique…

Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs Vaccination universelle Vaccination de l’entourage familial Dépistage des donneurs de sang

Le meilleur traitement est la prévention de la contamination par le virus B

Prévention de l’hépatite B


Prévention de l’hépatite B chez le NN

Dépistage de l’AgHBs au 6ème mois de grossesse est obligatoire en France depuis 1992

Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs-Dans les 12h suivant la naissance- Immunoglobulines et vaccin dans 2 sites différents (préférer cuisses)- dose Ig: 100 Unités

Taux d’échec: 5%


www.santé.gouv.fr, 20 janv 2006

Prévention de l’hépatite B chez le NNPrévention de l’hépatite B chez le NN


Influence de l’allaitement maternel sur la contamination

147 enfants : pas de sérovaccination

Alimentation enfants enfants étudiés contaminés

au sein 92 49 (53%)

non au sein 55 23 (42%)

Beasley et al, Lancet, 1975

Pas de CI de l’allaitement maternelPas de CI de l’allaitement maternel


ALIMENTATION

Mères AgHBs + (AgHBe+)

ENFANTSINFECTES

Lait maternel Lait artificiel

101(22%)

268(26%)

0 9

Hill et coll, Obstet Gynecol 2002

369 enfants ayant reçu une sérovaccination

Pas de CI de l’allaitement maternelPas de CI de l’allaitement maternel


Vaccination universelle contre l’hépatite B

35

• Recommandée par l’OMS depuis 1993• En France depuis 1995……

Schéma vaccinal 2013

Nourrissons et enfants: 2 - 4 -11 mois

Immunodéprimés :doubles dosescontrôle sérologique


Diminution de l’incidence de l’hépatite aigue B

•En Italie, en zone de faible endémie•Vaccination obligatoire nourrisson ou à 12 ans depuis 1991*Hépatite aiguë B dans la population des 15-24 ans:

1990 2003 17/100.000 <1/100.000

Justification de la vaccination universelle (1)

Zanetti et coll, Lancet 2005


Evolution de la prévalence des porteurs (Taiwan 84 -94)

Pré

vale

nce

AgH

Bs

(%)

Tranche d’âge (ans)

Chang MH et al; NEJM 1997


Début de la vaccination généraliséeJustification de la vaccination universelle (2)

enfants d’Alaska (âge < 20 ans) : 1988 à 2008.


McMahon BJ, Hepatology 2011

Diminution de la prévalence de l’Ag HBs

vaccination généralisée depuis 1984


Inci

denc

e po

ur 1

00 0

00 c

as-a

nnée

Date de naissance

Début de la vaccination généraliséeJustification de la vaccination universelle (4) Evolution de l’Incidence annuelle des Cancers du foie

(hépatoblastome et CHC)

vaccination

(Taiwan 84 -94)

Diminution de l’Incidence annuelle du CHCDébut de la vaccination généraliséeJustification de la vaccination universelle (5)

McMahon BJ, Hepatology 2011

enfants d’Alaska (âge < 20 ans) : 1988 à 2008.


0

2

4

6

8

10

12

14

% d

es

sy

nd

rom

es

né

ph

roti

qu

es

GlomérulonéphriteextramembraneuseAgHBs +

Glomérulonéphritesegmentaire etfocale

74-84 84-94 94-04 04-09

Evolution des syndromes néphrotiques de l’enfant Taïwan (1974-2009)

vaccination généralisée

Min-Tser Liao et al Pediatrics 2011



En Conclusion

• Peu ou pas de symptômes• Gravité histologique le plus souvent

modérée (85% des cas)• Risque : Hépatocarcinome• Peu d’indications de traitement• PREVENTION+++


Hépatite B chez l’enfantHépatite B chez l’enfant

Virus de l’Hépatite C


Gerner P et al. J Infect 2006

0,8% (16 / 2000) HCV + 0,05% (1/16) ARN +

2000 enfants: 0.5 -18 a

Etats-UnisEtats-Unis

Alter MJ et al. N Engl J Med 1999

5000 pts: 6-19A

0,3% HCV + 0,07% ARN +

AllemagneAllemagne

`̀Prévalence de l’hépatite C chez l’enfant


Transfusion

Parentéral

Materno foetal

Intra familial

Autre

Transfusio

n

Materno-Foetal

Hépatite C chez l’enfant

Etude de 806 enfants sur une période de 15 ans en Italie

Bortolotti F e al. J Hepatol 2007

< 1990 1991-1994 1995-1999 2000-2004

Modes de transmission

Transmission quasi exclusivement PERINATALE


Transmission PERINATALE du VHC

Risque faible : 3% globalement ≈ 0% si ARN – ≈ 5% si ARN+ (HIV-)

Co-infection HIV

- +

Alimentation au sein

- + - +

Césarienne

Gibb et al; Lancet 2000


Seules les mères virémiques (ARN +) exposent leur enfant à une contamination

Allaitement maternel

• Pas de CI à l’allaitement maternel

• Il n’a jamais été établi que le VHC peut être contaminant par voie digestive


European Paediatric Hepatitis C Virus Network. J Infect Dis 2005

Influence de la césarienne et allaitement maternel

1220 NRS : 65 HCV + and 1155 HCV-


Influence de la césarienne

• Circonstances (Gibb, Lancet Sept 2000):Enfants contaminésvoie basse 7,7%C urgente 5,9%C élective 0 (31p)

• Virémie > 2,5 10 6/ml (Okamoto, J inf Dis Nov 2000): Enfants contaminés

voie basse 44% (16p)césarienne 0 (10p)


Evolution du profil sérologique des NN non infectés de mère HCV+

Transmission PERINATALE : Diagnostic

Gibb DM et al, Lancet 2000


Hépatite aiguë quasi toujours asymptomatique (1 cas d’IHA ) Dépistage : Sérologie après 18 mois +++

ARN viral après 1 mois

Hépatite chronique le plus souvent asymptomatique

Evolution114 enfants; Hôpital Bicêtre; 2-18 ans

ARN VHC ALAT ENFANTS

< 0 N 20 (17%)

> 0 N 36 (31%)

> 0 1-2 x N 42 (37%)

> 0 > 2 x N 16 (14%)



Amel, mère anti VHC+, PCR+, VIH-

0

2

4

6

8

10

12

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

AGE (mois)

Tra

nsa

min

ases

AL

AT

(x

N)

+ - + + - - --ARN-VHC


0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1 2 3 4 5 6 7 8 9Age (années)

TR

AN

SA

MIN

AS

ES

AL

AT

(u

i/l)

ARN VHC: + + + + + +

OUR… Za.. Mère PCR+ anti VHC+ VIH-


Transmission du virus de l'hépatite C de la mère à son enfantEvolution des transaminases chez l'enfant (94 porteurs chroniques;Bicêtre 93-05)

0

20

40

60

80

100

120

140

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

AGE (années)

Mé

dia

ne

de

s A

LA

T (

UI/L

)



•Guérison spontanée espérée dans 20% des cas jusqu’à 2-3 ans•Ne parler d’ hépatite chronique qu’après 2-3 ans•Bénignité à court, moyen (et long?) terme dans la (quasi) totalité des cas


Conclusion (1)

Devenue exceptionnelle Asymptomatique Dépistage sérologique obligatoire (4 à 6 mois

après la transfusion) Hépatite chronique fréquente Gravité histologique variable

Hépatite C post-transfusionnelle

N >N NON OUI 36 1 14 3 (8%)

Vogt et al (NEJM 1999)458 enfants CEC avant 1991

67 anti VHC+Recul: 12-27 ans (m: 20ans)

44%=30 ARN VHC<0 TGP N

55%=37 ARN VHC >0

TGP Fibrose

Hépatite C post-transfusionnelle de l’enfant

<1,5N >1,5N F0-F1 F3-F4 14 2 9 2 (12%)

Casiraghi et al (Hepatolog 2004)31 NN transfusés

18 anti VHC+Recul: 30 ans

2 ARN VHC<0 TGP N

89%=16 ARN VHC >0

TGP Fibrose


Histologie du foie (150 enfants)(littérature)

Hépatite Enfants %

Persistante 71 47Active modérée 64 42Active sévère 5 3Cirrhose 10 6


Hépatite C: Histoire naturelle chez l’enfant

Jara 2003 (7 centres européens)

Bortolotti 2008 (Italie)

N d’enfants 224 504

Asymptomatiques 87% 87%

transaminases 48% 42%

Clairance virale 7,5% 6%

Cirrhose 0,4% 1,8%

17% si transmission de la mère à l’enfant

17% si transmission de la mère à l’enfant


Hépatite C: clairance spontanée

Pays (n) Clairance Type de patient

Vogt 1999 Allemagne (67) 45% Post transfusionnelle

Jara 2003 Europe (224) 6% 17% mère-enfant3,8% autres

Yeung 2007 Canada (157) 26% Post transfusionnelle, autre

Bortolotti 2008 Italie (504) 7,5% Périnatale, parenterale


Clairance spontanée du virus selon polymorphisme de l’IL28B

Ruiz-Extremera 2011

Clairance spontanée du virus chez 332 enfants selon le génotype viral

Bortolotti 2008

83%

22%

Clairance spontanée du virus C

50%


Histologie (Goodman et al, Hepatology 2008)

121 enfants (94 mère-enfant)Âge moyen: 10 ansIMC > 95%: 1 sur 4ALAT normale: 1 sur 3

Inflammation (Ishak) Fibrose (métavir)0-1 2-4

4.7 / 18 114 enf 7 enf 11-16 ans tous obèses


Hépatite C chez l’enfant

Evolution comparée enfants-adultes

Murray KF et al. J Pediatr Gastrenterol Nutr 2005

Modes de contaminationAdultes:-Toxicomanie 52%-Piercing, tattoos 12%-Transfusion 33% Enfants:-Transfusion 48%-Mère-enfant 48%-? 1 cas

Hépatite chronique C de l’enfant

• cirrhose < 1 %• Risque de CHC : que sur cirrhose chez l’adulte jamais observé chez l’enfant

Maladie peu sévère sur le plan clinique et histologique

Hépatite C: histoire naturelle chez l’enfant

M GirardDebray D- DU hépatites virales-Janvier

2014 66

Conclusion (2)

Mohan 2010

• Bénéfice comparable du traitement par rapport aux adultes• Bénéfice du traitement très dépendant du génotype viral• Excellents résultats pour les génotypes 2 et 3

Faut-il traiter ?


Effets secondaires du traitement

Mohan 2010


Faut-il traiter les enfants?


*Mère: anti VHC +, ARN VHC+*Preuve de la contamination: ARN + > 1 mois ou antiVHC + > 18 m*A 2 ans: sérologie VHC, ARN VHC, Transaminases ALAT

Sérologie + Sérologie +ARN <0 ARN >0ALAT: N ALAT variable

Guérison? Hépatite chronique

Surveiller ARN VHC Génotype ; ALAT 1 / an 1 / an pendant 3 ans Si très élevées: histologie

discuter traitement après 5 ans


70

TRANSMISSION PERINATALE DU VIRUS C

Virémie + persistante

Transaminases normales Transaminases augmentées

ALAT > 3N > 3 ans

Ne pas traiter

Rechercher autre cause de cytolyse

Co-ingection VHB ou VIHGénotype Ia

> 3 ans

ALAT FluctuanteALAT < 3N

Biopsie non indispensable, Fibroscan?

Génotype 1,4,6> 7 ans

Génotype 2,3> 5 ans

TRAITEMENT

Discuter biopsie de foie

Hépatite C: autre modes de contamination


• « There is no clear indication for antiviral therapy in the majority of children with HCV infection ». Robinson JL, Doucette K. Liver Int 2012

• « Treatment can be recommended as standard of care until more effective treatment options will become available for genotype 1 patients ».

Wirth S. World J Gastroenterol 2012• « Clearly detailed indications and guidelines are needed,

preferably tailored to the characteristics of each subgroup of pediatric patients infected with HCV.

Guido M, Bortolotti F. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2011Debray D- DU hépatites virales-Janvier

2014 72

Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus de l’hépatite C ?

Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus de l’hépatite C ?

Debray d hépatite virale b et c 2014

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